التهاب الكبد B المزمن: العلاج

يجب فحص المريض للتحقق من قابليته للعدوى، خاصةً إذا كانت نتيجة فحصه إيجابية لـ HBeAg. يجب فحص عائلة المريض وشريكه الجنسي بشكل منفصل للتحقق من وجود HBsAg وanti-HBc؛ وفي حال كانت نتائج الفحص سلبية، يُنصح بتلقي لقاح التهاب الكبد الوبائي ب.

الراحة في الفراش ليست ضرورية. يجب تنظيم النشاط البدني. يجب اتباع نظام غذائي صحي. يجب تجنب تناول الكحول، إذ يُحسّن من تشخيص حاملي المستضد السطحي لالتهاب الكبد ب. مع ذلك، يُنصح بتناول كوب أو كوبين من النبيذ أو البيرة يوميًا إذا كان ذلك جزءًا من نمط حياة المريض.

يعيش معظم مرضى التهاب الكبد الوبائي ب المزمن حياة طبيعية. الدعم النفسي ضروري لمنع "الإصابة بالمرض".

من الضروري معرفة مدى قابلية المريض للعدوى، وشدة الأعراض أو فشل الكبد. عادةً ما تُجرى خزعة الكبد قبل تحديد موعد العلاج. من الواضح أن وجود التهاب كبد مزمن حاد مصحوب بتليف الكبد يُجبر على طلب العلاج العاجل. يختلف النهج المُتبع تجاه المرضى ذوي قابلية العدوى العالية في مرحلة التكاثر عن المرضى ذوي قابلية العدوى المنخفضة في مرحلة تكامل الفيروس.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

المرضى الإيجابيون لـ HBeAg وHBV-DNA

يهدف علاج التهاب الكبد الفيروسي المزمن ب إلى الحد من العدوى، والقضاء على الفيروس، ومنع تطور تليف الكبد، وربما سرطان الخلايا الكبدية. لا توجد طريقة علاجية تُخلّص المريض من الفيروس، ومع ذلك، فإن العلاج المضاد للفيروسات الناجح يمكن أن يُخفّف من شدة العملية ونخر خلايا الكبد الناتج عنها.

إنترفيرون-أ

ينبغي النظر في استخدام الإنترفيرون-أ (IFN-a)، سواءً كان لمفاويًا أو مُعاد التركيب. يُحسّن الإنترفيرون التعبير عن بروتينات HLA من الفئة الأولى، وقد يزيد من نشاط الإنترلوكين-2 (IL-2)، وبالتالي يُدمر خلايا الكبد المريضة.

الإنترفيرون في علاج المرضى المصابين بـ HBeAg: تحليل تلوي (15 دراسة)

	الاختفاء، %
	المستضد السطحي لالتهاب الكبد ب	مستضد هيموجلوبين بيتا
في علاج الإنترفيرون	7.8	33
تلقائي	1.8	12

يستخدم الإنترفيرون-أ فقط في المرضى الذين يعانون من تكرار فيروس التهاب الكبد ب، والذي يتم تحديده من خلال الاختبارات الإيجابية لـ HBeAg و HBV DNA، وإذا لزم الأمر، HBeAg في الخلايا الكبدية.

يتضمن النظام الأمريكي إعطاء 5 ملايين وحدة دولية يوميًا أو 10 ملايين وحدة دولية 3 مرات أسبوعيًا تحت الجلد لمدة 16 أسبوعًا. هذه الجرعات أعلى من تلك المستخدمة في أوروبا، وتسبب العديد من الآثار الجانبية، ولذلك يرتفع معدل انقطاع العلاج. لا تؤثر زيادة مدة العلاج أو استخدام جرعات أعلى من الدواء على فعالية العلاج.

عادةً ما تكون الآثار الجانبية الجهازية المبكرة عابرة، وتظهر خلال الأسبوع الأول من العلاج، أي بعد 4-8 ساعات من الحقن، وتُخفّف بتناول الباراسيتامول. تُعد المضاعفات المتأخرة، المتمثلة في الاضطرابات النفسية، وخاصةً في وجود مرض نفسي سابق، مؤشرًا على التوقف عن علاج الإنترفيرون. يُعدّ وجود تاريخ من الاضطرابات النفسية موانعًا لاستخدام الإنترفيرون. تتطور التغيرات المناعية الذاتية بعد 4-6 أشهر من بدء العلاج، وتشمل ظهور أجسام مضادة للنواة، ومضادة للميتوكوندريا، ومضادة للغدة الدرقية. يُعدّ وجود أجسام مضادة لميكروسومات الغدة الدرقية قبل بدء العلاج موانعًا لاستخدام الإنترفيرون. كما أن العدوى البكتيرية محتملة، وخاصةً في حالات تليف الكبد.

