تصلب الكبيبات القطعي البؤري

تصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي هو نوع نادر جدًا من التهاب كبيبات الكلى، يُلاحظ في 5-10% من المرضى البالغين المصابين بالتهاب كبيبات الكلى المزمن (على مدى السنوات العشرين الماضية - في 6%).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الأسباب تصلب الكبيبات القطعي البؤري.

كما هو الحال مع التغيرات الكبيبية الطفيفة، فإن العامل المرضي الرئيسي في تصلب الكبيبات القطعي البؤري هو تلف الخلايا الظهارية (الخلايا الكبيبية)، والذي لا يمكن اكتشافه إلا بالمجهر الإلكتروني، ويُناقش الدور المحتمل للعوامل نفسها المسؤولة عن كل من نفاذية الأوعية الدموية و"الخلايا الكبيبية الكبيبية". ومع ذلك، في تصلب الكبيبات القطعي البؤري، تؤدي تغيرات الخلايا الكبيبية الكبيبية غير القادرة على التكاثر تدريجيًا إلى تطور التصلب. ويدعم وصف امرأة مصابة بتصلب الكبيبات القطعي البؤري المقاوم للستيرويدات الدور المحتمل لعامل مرضي متداول، حيث أنجبت طفلين يعانيان من بيلة بروتينية ونقص ألبومين الدم: اختفت في كلا الطفلين بيلة البروتين ومتلازمة الكلى، على التوالي، بعد أسبوعين وثلاثة أسابيع من الولادة.

على الرغم من التغيرات المورفولوجية المعتدلة، فإن مسار المرض متدرج، ونادرًا ما يحدث شفاء تام. يكون التشخيص خطيرًا، خاصةً في متلازمة الكلى؛ وهي من أكثر أنواع التهاب كبيبات الكلى سوءًا، ونادرًا ما تستجيب للعلاج المثبط للمناعة. أما حالات الشفاء التلقائي فهي نادرة للغاية. تتراوح نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لدى البالغين بين 70% و73%.

إذا كان هذا النوع نادرًا جدًا من التهاب الكلية لدى البالغين، فإن نسبته تزداد بشكل ملحوظ بين مرضى الفشل الكلوي المميت. ووفقًا لسجل مرضى الفشل الكلوي المميت في الولايات المتحدة الأمريكية (USRDS)، المنشور عام ١٩٩٨، من بين ١٢٩٧٠ مريضًا مصابًا بنوع معروف من التهاب كبيبات الكلى، والذين تلقوا علاجًا بديلًا للكلى بين عامي ١٩٩٢ و١٩٩٦، كان ٦٤٩٧ مريضًا (٥٠٪) مصابين بتصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأعراض تصلب الكبيبات القطعي البؤري.

تتميز أعراض تصلب الكبيبات القطعي البؤري بمتلازمة الكلى (67% من الحالات) أو وجود بروتين في البول مستمر، وفي معظم المرضى مصحوبًا ببيلة دموية (على الرغم من أن وجود بيلة دموية كبيرة أمر نادر)، وفي النصف - مع ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

يُلاحظ في 15-20% من المرضى المصابين بمتلازمة الكلى، وخاصة في الأطفال، حيث يعتبر تصلب الكبيبات القطعي البؤري هو السبب الأكثر شيوعًا لمتلازمة الكلى المقاومة للستيرويد.

من الناحية الشكلية، يتميز المرض بتصلب كبيبات الكلى القطعي (تتصلب أجزاء فردية من الكبيبات) في جزء من الكبيبات (تغيرات بؤرية)؛ وتكون الكبيبات المتبقية سليمة عند بداية المرض.

يكشف الفحص المناعي الكيميائي عن وجود IgM. غالبًا ما يصعب تمييز هذا النوع من التغيرات المورفولوجية عن "التغيرات الطفيفة" في الكبيبة؛ ويُناقش احتمال انتقال "التغيرات الطفيفة" إلى تصلب الكبيبات القطعي البؤري (FSGS). هناك رأي، لا يتفق عليه جميع المؤلفين، مفاده أن هذه المتغيرات متفاوتة الشدة أو في مراحل مختلفة من المرض نفسه، ويجمعها مصطلح "متلازمة النفروز مجهولة السبب".

