اعتلال الأوعية الدموية المجهري الخثاري - الأسباب والتسبب في حدوثه

تتنوع أسباب اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري. فهناك أشكال معدية من متلازمة انحلال الدم اليوريمية، وأشكال غير مرتبطة بالعدوى، وهي متفرقة. معظم حالات متلازمة انحلال الدم اليوريمية المعدية (90% لدى الأطفال وحوالي 50% لدى البالغين) لها بادرة معوية نموذجية، مرتبطة بالإسهال أو متلازمة انحلال الدم اليوريمية التالية للإسهال. العامل الممرض الأكثر شيوعًا في هذا النوع من متلازمة انحلال الدم اليوريمية هو الإشريكية القولونية، التي تُنتج سمًا فيروتوكسين (يُعرف أيضًا باسم سم شبيه بالشيغا لتشابهه الهيكلي والوظيفي مع سم الشيغيلة الزحارية من النوع الأول، والذي يُسبب أيضًا متلازمة انحلال الدم اليوريمية). يُصاب ما يقرب من 90% من مرضى الإسهال ومتلازمة انحلال الدم اليوريمية في الدول المتقدمة اقتصاديًا ببكتيريا الإشريكية القولونية من النمط المصلي 0157:H، ولكن هناك ما لا يقل عن 10 أنماط مصلية أخرى معروفة لهذا العامل المُمرض، والمرتبطة بتطور اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الخثاري. في الدول النامية، إلى جانب الإشريكية القولونية، غالبًا ما يكون العامل المُمرض هو الشيغيلة الزحارية من النمط الأول.

متلازمة انحلال الدم اليوريمية ما بعد الإسهال هي السبب الأكثر شيوعًا للفشل الكلوي الحاد لدى الأطفال. يبلغ متوسط معدل الإصابة بالإسهال ومتلازمة انحلال الدم اليوريمية ما بين 1.5 و2.1 حالة لكل 100,000 طفل سنويًا، مع أعلى معدل إصابة لدى الأطفال دون سن الخامسة (6 حالات لكل 100,000 طفل سنويًا). أما لدى البالغين الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و49 عامًا، فينخفض المعدل إلى حالة واحدة لكل 100,000، ليصل إلى حد أدنى 0.5 حالة لكل 100,000 لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا. تنتشر متلازمة انحلال الدم اليوريمية ما بعد الإسهال على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم، مع حدوث حالات تفشي أحيانًا بنسب وبائية، غالبًا في مؤسسات الأطفال ودور رعاية المسنين. يتميز معدل الإصابة بتقلبات موسمية، ويبلغ ذروته في أشهر الصيف. تُعد الماشية مستودعًا طبيعيًا لمسببات الإسهال ومتلازمة انحلال الدم اليوريمية. يمكن أن يؤدي التلوث البكتيري للمنتجات الغذائية، وخاصة اللحوم ومنتجات الألبان، وكذلك المياه، إلى الإصابة بالتهاب القولون النزفي، الذي يتفاقم بمتلازمة انحلال الدم اليوريمية في 5-10% من الحالات. الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 9 أشهر و4 سنوات هم الأكثر تأثرًا، مع تساوي احتمالية الإصابة بين الأولاد والبنات.

تحدث 10% من حالات متلازمة انحلال الدم اليوريمية لدى الأطفال، وأكثر من 50% لدى البالغين، دون ظهور أعراض إسهالية (ما يُسمى بمتلازمة انحلال الدم اليوريمية غير النمطية، غير المصاحبة للإسهال، D-HUS). على الرغم من أنها قد تكون مُعدية في بعض الحالات (تتطور بعد عدوى فيروسية، عدوى تسببها المكورات الرئوية المنتجة للنورامينيداز، الإيدز)، إلا أن هذا النوع من متلازمة انحلال الدم اليوريمية لا يرتبط عادةً بالعدوى. معظم حالات D-HUS مجهولة السبب، وبعضها وراثي.

تُعدّ فرفرية نقص الصفيحات الخثارية أقل شيوعًا بكثير من متلازمة انحلال الدم اليوريمية (0.1-0.37 حالة لكل 100,000 حالة)، وخاصةً لدى النساء البالغات. وتبلغ ذروة الإصابة في العقدين الثالث والرابع من العمر. يمكن أن تتطور فرفرية نقص الصفيحات الخثارية من جديد، دون عوامل سابقة (فرفرية نقص الصفيحات الخثارية مجهولة السبب أو كلاسيكية)، ولكن يوجد أيضًا شكل عائلي من المرض. في معظم المرضى المصابين بهذا الشكل، يصبح المرض مزمنًا ومتكررًا مع تفاقمات متكررة.