تتميز الاستجابة الإيجابية باختفاء HBeAg وDNA لفيروس التهاب الكبد B، وزيادة مؤقتة في نشاط ناقلة الأمين في المصل في الأسبوع الثامن تقريبًا، نتيجةً لانحلال خلايا الكبد المصابة. تُظهر خزعة الكبد انخفاضًا في الالتهاب ونخر خلايا الكبد. تختفي الأشكال المتكاثرة من فيروس التهاب الكبد B من الكبد. يظهر مضاد HBe بعد حوالي 6 أشهر. يختفي HBsAg بنسبة 5-10% فقط، عادةً عند بدء العلاج في مرحلة مبكرة جدًا من مسار المرض. قد يستغرق التخلص من HBsAg عدة أشهر.

الآثار الجانبية للإنترفيرون

مبكر

• متلازمة تشبه أعراض الإنفلونزا
• آلام العضلات، عادة ما تكون عابرة
• صداع
• غثيان

متأخر

• ضعف
• ألم عضلي
• التهيج
• القلق والاكتئاب
• فقدان الوزن
• إسهال
• الثعلبة
• كبت نقي العظم
• العدوى البكتيرية
• ظهور الأجسام المضادة المناعية الذاتية
• اعتلال الأعصاب في السبيل البصري
• تفاقم الحزاز المسطح

لا شك أن علاج الإنترفيرون فعال. ووفقًا لتحليل تلوي لخمس عشرة دراسة مُحكمة حول فعالية الإنترفيرون، فإن المرضى الإيجابيين لـ HBeAg لديهم معدل فقدان أعلى بأربعة أضعاف لـ HBsAg، ومعدل فقدان أعلى بثلاثة أضعاف لـ HBeAg مقارنةً بمجموعة الضبط.

يعاني مرضى تليف الكبد اللا تعويضي من آثار جانبية، وخاصةً العدوى، مما يستدعي إيقاف العلاج بالإنترفيرون أو تقليل الجرعة. في المجموعة أ، قد تكون الجرعات المنخفضة (مثل مليون وحدة ثلاث مرات أسبوعيًا) من الإنترفيرون-أ، المُقدمة على جرعات مقسمة، فعالة، أما في المجموعتين ب أو ج، فتكون النتائج ضعيفة، وتُلاحظ العديد من الآثار الجانبية.

أظهرت فعالية علاج الإنترفيرون-أ تحسنًا طويل الأمد في أمراض الكبد لدى 8 من أصل 15 مريضًا مصابين بعدوى التهاب الكبد الفيروسي ب المزمن والتهاب كبيبات الكلى. ويُلاحظ التحسن عادةً خلال فترة علاج أمراض الكلى.

تم الحصول على هذه النتائج لدى مرضى بالغين من العرق الأبيض يتمتعون بصحة عامة جيدة ومرض كبدي مُعاوض. بينما كانت النتائج أقل إيجابية لدى المرضى من أصل صيني، حيث لوحظت تفاقمات بعد تحسن الحالة باستخدام الإنترفيرون لدى 25% منهم، ولم يُكتشف الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب إلا لدى 17% من المرضى الذين اختفى لديهم المستضد HBeAg.

^{قد يكون الإنترفيرون فعالاً لدى الأطفال. أُعطيت} جرعة إجمالية قدرها 7.5 مليون وحدة/م2 ثلاث مرات أسبوعياً لمدة ستة أشهر، مما أدى إلى تحويل 30% من مستضد HBeAg إلى مستضد HBe.

إن انخفاض معدل النجاح، بالإضافة إلى ارتفاع تكلفة العلاج وآثاره الجانبية، يُصعّب اختيار المرضى لعلاج الإنترفيرون. يُنصح به للعاملين في مجال الرعاية الصحية (الجراحين، وأطباء الأسنان، والممرضين، وطلاب الطب، وفنيي المختبرات) والأفراد الذين يغيرون شركائهم الجنسيين بشكل متكرر. وتُلاحظ أعلى فعالية للعلاج لدى الأفراد المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي الحاد، والذين لديهم نشاط إنزيم ألانين أمينو ترانسفيراز (ALT) مرتفع، ونسبة فيروسية منخفضة في الدم.

