التهاب كبيبات الكُبيبات خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم)

التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية هو وجود هلالات خلوية أو ليفية خارج الشعيرات الدموية في أكثر من 50% من الكبيبات، ويتجلى سريريًا بالتهاب كبيبات الكلى سريع التطور. يُعد التهاب كبيبات الكلى سريع التطور حالة كلوية طارئة تتطلب إجراءات تشخيصية وعلاجية عاجلة. يتميز التهاب كبيبات الكلى سريع التطور سريريًا بمتلازمة التهاب كلوي حاد مصحوب بفشل كلوي سريع التطور (على مدى عدة أسابيع أو أشهر). وتتراوح نسبة حدوث التهاب كبيبات الكلى سريع التطور بين 2% و10% من جميع حالات التهاب كبيبات الكلى المسجلة في مستشفيات أمراض الكلى المتخصصة.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

طريقة تطور المرض

"الأقمار" هي نتيجة تلف شديد في الكبيبات مع تمزق جدران الشعيرات الدموية واختراق بروتينات البلازما والخلايا الالتهابية إلى فراغ كبسولة شومليانسكي-بومان. يتمثل التركيب الخلوي للأقمار بشكل رئيسي في تكاثر الخلايا الظهارية الجدارية والبلعميات. يعتمد تطور الأقمار - التطور العكسي أو التليف - على درجة تراكم البلاعم في فراغ كبسولة شومليانسكي-بومان وسلامتها الهيكلية. يصاحب هيمنة البلاعم في الأقمار الخلوية تمزق الكبسولة، ودخول الخلايا الليفية والخلايا الليفية العضلية لاحقًا من النسيج الخلالي، وتخليق بروتينات المصفوفة بواسطة هذه الخلايا: الكولاجينات من النوعين الأول والثالث، والفيبرونيكتين، مما يؤدي إلى تليف لا رجعة فيه للأقمار.

تلعب الكيموكينات - بروتين الجذب الكيميائي للخلايا الوحيدة من النوع 1 وبروتين التهاب الخلايا البلعمية-لا (MIP-1a) - دورًا هامًا في تنظيم عمليات جذب وتراكم الخلايا البلعمية في الهلالات. يُلاحظ ارتفاع مستوى التعبير عن هذه الكيموكينات في أماكن تكوّن الهلالات الغنية بالخلايا البلعمية في حالات التهاب كبيبات الكلى سريع التطور، مع مسار حاد وتوقعات غير مواتية.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

الأعراض التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم)

تتضمن أعراض التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم مكونين: متلازمة التهاب الكلية الحاد (متلازمة التهاب الكلية الحاد) والفشل الكلوي سريع التقدم، والذي يحتل من حيث معدل فقدان وظائف الكلى موقعًا وسيطًا بين الفشل الكلوي الحاد والمزمن، أي أنه يعني تطور اليوريمية في غضون عام من لحظة ظهور العلامات الأولى للمرض.

يتوافق هذا المعدل من التقدم مع مضاعفة مستويات الكرياتينين في المصل كل ثلاثة أشهر من المرض. ومع ذلك، غالبًا ما يحدث فقدان مميت للوظيفة خلال بضعة أسابيع (1-2)، وهو ما يُطابق معايير الفشل الكلوي الحاد.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

إستمارات

أنواع مناعية مسببة لالتهاب كبيبات الكلى سريع التقدم

اعتمادًا على الآلية الرئيسية للضرر والصورة السريرية والمعايير المخبرية، يتم حاليًا التمييز بين ثلاثة أنواع رئيسية من مسببات الأمراض المناعية لالتهاب كبيبات الكلى سريع التقدم.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

النوع الأول ("الأجسام المضادة"، "التهاب الكلية المضاد لخلايا نخاع العظام")

يحدث هذا المرض نتيجة التأثير الضار للأجسام المضادة على الغشاء القاعدي الكبيبي. ويُوجد كمرض كلوي معزول (مجهول السبب) أو كمرض يُسبب تلفًا في الرئة والكلى (متلازمة غودباستر). ويتميز بتوهج "خطي" للأجسام المضادة في خزعة الكلى، ووجود أجسام مضادة منتشرة ضد الغشاء القاعدي الكبيبي في مصل الدم.

النوع الثاني ("المجمع المناعي")

يُسببه ترسب معقد مناعي في أجزاء مختلفة من كبيبات الكلى (في غشاء الكبيبة وجدار الشعيرات الدموية). يُكتشف توهج حبيبي في خزعة الكلى؛ بينما لا توجد أي مضادات GBM وANCA في المصل. يُعد التهاب كبيبات الكلى سريع التطور الأكثر شيوعًا، ويرتبط بالعدوى (التهاب كبيبات الكلى سريع التطور التالي للعقديات)، ووجود غلوبيولين البرد في الدم، والذئبة الحمامية الجهازية.