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

علاج او معاملة تصلب الكبيبات القطعي البؤري.

المرضى المصابون بتصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي دون متلازمة كلوية، والذين تظهر عليهم أعراض التهاب كلوي كامن أو ارتفاع ضغط الدم، لديهم تشخيص إيجابي نسبيًا (معدل بقاء كلوي لمدة 10 سنوات >80%). عادةً لا يُنصح بالعلاج المثبط للمناعة النشط لهؤلاء المرضى (باستثناء الحالات التي تتجلى فيها زيادة النشاط بأعراض أخرى - متلازمة كلوية حادة). في حالة تصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي دون متلازمة كلوية، تُوصف الأدوية الخافضة للضغط، وخاصة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، والتي لها تأثير مضاد للبروتين، وتُبطئ تطور وتفاقم الفشل الكلوي المزمن، مع الحفاظ على مستوى ضغط الدم المستهدف بين 120 و125/80 ملم زئبق.

في المرضى الذين يعانون من تصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي مع متلازمة الكلى، يكون التشخيص خطيرًا: يحدث الفشل الكلوي النهائي (TRF) بعد 6-8 سنوات، ومع وجود بروتين في البول >14 جم / 24 ساعة - بعد 2-3 سنوات.

يُحسّن تطور هدأة متلازمة الكلى بشكل ملحوظ من التشخيص. وهكذا، بين المرضى الذين استجابوا للعلاج بهدأة كاملة أو جزئية، بلغ معدل تكرار الفشل الكلوي النهائي على مدى 5.5 سنوات من المراقبة 28% مقارنةً بـ 60% لدى المرضى المقاومين. ويعتمد التشخيص أيضًا على استقرار الهدأة: إذ إن انتكاسة متلازمة الكلى تجعل التشخيص سيئًا كما هو الحال في المرضى المقاومين في المقام الأول. ومع ذلك، في بداية المرض، لا توجد علامات سريرية أو مورفولوجية موثوقة يمكنها التنبؤ بنتائج علاج تصلب الكبيبات البؤري القطعي. وأفضل مؤشر للتشخيص لدى مرضى تصلب الكبيبات البؤري القطعي مع متلازمة الكلى هو حقيقة الاستجابة لعلاج تصلب الكبيبات البؤري القطعي - أي تطور هدأة متلازمة الكلى.

لفترة طويلة، ساد الاعتقاد بأن علاج تصلب الكبيبات القطعي البؤري المصاحب للمتلازمة الكلوية باستخدام مثبطات المناعة غير مجدٍ. وقد ثبت الآن أن بعض المرضى الذين يتلقون علاجًا طويل الأمد قد يحققون شفاءً كاملاً أو جزئيًا. ويرتبط ارتفاع وتيرة الشفاء بزيادة مدة العلاج الأولي بالجلوكوكورتيكويد. في الدراسات التي حققت ارتفاعًا في وتيرة الشفاء، تم الحفاظ على الجرعة الأولية من بريدنيزولون (عادةً 1 ملغ/كغ/يوم) حتى 80 ملغ/يوم لمدة شهرين إلى ثلاثة أشهر، ثم خُفِّضت تدريجيًا خلال العلاج اللاحق.

من بين المرضى البالغين الذين يستجيبون لعلاج الجلوكوكورتيكويد لتصلب الكبيبات البؤري القطعي، يُظهر أقل من ثلثهم شفاءً تامًا خلال شهرين، ومعظمهم خلال ستة أشهر من بدء العلاج. ويتراوح متوسط المدة اللازمة للشفاء التام بين 3 و4 أشهر. وبناءً على ذلك، يُقترح حاليًا تعريف مقاومة الستيرويدات لدى المرضى البالغين المصابين بتصلب الكبيبات البؤري القطعي الأولي على أنها استمرار المتلازمة الكلوية بعد 4 أشهر من العلاج بالبريدنيزولون بجرعة 1 ملغ/كغ يوميًا.