نظائر النوكليوسيد

تُدرس حاليًا فعالية نظائر النوكليوسيد في علاج عدوى فيروس التهاب الكبد "ب" المزمنة. أدينين أرابينوزيد 5-أحادي الفوسفات (ARA-AMP) هو نوكليوسيد بيورين اصطناعي ذو نشاط مضاد للفيروسات ضد فيروس التهاب الكبد "ب". أكدت الملاحظات الأولية هذا التأثير، ولكن لم تُجرَ دراسات أخرى بسبب السمية العصبية (ألم عضلي، اعتلال عصبي محيطي) التي لوحظت طوال فترة العلاج. أظهرت دراسات حديثة أنه نتيجة العلاج بـ ARA-AMP، يختفي الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد "ب" من الدم لدى 37% من المرضى المصابين بعدوى التهاب الكبد "ب" المزمنة، ولكن لا تتحقق استجابة كاملة ومستمرة إلا عند مستوى منخفض من تكاثر فيروس التهاب الكبد "ب". كان ألم العضلات سببًا لإيقاف العلاج لدى 47% من المرضى.

لا تمتلك نظائر النوكليوسيد أي نشاط جوهري ضد فيروس التهاب الكبد ب، وتُنشَّط بواسطة إنزيمات موجودة في الخلايا. تتميز هذه الإنزيمات بنوعية عالية لكل نوع من أنواع العائل (بشري أو حيواني)، ولكل نوع من الخلايا، ولكل مرحلة من مراحل دورة الخلية. هذا يُصعِّب مقارنة بيانات الدراسات التجريبية، مثل تلك التي أُجريت على مزارع خلايا حيوانية مصابة بفيروسات الكبد، مع بيانات الدراسات البشرية. كما أن الاختلافات بين الأنواع قد تُسبب اختلافات في سمية هذه المركبات.

تشمل نظائر النوكليوسيد الفموية الجديدة فياليوريدين، ولاميفودين، وفامسيكلوفير. يُحدد نمط السمية بناءً على مدى تقاربها مع الحمض النووي للميتوكوندريا والحمض النووي النووي. إذا كان التقارب مع الحمض النووي النووي هو السائد، تظهر السمية في غضون أسابيع قليلة. أما إذا كان التقارب مع الحمض النووي للميتوكوندريا هو السائد، فلا تظهر أعراض السمية إلا بعد عدة أشهر من العلاج. ويُعزى ذلك إلى الاحتياطي الوظيفي الكبير للميتوكوندريا والعدد الكبير من نسخ الحمض النووي لكل ميتوكوندريا. تشمل المظاهر الشديدة لمتلازمة السمية الاعتلال العضلي، والاعتلال العصبي، والتهاب البنكرياس، واختلال وظائف الكبد، والحماض اللبني.

أظهرت دراسة أولية نتائج جيدة مع العلاج بالفياليوريدين، مع انخفاض ملحوظ في مستويات الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب. ومع ذلك، تم تعليق الدراسة طويلة الأمد، وهو أمر مبرر، بسبب تطور سمية شديدة للميتوكوندريا ونتائج مميتة لدى المتطوعين.

يثبط لاميفودين إنزيم النسخ العكسي، وهو ضروري لنسخ جينوم الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA) لفيروس التهاب الكبد ب إلى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) لفيروس التهاب الكبد ب. يُعطي العلاج بجرعات تتراوح بين 100 و300 ملغ يوميًا لمدة 12 أسبوعًا نتائج مشجعة. يختفي الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) لفيروس التهاب الكبد ب. الدراسات المُحكمة جارية حاليًا. يجب إيلاء اهتمام خاص لاحتمالية حدوث سمية للميتوكوندريا. قد يُصاحب التوقف عن تناول الدواء تفاقم التهاب الكبد.