النوع الثالث (ضعف المناعة)

يحدث الضرر نتيجةً لتفاعلات مناعية خلوية، بما في ذلك العدلات والوحيدات التي تُنشّطها ANCA. يكون تألق المتفاعلات المناعية (الغلوبولينات المناعية، المتممة) في الخزعة غائبًا أو ضئيلًا (التهاب كبيبات الكلى "ضعيف المناعة" أو "منخفض المناعة")، وتُكتشف ANCA الموجهة إلى البروتيناز-3 أو الميلوبيروكسيديز في المصل. يُعدّ هذا النوع من تخطيط كهربية القلب مظهرًا من مظاهر التهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA (التهاب الأوعية الدموية المجهري، ورم حبيبي فيجنر) - وهو أحد أشكاله الكلوية أو الجهازية الموضعية.

من بين جميع أنواع التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم، أكثر من النصف (55%) هو التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم المرتبط بـ ANCA (النوع الثالث)، والنوعان الآخران من التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم (الأول والثاني) موزعان بالتساوي تقريبًا (20% و25%).

يمكن استخدام وجود بعض العلامات المصلية (ومجموعاتها) للإشارة إلى نوع التلألؤ في خزعة الكلى، وبالتالي آلية الضرر - النوع الممرض من التهاب كبيبات الكلى التقدمي السريع، وهو أمر مهم يجب مراعاته عند اختيار برنامج العلاج.

التشخيص التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم)

يتطلب تشخيص التهاب كبيبات الكلى سريع التطور استبعاد الحالات التي تُشبه (تُحاكي) ظاهريًا التهاب كبيبات الكلى سريع التطور، ولكنها تختلف في طبيعتها، وبالتالي تتطلب نهجًا علاجيًا مختلفًا. تُميز ثلاث مجموعات من الأمراض:

• التهاب الكلية - التهاب حاد بعد العدوى والتهاب خلالي حاد؛ كقاعدة عامة، مع تشخيص مواتٍ، حيث يتم استخدام مثبطات المناعة فقط في بعض الحالات؛
• نخر أنبوبي حاد مع أنماطه الخاصة من التقدم والعلاج؛
• مجموعة من أمراض الأوعية الدموية في الكلى، تجمع بين تلف الأوعية الدموية ذات الأحجام والأنواع المختلفة (مثل تجلط الدم وانسداد الأوعية الكلوية الكبيرة، وتصلب الجلد الكلوي، واعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري ). في معظم الحالات، يمكن استبعاد هذه الحالات سريريًا. من ناحية أخرى، قد تشير خصائص الأعراض خارج الكلية إلى وجود مرض يتطور فيه التهاب كبيبات الكلى سريع التطور ( مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، والتهاب الأوعية الدموية الجهازي، والتفاعلات الدوائية).

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

علاج او معاملة التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم)

يحدث التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (المكافئ السريري له هو التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم) في كثير من الأحيان كمظهر من مظاهر مرض جهازي (الذئبة الحمامية الجهازية، التهاب الأوعية الدموية الجهازية، فرط غلوبولين الدم المختلط الأساسي، وما إلى ذلك)، في كثير من الأحيان كمرض مجهول السبب، ومع ذلك، فإن علاج التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم) هو نفسه.

يُحدَّد تشخيص مرضى التهاب كبيبات الكلى سريع التفاقم بشكل أساسي من خلال شدة (مدى) الإصابة - أي عدد الكبيبات ذات الهلال. في حالة الإصابات الواسعة (وجود هلال في 50% من الكبيبات أو أكثر)، نادرًا ما يتحسن التهاب كبيبات الكلى سريع التفاقم تلقائيًا، وفي غياب علاج خاص، لا تتجاوز مدة بقاء الكلى 6-12 شهرًا.

مع درجة صغيرة من الضرر (30٪ من الكبيبات أو أقل)، وخاصة إذا تم فرض الهلال على التهاب كبيبات الكلى الموجود سابقًا (على سبيل المثال، التهاب الكلية IgA، التهاب الكلية بعد العقديات)، يمكن أن تتعافى وظائف الكلى الضعيفة تلقائيًا، وأحيانًا حتى إلى المستوى الأصلي.

