بروتين فيروس إبشتاين بار يعزز نشاط جين السرطان في خلايا عنق الرحم الإيجابية لفيروس الورم الحليمي البشري

أظهر العلماء أن مستضد فيروس إبشتاين بار النووي EBNA1 قادر على تعزيز التعبير عن جينين خلويين مرتبطين بتطور الورم في آن واحد - Derlin1 (DERL1) وPSMD10 ( gankyrin ) - في سلالة سرطان عنق الرحم النموذجية HeLa. في التجربة، قورنت ثلاث مجموعات من الخلايا: مع التعبير عن EBNA1، مع بلازميد تحكم "فارغ"، وبدون نقل. بعد عزل الحمض النووي الريبي، تم قياس مستوى mRNA بواسطة RT-qPCR وقُيّمت الاختلافات (مان-ويتني، p < 0.05). النتيجة: على خلفية EBNA1، زاد DERL1 بمقدار ثلاثة أضعاف تقريبًا (p ≈ 0.028)، وPSMD10 بمقدار ضعفين تقريبًا (p ≈ 0.02-0.03)؛ وكانت التغيرات في ZEB1 وCNN3 غير ذات دلالة إحصائية. واقترح المؤلفون أن مثل هذا "الالتواء" النسخي قد يدعم بقاء الخلايا السرطانية ويسرع من تطور سرطان عنق الرحم، وخاصة في سياق العدوى المشتركة المحتملة بفيروس الورم الحليمي البشري + فيروس إبشتاين بار.

خلفية الدراسة

يرتبط سرطان عنق الرحم دائمًا تقريبًا باستمرار أنواع فيروس الورم الحليمي البشري عالية التسبب في الأورام، إلا أن الأدلة المتزايدة تشير إلى دور العدوى المصاحبة في تسريع الخباثة وتطورها. يوجد فيروس إبشتاين بار (EBV) بكثرة في أنسجة عنق الرحم بالتزامن مع فيروس الورم الحليمي البشري؛ وقد ربطت المراجعات التلوية وسلسلة الحالات هذا "الثنائي" بدرجات أعلى من خلل التنسج والخصائص الجزيئية الضارة. ويُقترح أن فيروس إبشتاين بار قد يعزز إشارات تحول فيروس الورم الحليمي البشري، ويزيد من مقاومة الخلايا لموت الخلايا المبرمج، ويعيد تشكيل البيئة الدقيقة للورم.

يوجد بروتين EBNA1، وهو البروتين الرئيسي المسؤول عن تأخير فيروس إبشتاين-بار، في جميع الأورام المرتبطة به تقريبًا. يحافظ هذا البروتين على عدد نسخ الإيبوزوم، وينظم المحفزات الفيروسية، وقادر على التأثير على نسخ الجينات الخلوية، مما يُحسّن شبكات التعبير الجيني لدى المضيف. هذه الخصائص تجعل EBNA1 عاملًا مساعدًا محتملًا في التسرطن وهدفًا مرشحًا للتدخلات في الأورام الظهارية الإيجابية لفيروس إبشتاين-بار.

تُعتبر الجينات المرتبطة بمراقبة جودة البروتين وتحلله "عُقدًا" محتملة لهذا التأثير. يُعدّ Derlin1 (DERL1) أحد مكونات مسار ERAD (إزالة البروتينات المشوهة عبر الشبكة الإندوبلازمية)، والذي يدعم، عند فرط نشاطه، بقاء الخلايا السرطانية المجهدة؛ بينما يُعدّ PSMD10 (gankyrin) وحدة فرعية تنظيمية للبروتوزوم، والمعروف بتثبيطه لمسار p53/RB وتعزيزه للتكاثر. وقد وُصف كلا الجينين مرارًا وتكرارًا بأنهما مُسرطنان في نماذج مختلفة، وبالتالي فهما مهمان لقراءة تأثير فيروس إبشتاين بار على البيئة الخلوية.

في ضوء ذلك، تختبر دراسة جديدة نُشرت في مجلة Genes & Cancer قدرة EBNA1 على "ضبط" التعبير الجيني لجينات DERL1 وPSMD10 في خلايا سرطان عنق الرحم (نموذج HeLa)، وبالتالي المساهمة في النمط الظاهري للبقاء على قيد الحياة/المقاومة. يُقيّم الباحثون مستويات mRNA للجينات المستهدفة مقارنةً بالمجموعة الضابطة، ويناقشون نمط الإشارة الناتج كعلامة جزيئية محتملة لفيروس إبشتاين-بار أثناء العدوى المشتركة بفيروس الورم الحليمي البشري.