إلى جانب متلازمة انحلال الدم اليوريمية والفرفرية الخثارية قليلة الصفيحات، تُميّز أشكال ثانوية من اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري. قد تظهر مجموعة أعراض مشابهة في علاماتها المورفولوجية والسريرية لمتلازمة انحلال الدم اليوريمية/فرفرية نقص الصفيحات الدموية الخثارية لدى النساء أثناء الحمل وبعد الولادة، مع ارتفاع ضغط الدم الشرياني الخبيث وأمراض جهازية - الذئبة الحمامية الجهازية وتصلب الجلد الجهازي والإيدز. في نهاية القرن العشرين، ارتبط حدوثه أيضًا بمتلازمة أضداد الفوسفوليبيد. من المحتمل حدوث اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري لدى المرضى المصابين بأورام خبيثة (في 50% من الحالات، يُكتشف سرطان غدي نقيلي في المعدة، وفي حالات أقل شيوعًا - سرطان القولون وسرطان الثدي وسرطان الرئة صغير الخلايا)، لدى متلقي عمليات زراعة نخاع العظم والقلب والكبد والكلى. في الآونة الأخيرة، ازداد وصف اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري مع استخدام الأدوية، والتي تتوسع قائمتها باستمرار. العوامل الأكثر شيوعا التي تؤدي إلى تطور HUS/TTP هي موانع الحمل الفموية، والأدوية المضادة للأورام (ميتوميسين، بليومايسين، سيسبلاتين)، ومثبطات الكالسينورين (سيكلوسبورين، تاكروليموس)، والتيكلوبيدين، وكلوبيدوجريل، وانترفيرون ألفا، والكينين.

مسببات اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الخثاري

اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري حالة شائعة في العديد من الأمراض ذات آليات مسببة مختلفة. ومع ذلك، وبغض النظر عما إذا كان اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري يتطور بشكل رئيسي أو ثانوي، فإن الرابط الرئيسي في التسبب بالمرض هو تلف بطانة الأوعية الدموية في الأعضاء المستهدفة، وخاصةً في الكلى. في الوقت نفسه، تختلف آليات تحفيز تنشيط الخلايا البطانية: السموم الخارجية والداخلية البكتيرية في الأشكال النموذجية لمتلازمة انحلال الدم اليوريمية، وتأثير الأجسام المضادة أو المركبات المناعية في الأمراض الجهازية، والأدوية.

دُرست آلية تطور متلازمة انحلال الدم اليوريمية التالية للإسهال دراسةً مستفيضة. في هذا الشكل من المرض، والذي يكون العامل المسبب له في معظم الحالات هو الإشريكية القولونية النمط المصلي 0157:H7، يُحفز تلف بطانة الأوعية الدموية الدقيقة في الكلى إفراز فيروتوكسين. يتكون فيروتوكسين من الوحدة الفرعية أ، ذات التأثير السام للخلايا، وخمس وحدات فرعية ب، والتي ترتبط بمستقبلات جليكوليبيد محددة على غشاء الخلية، مما يسمح للوحدة الفرعية أ باختراق الخلية. بعد الامتصاص، تُثبط الوحدة الفرعية أ تخليق البروتين، مما يؤدي إلى موت الخلية. تتحدد مستقبلات فيروتوكسين على أغشية بطانة الأوعية الدموية الدقيقة، بما في ذلك الشعيرات الدموية الكبيبية، خاصةً في مرحلة الطفولة. مع التقدم في السن، يتناقص عددها، مما يُفسر شيوع متلازمة انحلال الدم اليوريمية لدى الأطفال. عند دخولها الجسم عبر طعام أو ماء ملوث، ترتبط سلالات الإشريكية القولونية المنتجة للفيروتوكسين بمستقبلات محددة على الغشاء المخاطي للقولون، منتجةً سمومًا خارجية وداخلية، وتتكاثر مسببةً تلف الخلايا وموتها، مما يؤدي إلى التهاب القولون، الذي غالبًا ما يكون نزفيًا. عند دخولها مجرى الدم الجهازي، تُسبب الفيروتوكسين تلفًا في الأعضاء المستهدفة، والذي يتجلى في الغالبية العظمى من الحالات بأعراض سريرية لمتلازمة انحلال الدم اليوريمية، وفي حالات أقل شيوعًا بفرفرية نقص الصفيحات الخثارية.