مع الضرر المعتدل (30-50٪ من الكبيبات)، يحدث فقدان وظيفة الكلى بشكل أبطأ، ولكن بدون علاج التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التقدم)، لا يزال الفشل الكلوي النهائي يتطور، لذلك يشار إلى العلاج المثبط للمناعة لجميع المرضى الذين يعانون من التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم مع الهلال الواسع (مع تلف 50٪ من الكبيبات أو أكثر)، ما لم تشير العوامل التشخيصية السريرية والشكلية إلى عدم رجوع العملية حتى مع العلاج "العدواني" وإذا لم يكن العلاج المثبط للمناعة مرتبطًا بخطر كبير من المضاعفات.

إذا لم يكن من الممكن إجراء خزعة (وهو أمر شائع جدًا)، فإن طرق العلاج هي نفسها.

مبادئ علاج التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم (التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية)

• للوقاية من الفقدان الكارثي غير القابل للعكس لوظائف الكلى، من الضروري البدء بالعلاج فورًا بعد التشخيص السريري لالتهاب كبيبات الكلى سريع التطور (متلازمة التهاب الكلى الحاد المصحوبة بفشل كلوي سريع التطور مع حجم كلوي طبيعي واستبعاد الأسباب الأخرى للفشل الكلوي الحاد). قد يؤدي تأخير العلاج لعدة أيام إلى تراجع فعاليته؛ وفي حال حدوث انقطاع البول، يكون العلاج غير فعال في أغلب الأحيان. هذا هو الشكل الوحيد من التهاب كبيبات الكلى الذي ينبغي اختيار العلاج الفعال له مع مراعاة احتمالية حدوث آثار جانبية، لأن سمية العلاج لدى المرضى لا يمكن أن تكون أشد من النتيجة الطبيعية.
• من الضروري إجراء اختبار مصل عاجل لـ GBM-AT و ANCA (إن أمكن)؛ ومن المرغوب فيه إجراء خزعة للتشخيص (الكشف عن التهاب كبيبات الكلى السريع التقدم ونوع توهج الأجسام المضادة - خطي، حبيبي، "منخفض المناعة") وإلى حد أكبر لتقييم التشخيص وتأكيد الحاجة إلى العلاج العدواني.
• يجب بدء العلاج فورًا، حتى قبل ظهور نتائج الفحوصات التشخيصية (المصلية والمورفولوجية) باستخدام العلاج النبضي بميثيل بريدنيزولون، الذي يُعتبر حاليًا معيارًا دوليًا. تُظهر تجارب الأطباء أن هذه الأساليب مبررة تمامًا، لا سيما بسبب استحالة إجراء خزعة لدى العديد من المرضى. تُعد الأدوية المؤلكلة (ويفضل سيكلوفوسفاميد بجرعات عالية جدًا) مكونًا إضافيًا ضروريًا للعلاج بالجلوكوكورتيكويدات، خاصةً لدى المرضى المصابين بالتهاب الأوعية الدموية (الموضعي الكلوي أو الجهازي) وخلايا الدم البيضاء المناعية المنتشرة في الدم.
• إن العلاج المكثف بالبلازمافيريسيس بالاشتراك مع مثبطات المناعة له قيمة كبيرة:
  • في التهاب الكلية المضاد لـGBM، بشرط أن يبدأ العلاج مبكرًا، قبل أن تظهر الحاجة إلى غسيل الكلى؛
  • في المرضى الذين يعانون من التهاب الكلية غير المضاد لـ GBM والذين يحتاجون بالفعل إلى غسيل الكلى ولكن ليس لديهم علامات مورفولوجية تشير إلى عدم رجوع المرض؛
  • قد يكون مفيدًا أيضًا في مواقف أخرى - قبل إعطاء "نبضات" السيكلوفوسفاميد.
• يعتمد التشخيص طويل الأمد على شدة تلف الكلى الأولي، وتكرار الانتكاسات، ووجود مرض جهازي. ومن المهام المهمة للعلاج اللاحق الوقاية من التفاقمات وعلاجها (زيادة جرعة مثبطات المناعة في الوقت المناسب)، وتأثيرها على الآليات غير المناعية لتطور التهاب كبيبات الكلى (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين).

