أهداف الخلايا التائية "العالمية": كيف نجعل اللقاح مقاومًا لمتغيرات فيروس كورونا الجديدة

أظهر العلماء أن الخلايا التائية البشرية "ترى" نفس مجموعة مناطق البروتين عالية الحفظ في مختلف فيروسات بيتا كورونا، بدءًا من فيروس سارس-كوف-2 وحتى "أقاربه". تُشكل هذه المناطق حوالي 12% من إجمالي مجموعة بروتينات الفيروس، ولا تقتصر على بروتينات الأشواك. إن تضمين هذه الأجزاء في اللقاحات (مع بروتينات الأشواك أو ما بعده) قد يوفر حماية أوسع وأطول أمدًا، ليس فقط ضد المتحور التالي لفيروس سارس-كوف-2، ولكن أيضًا ضد فيروسات بيتا كورونا الأخرى. نُشرت الدراسة في مجلة Cell.

لماذا وصلنا إلى سقف مرتفع؟

تُدرّب معظم اللقاحات الحالية الجهاز المناعي بشكل أساسي على بروتين الأشواك. يُعدّ هذا مثاليًا لإنتاج أجسام مضادة مُحيّدة، إلا أن بروتين الأشواك يتمتع بحرية عالية للتحور: غالبًا ما تتجنب المتحورات الجديدة الأجسام المضادة. تتغير البروتينات الداخلية للفيروس ببطء أكبر بكثير - فثمن وظيفتها هو الاستقرار. تستجيب الخلايا التائية بشكل جيد للغاية لهذه الأجزاء المستقرة: فهي لا "تلتقط" الفيروس نفسه من الخارج، كما هو الحال مع الأجسام المضادة، ولكنها تتعرف على الببتيدات القصيرة (النظائر المستقرة) داخل الخلايا المصابة وتزيل مصدر العدوى.

الفكرة بسيطة: التوقف عن محاولة اللحاق بالارتفاع المتغير باستمرار وإضافة أهداف على مستوى الأسرة إلى اللقاح الذي بالكاد يتطور.

ماذا فعل المؤلفون بالضبط؟

قام الفريق ببناء خريطة لمناطق مستضدات الخلايا التائية البشرية عبر مجموعة بروتينات فيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2) بأكملها، وقارنوها بالحفاظ التطوري لهذه المناطق في فيروسات كورونا بيتا الأخرى. ثم اختبروا مدى تكرار تفاعل الخلايا التائية البشرية مع المناطق نفسها لدى "أقارب" فيروس كورونا المستجد (SARS-CoV-2)، وقيّموا مدى توافق هذه المناطق مع أنواع مختلفة من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) (أي ما إذا كانت تتوافق وراثيًا مع الأشخاص الذين لديهم متغيرات مختلفة من جزيئات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) المسؤولة عن إظهار المناطق المستضدة للخلايا التائية).

النتيجة الرئيسية هي مجموعة من ما يسمى بـ CTERs (مناطق النمط الظاهري للخلايا التائية المحفوظة): وهي نفس 12٪ من بروتيوم SARS-CoV-2 التي:

• يتم الحفاظ عليها في فيروسات بيتا كورونا المختلفة؛
• يتم التعرف عليها على نطاق واسع من قبل الخلايا التائية البشرية؛
• توفير تغطية أفضل لـ HLA مقارنة بما إذا كانت تقتصر على النمط الظاهري للبروتين فقط.

ومن المهم أن نلاحظ أن نسبة كبيرة من CTERs تقع خارج السنبلة: في بروتين النوكليوكابسيد، ومجمع التضاعف، وبروتينات داخلية أخرى.

لماذا تعد هذه حجة قوية لصالح إيجاد "لقاح شامل لفيروس كورونا"؟

1. نطاق الحماية. تتعرف الخلايا التائية المُدرَّبة على مستقبلات CTERs على شظايا ليس فقط من متحورات SARS-CoV-2 الحالية، بل أيضًا من فيروسات بيتا كورونا الأخرى، مما يعني أن فرصة الحماية المتبادلة تزداد في حال ظهور "قريب" جديد.

2. مقاومة الطفرات. المناطق المحافظة لا تتغير كثيرًا - الفيروس "يخشى" كسر ما هو ضروري لحياته. هذا يعني أن دفاعه سيشيخ بشكل أسوأ.

3. التغطية الجينية. يزيد النهج القائم على عدة أنماط جينية من بروتينات مختلفة من احتمالية ظهور بعضها على الأقل بشكل صحيح لدى الأشخاص ذوي أنواع مختلفة من مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) حول العالم. وهذه نقطة ضعف في لقاحات سبايك-مونو.