تم استخدام لاميفودين وفامسيكلوفير لمنع إعادة العدوى بعد عملية الزرع في المرضى المصابين بتليف الكبد الإيجابيين للحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]

الكورتيكوستيرويدات

تُعزز الكورتيكوستيرويدات تكاثر الفيروس، وبعد إيقافها، يُلاحظ "ارتداد مناعي" على شكل انخفاض في تركيز الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد "ب". بعد الكورتيكوستيرويدات، يُوصف علاج كامل بالإنترفيرون. مع ذلك، لا يُوصف للمرضى المصابين بأمراض خطيرة، لأن زيادة الاستجابة المناعية قد تؤدي إلى فشل الخلايا الكبدية. علاوة على ذلك، لم تكشف دراسة مُحكمة قارنت العلاج الأحادي بالإنترفيرون مع العلاج بالبريدنيزولون متبوعًا بالإنترفيرون عن أي مزايا للعلاج المُركب. مع ذلك، في المرضى الذين لديهم نشاط ناقلة أمين مصل أولي أقل من 100 وحدة دولية/لتر، أدت إضافة البريدنيزولون إلى العلاج إلى تحسين نتائجه.

[ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

طفرات فيروس التهاب الكبد ب

تتداخل طفرات محددة في البروتين الأساسي مع وظيفة الخلايا التائية في المراحل المتأخرة من الإصابة المزمنة بفيروس التهاب الكبد "ب"، وقد تقلل من فعالية علاج الإنترفيرون. تتطور هذه الطفرات على مدار المرض، وتؤثر على قدرة الجهاز المناعي للمضيف على التعرف عليه. وقد وجدت بعض الدراسات ارتباطات متضاربة بين الطفرات وضعف استجابة الإنترفيرون، ولم تؤكدها دراسات أخرى. عادةً ما يُنبئ ظهور الطفرات قبل الأساسية أثناء العلاج بفشل القضاء على الفيروس، لكن التغيرات في المنطقة الأساسية لا تؤثر على النتيجة الإجمالية للمرض. وقد تُسبب الطفرات قبل الأساسية انتكاسات حادة لعدوى فيروس التهاب الكبد "ب" بعد زراعة الكبد.

العوامل التي تحدد استجابة المرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن ب للعلاج المضاد للفيروسات

• مواتية
  • الجنس الأنثوي
  • المغايرة الجنسية
  • الالتزام بالعلاج
  • تاريخ قصير للعدوى
  • ارتفاع نشاط ناقلة الأمين في المصل
  • وجود علامات نسيجية للنشاط
  • مستويات منخفضة من الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد الوبائي ب
• غير مواتية
  • المثلية الجنسية
  • عدوى فيروس نقص المناعة البشرية
  • عدوى طويلة الأمد
  • أصل شرقي

وفي متابعة لمدة 3-7 سنوات لـ 23 مريضًا استجابوا لعلاج الإنترفيرون، تم الكشف عن الانتكاس في 3 منهم، بينما ظل 20 مريضًا سلبيين لـ HBeAg وبدون أعراض وأصبح 13 مريضًا سلبيين لـ HBsAg.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

المرضى السلبيون لـ HBeAg وHBV DNA

يتميز هؤلاء المرضى بتقدمهم في السن وتطور مرض الكبد لديهم. لا يوجد علاج محدد لهذه الفئة من المرضى، وهو علاج عرضي بشكل رئيسي، ويشمل مجموعة كاملة من الأدوية المعروفة. حمض أورسوديوكسيكوليك، وهو حمض صفراوي آمن وغير سام، يُقلل من تأثير الأحماض الصفراوية السامة المتراكمة لدى المرضى الذين يعانون من تلف في خلايا الكبد. بجرعة يومية مقدارها 500 ملغ، يُقلل هذا الدواء من نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في المصل لدى مرضى التهاب الكبد المزمن. في بعض الحالات، تُكتشف الأجسام المضادة لـ HBe، ولكن مع وجود الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B في المصل.

فحص المرضى للكشف عن سرطان الخلايا الكبدية

ينبغي على المرضى المصابين بالتهاب الكبد المزمن أو تليف الكبد، وخاصةً الرجال فوق سن 45 عامًا، والمُصابين بـ HBsAg، الخضوع لفحص وقائي دوري للكشف المبكر عن سرطان الخلايا الكبدية، عند إمكانية استئصال الكبد. يُجرى فحص ألفا فيتوبروتين المصلي والموجات فوق الصوتية كل ستة أشهر.