يمكن أن يتفاعل الليبوبوليساكاريد البكتيري (الإندوتوكسين) بشكل تآزري مع فيروتوكسين، مما يُفاقم تلف الخلايا البطانية عن طريق تحفيز التخليق الموضعي للسيتوكينات المُحفزة للالتهابات - عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) والإنترلوكين 1β (IL-1p). في المقابل، تُسهم زيادة إنتاج عامل نخر الورم ألفا في زيادة تلف الخلايا البطانية عن طريق تحفيز تنشيط العدلات في المنطقة المتضررة من الأوعية الدموية، مع إطلاق لاحق لوسطاء سامين لجدار الأوعية الدموية. يُفسر التأثير التآزري للفيروتوكسين والإندوتوكسين البكتيري على تعزيز تخليق عامل نخر الورم ألفا في الكلى موضعيًا، والذي تم إثباته في التجربة، جزئيًا شدة تلف الكلى في متلازمة انحلال الدم اليوريمية النموذجية.

يُعتبر وجود مولتيمرات كبيرة جدًا من عامل فون ويلبراند (v. W.) في الدم الرابطَ الرئيسي في التسبب بالفرفرية الخثارية قليلة الصفيحات، ويُعتبر إطلاقها بكميات كبيرة من الخلايا البطانية أثناء اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري آليةً مهمةً لزيادة تراكم الصفائح الدموية، إذ ترتبط هذه الموليمرات الكبيرة جدًا بمستقبلات غشاء الصفائح الدموية بشكل أكثر فعالية من الموليمرات الطبيعية، مما يؤدي إلى تكوين خثرة سريع في الدورة الدموية الدقيقة. تُكتشف مولتيمرات كبيرة جدًا من عامل فون ويلبراند (v. W.) في مجرى دم مرضى الفرفرية الخثارية قليلة الصفيحات، وتختفي بعد الشفاء، ويعود ذلك على الأرجح إلى أن فائضها خلال المرحلة الحادة من المرض يتجاوز قدرة التحلل البروتيني. يرتبط استمرار وجود مولتيمرات v. W. فائقة الضخامة في مرض فرفرية نقص الصفيحات الخثاري بنقص إنزيم البروتياز الذي يُحللها. في الحالات العائلية من المرض، يكون هذا الخلل وراثيًا ودائمًا؛ أما في الحالات المكتسبة من فرفرية نقص الصفيحات الخثاري، فهو عابر، وينتج عن وجود أجسام مضادة مثبطة.

نتيجة تلف بطانة الأوعية الدموية، بغض النظر عن السبب، هي فقدان مقاومتها الطبيعية للتخثر، والتي يتم الحفاظ عليها من خلال عدد من المواد النشطة بيولوجيًا التي تنتجها الخلايا البطانية السليمة (الثرومبومودولين، منشط البلازمينوجين النسيجي، البروستاسيكلين، أكسيد النيتريك). يمنع تأثيرها تراكم الصفائح الدموية وتكوين جلطات الفيبرين. على العكس من ذلك، تنتج بطانة الأوعية الدموية النشطة وسطاء ذوي تأثير واضح في تحفيز التخثر والتكتل: عامل فون ويلبراند، مثبط منشط البلازمينوجين، عامل الأنسجة. استجابةً لتلف بطانة الأوعية الدموية في اعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الخثاري، بالإضافة إلى الإفراط في إطلاق f. V.، هناك انخفاض في إنتاج البروستاسيكلين وأكسيد النيتريك، وهما مضادان قويان للتكتل، مما يساهم أيضًا في تكوين الخثرة. بالإضافة إلى تعزيز وظيفة الصفائح الدموية، يتأثر اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري بشكل كبير بتعطيل الرابط البلازمي للتخثر وانحلال الفيبرين. ويحدث ذلك نتيجة زيادة التعبير عن عامل النسيج على سطح الخلايا البطانية، متبوعًا بتنشيط موضعي للتخثر في مناطق تلف البطانة مع زيادة تكوين وترسب الفيبرين. كما يُسهّل انخفاض إنتاج مثبط عامل النسيج، وهو بروتين مضاد للتخثر داخلي المنشأ ينتمي إلى عائلة السيرين بروتياز، عمليات تكوين الفيبرين. بالإضافة إلى ذلك، يتميز اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري بقمع موضعي لانحلال الفيبرين في مناطق تلف الأوعية الدقيقة نتيجة زيادة إنتاج مثبط منشط البلازمينوجين. وهكذا، يؤدي تلف بطانة الأوعية الدموية في اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري إلى اختلال واضح بين آليات مكافحة التخثر وآليات تحفيز التخثر مع غلبة الأخيرة، مما يؤدي إلى زيادة تكوين الخثرة في الدورة الدموية الدقيقة لمختلف الأعضاء، ولكن بشكل رئيسي الكلى والجهاز العصبي المركزي.