يشار إلى علاج تصلب الكبيبات البؤري القطعي باستخدام الكورتيكوستيرويد في حالة تصلب الكبيبات البؤري القطعي الأولي في وجود متلازمة الكلى؛ وظائف الكلى محفوظة نسبيًا (الكرياتينين لا يزيد عن 3 ملغ٪)؛ عدم وجود موانع مطلقة لعلاج الكورتيكوستيرويد.

عند ظهور متلازمة الكلى لأول مرة يتم وصف ما يلي:

• بريدنيزولون بجرعة 1-1.2 ملغ/كغ/يوم) لمدة 3-4 أشهر؛
• إذا حدث تحسن كامل أو جزئي، يتم تقليل الجرعة إلى 0.5 ملغ/كغ/يوم (أو 60 ملغ كل يومين) ويستمر علاج تصلب الكبيبات البؤري القطعي لمدة شهرين آخرين، وبعد ذلك يتم إيقاف تناول بريدنيزولون تدريجيًا (أكثر من شهرين)؛
• بالنسبة للمرضى الذين لا يستجيبون للدورة الأولية، يمكن تقليل جرعة بريدنيزولون بشكل أسرع - في غضون 4-6 أسابيع؛
• للمرضى الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا، يُوصف بريدنيزولون كل يومين (1-2 ملغ/كغ لمدة 48 ساعة، بحد أقصى 120 ملغ لمدة 48 ساعة) - النتائج مماثلة لتأثيره لدى المرضى الشباب الذين يتناولون بريدنيزولون يوميًا. يمكن تفسير ذلك بانخفاض تصفية الكورتيكوستيرويدات المرتبط بالعمر ، مما يُطيل تأثيرها المثبط للمناعة.
• لا يُزيد استخدام مُثبِّطات الخلايا مع الجلوكوكورتيكويدات كعلاج أولي من تواتر حالات التحسن مقارنةً بالجلوكوكورتيكويدات وحدها. ومع ذلك، في المستقبل، يُعاني المرضى الذين يتلقون مُثبِّطات الخلايا من انتكاسات أقل من أولئك الذين يتلقون الكورتيكوستيرويدات فقط (18% مقارنةً بـ 55%)، أي أن حالات التحسن تكون أكثر استقرارًا. إذا استمر التحسن لأكثر من 10 سنوات، فإن احتمالية الانتكاس تكون منخفضة.

علاج الانتكاسات لدى المرضى المستجيبين لعلاج الجلوكوكورتيكويد

• في المرضى البالغين المصابين بتصلب الكبيبات البؤري القطعي الحساس للستيرويد، يتم ملاحظة الانتكاسات بشكل أقل تواترا مقارنة بالأطفال، وفي معظم الحالات (>75٪)، يمكن تحقيق هدوء متلازمة الكلى مرة أخرى مع العلاج المتكرر.
• في الانتكاسات المتأخرة (6 أشهر أو أكثر بعد التوقف عن تناول الكورتيكوستيرويدات)، تكون دورة متكررة من الجلوكوكورتيكويدات كافية لتحقيق الشفاء.
• في حالة التفاقم المتكرر (2 أو أكثر من الانتكاسات خلال 6 أشهر أو 3-4 انتكاسات خلال عام واحد)، وكذلك في حالة الاعتماد على الستيرويد أو عدم الرغبة في تناول جرعات عالية من الجلوكوكورتيكويدات، يشار إلى الأدوية المضادة للخلايا أو السيكلوسبورين أ.
• يتيح العلاج المُثبِّط للخلايا تحقيق شفاء متكرر لدى 70% من المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه الستيرويدات. غالبًا ما يُدمج سيكلوفوسفاميد (2 ملغ/كغ) أو كلوربوتين (0.1-0.2 ملغ/كغ) لمدة 8-12 أسبوعًا مع دورة قصيرة من بريدنيزولون (1 ملغ/كغ يوميًا) لمدة شهر، مع التوقف عن تناوله لاحقًا.
• السيكلوسبورين [5-6 ملغ/كغ/يوم على جرعتين] فعالٌ للغاية أيضًا لدى المرضى الذين يعانون من حساسية تجاه الستيرويدات: حيث يُحقق معظمهم شفاءً خلال شهر واحد. مع ذلك، يتطلب الحفاظ على الشفاء عادةً استخدامًا مستمرًا للدواء: يؤدي تقليل الجرعة أو التوقف عن تناوله إلى انتكاسة في 75% من الحالات.