4. الجمع مع الأجسام المضادة. لا أحد يقترح التخلي عن بروتين سبايك: الخيار الأمثل هو تصميم هجين. بروتين سبايك مُخصّص للتحييد (الأجسام المضادة)، بينما مُستقبلات CTER مُخصّصة لـ"المستوى الثاني" (الخلايا التائية)، التي تُنظّف الخلايا المُصابة وتُعيق تفاقم المرض.

كيف يمكن أن يبدو هذا في اللقاح؟

• مزيج متعدد المستضدات. إلى جانب الشوكة، يُضاف مجموعة من مستضدات CTER من بروتينات غير شوكية (في لقاحات الحمض النووي الريبي - كإضافات إضافية؛ وفي لقاحات الببتيد/الناقل - كشريط مستضد).
• تحسين مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA). اختر مجموعة من الشظايا التي تغطي غالبية متغيرات مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) في السكان العالميين.
• التوازن المناعي. ضبط الجرعات والصيغة لإنتاج أجسام مضادة قوية وخلايا تائية قوية في آنٍ واحد (CD4⁺ للتنسيق وCD8⁺ للقضاء على البؤر).

ماذا لا يعني هذا بعد؟

• هذا ليس لقاحًا نهائيًا، بل هو خريطة هدف ومبدأ تصميم.
• هناك حاجة إلى اختبارات ما قبل السريرية والتجارب السريرية لتحديد ما إذا كانت إضافة CTERs ستقلل بالفعل من العدوى / الشدة وكم من الوقت سوف يستمر هذا التأثير.
• من المهم عدم إرهاق الجهاز المناعي بمزيج "مفرط": فالأشرطة الطويلة جدًا قد تُشوّش الاستجابة أحيانًا (الهيمنة المناعية مشكلة حقيقية). يجب أن يكون التصميم متوازنًا بعناية.

العواقب العملية و"المكافآت"

• تابع المتغيرات. لن تضطر الموجة الجديدة إلى انتظار "تحديثات مفاجئة" - ستكون طبقة الخلايا التائية أكثر مقاومة للمتغيرات فورًا.
• الوصول العالمي: بفضل التغطية الأفضل لمستخلصات الكريات البيضاء البشرية، تعمل هذه اللقاحات بشكل أكثر توازناً عبر المناطق والمجموعات العرقية المختلفة.
• طول عمر الحماية. غالبًا ما تدوم خلايا الذاكرة التائية لفترة أطول من الأجسام المضادة. هذه فرصة لإعادة التطعيم بشكل أقل تكرارًا.

مسرد قصير (في 4 عبارات)

• الخلايا التائية هي "القوات الخاصة" للجهاز المناعي: فهي تبحث عن الخلايا المصابة وتزيلها باستخدام أجزاء قصيرة من البروتينات الفيروسية (النظائر المتماثلة).
• النمط الظاهري هو عبارة عن ببتيد قصير (يتكون عادة من 8 إلى 15 حمض أميني) يتم "عرضه" على الخلية التائية على سطح الخلية مع جزيء HLA.
• HLA هو "نموذج" للأنماط الجينية؛ حيث يوجد لدى الأشخاص العديد من المتغيرات (الأليلات) من HLA، وبالتالي فإن نفس النمط الجيني يظهر بشكل جيد في بعض الأشخاص وأسوأ في آخرين.
• التسلسل المحفوظ هو جزء من البروتين لا يتغير تقريبًا بين سلالات/أنواع مختلفة من الفيروس (الطفرات فيه مكلفة للغاية بالنسبة للفيروس).

أسئلة للمستقبل

• كم عدد النُسَخ المُستَقْبَلِيَّة، وأيُّها؟ أوجد "المتوسط المثالي" بين اتساع الاستجابة وقوتها.
• تنسيق التسليم: الحمض النووي الريبي، الناقل، منصة البروتين/الببتيد - أين سيكون ملف استجابة الخلايا التائية هو الأمثل؟
• السلامة. تجنب "التقليد" مع البروتينات البشرية (هذا مهم بشكل خاص لعرض MHC).
• مقاييس النجاح: تحويل التركيز في الاختبار: قياس ليس فقط عيارات الأجسام المضادة، ولكن أيضًا لوحات الخلايا التائية الكاملة (قياس التدفق الخلوي متعدد الألوان، ELISpot، الاختبارات الوظيفية).

ملخص

يقدم هذا العمل خريطة واضحة لأهداف الخلايا التائية "المقاومة"، ويُظهر أنها معروفة على نطاق واسع لدى البشر، وليس فقط في بروتينات الأشواك. يُشكل هذا أساسًا قويًا للقاحات الجيل القادم: الجمع بين بروتينات الأشواك لإنتاج الأجسام المضادة وبروتينات الأشواك المحفوظة لحماية فعالة للخلايا التائية. إذا تأكد هذا التصميم في التجارب، فسنكون أقرب إلى لقاح مقاوم للمتغيرات وشامل لجميع أفراد العائلة (جميع أنواع بيتا).