إن آلية تطور متلازمة دي-هايموس هي أقل فهمًا. ترتبط معظم الحالات بتأثيرات الأدوية أو عوامل أخرى تُلحق الضرر بالبطانة أو تُعزز تجلط الأوعية الدموية الدقيقة. في الأشكال العائلية من المرض، تُلاحظ مستويات منخفضة من مُكوِّن المُتمِّمة C3 في بلازما الدم، نتيجةً لنقص عامل H، وهو بروتين يُنظِّم المسار البديل لتنشيط المُتمِّمة. ينجم هذا الخلل عن طفرات مُتعددة في جين عامل H. ونتيجةً لفقدان التأثير التنظيمي لعامل H، يحدث تنشيط مُستمر للمُتمِّمة، مما يؤدي إلى تلف البطانة وحدوث تجلط الأوعية الدموية الدقيقة.

الأعراض الرئيسية لمتلازمة انحلال الدم اليوريمي/متلازمة تريبس الكلوي الحاد (HUS/TTP): قلة الصفيحات الدموية، فقر الدم الانحلالي، الفشل الكلوي، ترتبط ارتباطًا مباشرًا بتكوين الخثرات داخل الأوعية الدموية. قلة الصفيحات الدموية هي نتيجة لنشاط الصفائح الدموية واستهلاكها لاحقًا في مناطق بطانة الأوعية الدموية التالفة، بينما فقر الدم الانحلالي هو تلف كريات الدم الحمراء عند ملامستها للخثرات التي تملأ الأوعية الدموية الدقيقة. يرتبط ضعف وظائف الكلى بتلفها الإقفاري الناتج عن انخفاض التروية بسبب الانسداد الخثاري للأوعية الدموية داخل الكلى.

الشكل المرضي لاعتلال الأوعية الدموية الدقيقة الخثاري

بغض النظر عن السبب والآليات المرضية الرئيسية، فإن الصورة المورفولوجية هي نفسها لجميع أشكال اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري. يتميز علم أمراض الكلى الوعائي، وهو سمة مميزة لاعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري، بتلف البطانة وتخثر الأوعية الدموية صغيرة الحجم، وتلف رئيسي في الشرايين الصغيرة، ونقص تروية الكبيبات. تتمثل العلامات المورفولوجية الرئيسية لاعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري في وذمة الخلايا البطانية مع انفصالها عن الغشاء القاعدي، وتوسع الحيز تحت البطانة مع تراكم مادة تشبه الغشاء حديثة التكوين فيه. اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري هو نوع خاص من تلف الأوعية الدموية، حيث لا يصاحب تخثر ونخر الشرايين والشرايين الكلوية تسلل خلوي لجدار الأوعية الدموية.

تعتمد الصورة النسيجية لمتلازمة انحلال الدم اليوريمية على شكلها وعمر المرضى. هناك نوعان رئيسيان من الأمراض قد يتداخلان. يتميز D + HUS لدى الأطفال دون سن الثانية بشكل رئيسي بتلف الكبيبات. في المرحلة المبكرة من المرض، تسود الجلطات في الشعيرات الدموية الكبيبية دون أو مع تلف طفيف في الشرايين الصغيرة. بعد عدة أشهر، تختفي التغيرات عمليًا في معظم الكبيبات، ولكن بعضها يصبح متصلبًا. في الحالات الأكثر شدة سريريًا، يُلاحظ نخر قشري بؤري. يُعد نخر قشري منتشر، الذي وصفه س. جاسر عام ١٩٥٥، نادرًا للغاية حاليًا.