علاج تصلب الكبيبات البؤري القطعي المقاوم للستيرويد

هذه هي المشكلة الأصعب. يُستخدم نهجان: العلاج بمضادات الخلايا أو السيكلوسبورين أ.

• يُسبب السيكلوفوسفاميد أو الكلوربوتين، بغض النظر عن مدته (من شهرين إلى ثمانية عشر شهرًا)، هدأة لدى أقل من ٢٠٪ من المرضى المقاومين للستيرويدات. وقد أظهرت ملاحظاتنا حدوث هدأة لدى ٢٥٪ منهم بعد ٨-١٢ دورة علاج نبضي بالسيكلوفوسفاميد.
• يُسبب السيكلوسبورين، خاصةً عند استخدامه مع جرعات منخفضة من بريدنيزولون، هدأة بنسبة متقاربة (25% من المرضى)؛ وإذا لم يحدث هدأة خلال 4-6 أشهر، فإن العلاج الإضافي لتصلب الكبيبات البؤري القطعي باستخدام السيكلوسبورين يكون بلا جدوى. في ملاحظاتنا، أدى السيكلوسبورين إلى هدأة لدى 7 من كل 10 مرضى مصابين بتصلب الكبيبات البؤري القطعي مع متلازمة كلوية مقاومة أو معتمدة على الستيرويد.

أفاد س. بونتشيلي وآخرون (1993) بحالات شفاء بلغت 50% (21% شفاء كامل و29% شفاء جزئي) لدى البالغين المقاومين للستيرويدات المصابين بمتلازمة النفروز وتصلب الكبيبات البؤري القطعي عند استخدام السيكلوسبورين. ومع ذلك، عرّف الباحثون مقاومة الستيرويدات بأنها غياب الاستجابة بعد 6 أسابيع من العلاج بجرعة بريدنيزولون 1 ملغ/كجم/يوم، وهو ما لا يفي بالمعايير الحديثة (4 أشهر من العلاج غير الناجح لتصلب الكبيبات البؤري القطعي). بعد إيقاف الدواء، كان معدل الانتكاس مرتفعًا، لكن عدد حالات الفشل الكلوي النهائي كان أقل بثلاث مرات مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا علاجًا وهميًا. في بعض المرضى الذين حافظ السيكلوسبورين على شفاءهم لفترة طويلة (سنة على الأقل)، أصبح من الممكن إيقاف الدواء تدريجيًا دون انتكاس.

وهكذا، على الرغم من عدم فعالية أي من هذه الطرق بشكل كافٍ في علاج المرضى الذين يعانون من مقاومة الستيرويدات، يبدو أن السيكلوسبورين يتمتع ببعض المزايا مقارنة بالأدوية المضادة للخلايا.

يجب استخدام السيكلوسبورين بحذر لدى المرضى المصابين بتصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي، والذين يعانون من فشل كلوي سابق وتغيرات في الأنابيب الخلالية. في المرضى الذين يحتاجون إلى علاج مستمر بالسيكلوسبورين لأكثر من 12 شهرًا، يلزم إجراء خزعة كلوية متكررة لتقييم درجة السمية الكلوية (شدة التصلب الخلالي).

العلاجات غير المناعية لتصلب الكبيبات القطعي البؤري

في تصلب الكبيبات القطعي البؤري، تكون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أكثر فعالية؛ ويمكن تحقيق بعض النجاح أيضًا باستخدام العلاج الخافض للدهون.