توصيات لعلاج الأشكال الفردية من التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم

التهاب الكلية المضاد للورم الدبقي متعدد الأشكال (GBM) (النوع الأول، جلاسوك، ١٩٩٧)، بما في ذلك متلازمة غودباستر. مع انخفاض مستوى الكرياتينين إلى أقل من ٦٠٠ ميكرومول/لتر (٦.٨ ملغ%)، يُعطى بريدنيزولون [٦٠ ملغ/كجم يوميًا] فمويًا، وسيكلوفوسفاميد [٢-٣ ملغ/كجم يوميًا]، بالإضافة إلى فصل البلازما المكثف يوميًا (١٠-١٤ جلسة مع إزالة ما يصل إلى لترين من البلازما في كل جلسة). عند تحقيق تحسن مستقر، تُخفض جرعة بريدنيزولون تدريجيًا على مدار الاثني عشر أسبوعًا التالية، ويُوقف سيكلوفوسفاميد تمامًا بعد ١٠ أسابيع من العلاج. يُوصف للمرضى الذين يعانون من فشل كلوي متوسط مستقر وبيلة بروتينية استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لفترة طويلة. في حالة حدوث تفاقمات، تُكرر نفس الطرق العلاجية.

عند مستويات كرياتينين أعلى من 600 ميكرومول/لتر، يكون العلاج المكثف قليل الفائدة. يجب علاج المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل كلوي علاجًا تحفظيًا، إلا إذا بدأ المرض حديثًا بتقدم سريع (خلال أسبوع إلى أسبوعين) وكانت التغيرات في خزعة الكلى قابلة للعكس (مثل الهلال الخلوي، أو التليف الأنبوبي، أو وجود حالة متوسطة).

التهاب كبيبات الكلى المعقد المناعي سريع التقدم (النوع الثاني وفقًا لجلاسوك، 1997)

علاج التهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية (سريع التطور) هو نفسه، ولكن بدون فصل البلازما. غالبًا ما يبدأ العلاج بجرعات وريدية من ميثيل بريدنيزولون (1000 ملغ لمدة 3-5 أيام)، يليها بريدنيزولون فموي [60 ملغ/كغ يوميًا]. لا يرى الجميع ضرورة إضافة مُثبِّطات الخلايا (سيكلوفوسفاميد على شكل جرعات أو فمويًا) في التهاب كبيبات الكلى سريع التطور مجهول السبب؛ إذ تُعدّ مُثبِّطات الخلايا فعّالة بالتأكيد في الذئبة الحمامية الجهازية أو فرط غلوبولين الدم البردي (بعد استبعاد التهاب الكبد المُستحث بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي). في حالة عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي، يُوصى بإضافة إنترفيرون ألفا. وقد ثبتت فائدة فصل البلازما فقط في التهاب كبيبات الكلى سريع التطور لدى المرضى المصابين بفرط غلوبولين الدم البردي. في حالة الاستجابة للعلاج الأولي، يكون من الضروري إعطاء بريدنيزولون لفترة طويلة، ومن الممكن بعد ذلك التحول إلى أزاثيوبرين [2 ملغ/كغ × يوم].

التهاب كبيبات الكلى سريع التقدم قليل المناعة المرتبط بـ ANCA (النوع الثالث، لا يوجد في Glassock، 1997)

غالبًا ما يكون هؤلاء مرضى مصابين بالتهاب الأوعية الدموية النخري - سواءً كان جهازيًا ( مثل داء الحبيبات الويغنري أو التهاب الشرايين المجهري) أو يقتصر على الكلى. تُحقق أفضل النتائج بالعلاج باستخدام سيكلوفوسفاميد (عن طريق الفم أو الوريد على شكل نبضات) مع الجلوكوكورتيكويدات (أيضًا عن طريق الفم أو الوريد). وقد طُرحت أنظمة علاجية مختلفة من العلاج القمعي الأولي والعلاج الداعم.

يُنصح مرضى حُبيبات ويجنر، المُصابون بالتهاب كبيبات الكلى سريع التقدم من النوع الثالث، والذين لديهم أجسام مضادة للبروتيناز-3، بتناول سيكلوفوسفاميد لفترة طويلة، سواءً لتثبيط نشاط العملية أو كعلاج داعم. أما مرضى التهاب الشرايين المجهري المتعدد، المُصابون بالتهاب كبيبات الكلى سريع التقدم من النوع الثالث، والذين لديهم أجسام مضادة للميلوبيروكسيداز، فيُنصحون بأخذ جرعة أقصر من سيكلوفوسفاميد لتثبيط نشاط العملية، وتناول أزاثيوبرين لفترة طويلة كعلاج داعم. يُنصح باستخدام فصادة البلازما في حالة التطور السريع للفشل الكلوي ووجود تغيرات عكسية محتملة في خزعة الكلى. تُوصف من 7 إلى 10 جلسات فصادة البلازما لمدة أسبوعين. في حال عدم ظهور أي تأثير إيجابي خلال هذه الفترة، يُلغى فصادة البلازما.