عند الأطفال الأكبر سنًا والبالغين، وفي متلازمة انحلال الدم اليوريمية غير النمطية، يتطور تلف شرياني في الغالب، مع تمركز عملية اعتلال الأوعية الدقيقة في الشرايين الواردة. في التلف الحاد للشرايين، يُلاحظ وذمة وتكاثر خلايا بطانة الأوعية الدموية، مما يؤدي إلى تضييق أو انسداد تجويف الوعاء. من المحتمل حدوث نخر قطعي في جدار الأوعية الدموية أو تخثر في الشرايين مع ترسب الفيبرين في مواقع التلف. يتميز المسار المزمن للعملية بتراكم ألياف الكولاجين في جدار الأوعية الدموية، وتمدد وتضخم خلايا بطانة الأوعية الدموية، متخذةً شكلًا متحد المركز يشبه "قشر البصل"، مما يسبب انسدادًا ليفيًا في تجويف الوعاء. تؤدي هذه التغيرات إلى نقص تروية كبيبي ثانوي مع انهيار كبيبي، يتجلى في انكماش حلقات الشعيرات الدموية، وزيادة سماكة وتجعد جدار الشعيرات الدموية. مع انسداد تجويف الشرايين الصغيرة تمامًا، يتطور نخر كبيبيّ. يمكن أن يؤدي التلف الإقفاري الشديد للكبيبات إلى نخر قشري بؤري. عادةً ما تصاحب العلامات المورفولوجية لنقص تروية الكبيبات لدى المرضى المصابين بمتلازمة انحلال الدم اليوريمية غير النمطية تخثر الشعيرات الدموية الكبيبية. مع التلف الشرياني، تتطور أيضًا تغيرات في الشرايين المقوسة والشرايين بين الفصوص.

تتميز فرفرية نقص الصفيحات الخثارية بتلف في الأوعية الدموية الدقيقة، ليس فقط في الكلى، بل أيضًا في الدماغ والقلب والبنكرياس والغدد الكظرية. وتتشابه التغيرات المورفولوجية في الكلى في فرفرية نقص الصفيحات الخثارية مع تلك الموجودة في النوع الشرياني من التلف ضمن متلازمة انحلال الدم اليوريمية.

في جميع أشكال اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري، تكون الآفات الكبيبية بؤرية، وعادةً ما تُصاب أجزاء كبيبية فردية فقط. من أهم علامات اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري زيادة سماكة الأغشية القاعدية الكبيبية وازدواجية شكلها، مما قد يُحاكي التهاب كبيبات الكلى الميسانجيوكابيلاري. يُلاحظ انحلال الأوعية الدموية الميسانجيوكابيلا وتمدد الأوعية الدموية في الشعيرات الدموية والشرايين الكبيبية في خزعات الكلى لدى عدد قليل من مرضى اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري. يكشف الفحص المناعي الكيميائي في جميع أنواع اعتلال الأوعية الدقيقة الخثاري عن رواسب الفيبرين في الشعيرات الدموية والشرايين الكبيبية؛ وفي فرفرية نقص الصفيحات الخثارية، يُمكن الكشف عن رواسب IgG، وفي متلازمة انحلال الدم اليوريمية، IgM وC3 على طول جدار الشعيرات الدموية. بعد اعتلال الأوعية الدموية الخثاري الحاد، قد يتطور تصلب كبيبات الكلى البؤري القطعي، والذي عادة ما يتم اكتشافه في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني على المدى الطويل.

تصنيف اعتلالات الأوعية الدموية الدقيقة الخثارية

أولا: الأشكال الأولية:

• متلازمة انحلال الدم اليوريمية
  • عادي
  • غير نمطي
  • وراثي
• البرفرية الخثارية قليلة الصفائح الدموية
  • بَصِير
  • الانتكاس المزمن
  • وراثي

ثانيًا: الأشكال الثانوية المرتبطة بالحمل والولادة (تسمم الحمل، متلازمة هيلب)

• ارتفاع ضغط الدم الشرياني الخبيث
• الأمراض الجهازية (الذئبة الحمامية الجهازية، التصلب الجلدي الجهازي)
• متلازمة أضداد الفوسفوليبيد
• الأورام الخبيثة
• زرع الأعضاء والأنسجة
• عدوى فيروس نقص المناعة البشرية
• العلاج الدوائي
• أمراض وحالات أخرى (التهاب البنكرياس، التهاب كبيبات الكلى،
• (جراحة مجازة الشريان التاجي، صمامات القلب الاصطناعية)

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]