لذلك، عند علاج المرضى الذين يعانون من تصلب الكبيبات القطعي البؤري، من الضروري الاسترشاد بالأحكام التالية:

• لا يمكن التوصل إلى استنتاج بشأن مقاومة الستيرويدات لدى المرضى المصابين بتصلب الكبيبات القطعي البؤري ومتلازمة الكلى إلا بعد 3-4 أشهر من العلاج بالكورتيكوستيرويدات؛
• تعتبر المواد الكيميائية الخلوية والسيكلوسبورين أ أكثر فعالية في المرضى الذين يعانون من متلازمة الكلى الحساسة للستيرويد (المشار إليها في حالة الانتكاسات المتكررة أو الاعتماد على الستيرويد)، ولكنها قد تؤدي إلى الشفاء في 20-25٪ من الحالات المقاومة للستيرويد؛
• إذا كان العلاج المثبط للمناعة غير فعال أو مستحيلا، فمن المستحسن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والأدوية الخافضة للدهون.

توقعات

تتفاقم حالة تصلب الكبيبات البؤري القطعي بسبب العوامل التالية:

• وجود متلازمة الكلى؛
• البول الدموي الشديد؛
• ارتفاع ضغط الدم الشرياني؛
• ارتفاع الكوليسترول الشديد في الدم؛
• عدم الاستجابة للعلاج.

بلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عشر سنوات لمرضى تصلب الكبيبات البؤري القطعي المصحوب بمتلازمة كلائية (91) 50%، وللمصابين بمتلازمة كلائية (44) - 90%. ووفقًا للمراجع، يتطور الفشل الكلوي النهائي بعد 5 سنوات لدى 55% من المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج عند دخولهم المستشفى لأول مرة، ولدى 3% فقط ممن استجابوا. ومن بين العلامات المورفولوجية لسوء التشخيص ظهور تصلب في منطقة مقبض الكبيبة، وتغيرات حادة في الأنابيب، والنسيج الخلالي، والأوعية الدموية، بالإضافة إلى تضخم الكبيبات. ويُعد حجم الكبيبات مؤشرًا جيدًا على بقاء الكلى واستجابتها للستيرويدات.

يُلاحظ أيضًا شكل مورفولوجي خاص من تصلب الكبيبات القطعي البؤري، ذو تشخيص غير مُرضٍ للغاية، وهو اعتلال الكبيبات الانهياري، حيث يُلاحظ انهيار الشعيرات الدموية الكبيبية، بالإضافة إلى تضخم واضح وفرط تنسج الخلايا الظهارية، وتكيسات دقيقة في الأنابيب، وضمور في الظهارة الأنبوبية، ووذمة خلالية. وتوصف الحالة نفسها في حالات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية وإدمان الهيروين. وتتميز الحالة السريرية بمتلازمة كلوية حادة، وارتفاع مُبكر في مستوى الكرياتينين في المصل.

في بعض الأحيان يتم ملاحظة الشعور بالضيق والحمى، مما يؤدي إلى مناقشة إمكانية وجود سبب فيروسي.

يتكرر تصلب الكبيبات البؤري القطعي في كثير من الأحيان بعد عملية الزرع - لدى حوالي ربع المرضى، وأكثر شيوعًا لدى الأطفال. وقد وُصفت حالات عائلية من تصلب الكبيبات البؤري القطعي، والتي تتميز بمسار تدريجي، ومقاومة للعلاج بالستيرويدات، وانتكاسات تصلب الكبيبات البؤري القطعي بعد عملية الزرع.

إن مشكلة تصلب الكبيبات القطعي البؤري معقدة بسبب حقيقة أن نفس التغييرات المورفولوجية ممكنة في حالات مرضية أخرى - في اعتلال الكلية الجزري، انخفاض كتلة النسيج الكلوي (على سبيل المثال، في الكلى المتبقية - بعد إزالة 5/6 من النسيج الكلوي العامل في التجربة)، السمنة المرضية، الاضطرابات الوراثية، الأيضية (الدهون، الجلوكوز)، تأثير العوامل الديناميكية الدموية (ارتفاع ضغط الدم، نقص التروية، فرط الترشيح)، إلخ.

[ 17 ]، [ 18 ]