لماذا هذا مهم؟

يُعد فيروس الورم الحليمي البشري العامل المسبب الرئيسي لسرطان عنق الرحم، ولكن غالبًا ما يتطلب التحول الخبيث عوامل مساعدة إضافية. يُعرف فيروس إبشتاين بار بأنه فيروس ورمي في الأورام الظهارية واللمفاوية، وغالبًا ما يوجد في أنسجة عنق الرحم مع فيروس الورم الحليمي البشري. بإثبات أن أحد البروتينات الكامنة الرئيسية لفيروس إبشتاين بار يُغير بشكل مباشر التعبير عن الجينات المسؤولة عن إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (DERL1) وتنظيم مسار البروتيازوم/p53-RB (غانكيرين، PSMD10)، يطرح عملنا سؤالًا عمليًا: هل يُمكن لفيروس إبشتاين بار تعزيز مقاومة خلايا عنق الرحم للموت الخلوي المبرمج والعلاج، مما يجعل الورم أكثر قابلية للحياة؟

من هو الشخص الذي يلمسه EBNA1 على وجه التحديد؟

• DERL1 (Derlin1) هو بروتين غشائي للشبكة الإندوبلازمية، ويشارك في نظام إزالة البروتينات المشوهة (ERAD)؛ ويرتبط الإفراط في التعبير عنه بنمو الخلايا/هجرتها ومقاومة موت الخلايا المبرمج.
• PSMD10 (gankyrin) هي وحدة تنظيمية للبروتوزوم 26S؛ فهي تؤثر سلبًا على p53 وRB1 عبر محور MDM2/CDK4، مما يدعم تكاثر الورم وبقائه.
• ZEB1 هو منظم نسخي للتحول الظهاري المتوسطي (EMT)؛ وغالبًا ما يصاحب التعبير المتزايد الغزو ومقاومة الأدوية.
• CNN3 - كالبونين-3 المرتبط بالأكتين؛ يرتبط بالهجرة/النقائل في بعض الأورام الصلبة.

كيفية قراءة هذه البيانات دون مبالغة غير ضرورية

هذا نموذجٌ مختبريٌّ لسلالةٍ خلويةٍ واحدة (HeLa)، وتُجرى القياسات على مستوى mRNA فقط دون تأكيدٍ باختبارات البروتين (الاختبار الغربي، والكيمياء المناعية النسيجية)، ولم تُختبر العواقب الوظيفية (التكاثر، والغزو، وموت الخلايا المبرمج). لا تُقارن هذه النتائج بظهارة عنق الرحم الطبيعية أو بحالات فيروس الورم الحليمي البشري الأخرى، مما يعني أن إمكانية نقل النتائج إلى العيادة محدودة. وهذا يزيد من قيمة "الإشارة" الواضحة لجينين: فهو يُحدد الأثر الجزيئي لـ EBNA1، وهو أمرٌ جديرٌ بالفحص في نماذج العدوى المشتركة لفيروس الورم الحليمي البشري/فيروس إبشتاين بار، على المواد الأولية وفي التجارب على الحيوانات.

ماذا قد يعني هذا بعد ذلك - التداعيات العملية والفرضيات

• المؤشرات الحيوية للعدوى المشتركة: قد يساعد الجمع بين ملف فيروس الورم الحليمي البشري مع التعبير عن DERL1/PSMD10 وعلامات فيروس إبشتاين بار في تحديد مجموعات فرعية معرضة للخطر والتنبؤ بمقاومة العلاج.
• نقاط الدخول العلاجية: إذا كان EBNA1 ينظم مستويات DERL1/PSMD10 بشكل مستمر، فمن المنطقي اختبار مثبطات مسار الإجهاد ER/ERAD ومعدلات محور البروتيازوم/p53-MDM2 في سياق إيجابي لـ EBV.
• التصنيف التشخيصي. في السلسلة السريرية لسرطان عنق الرحم، من المفيد ربط حالة فيروس إبشتاين-بار بنتائج العلاج وتعبير جينات DERL1/PSMD10 لفهم من يُساهم بشكل إضافي في العدوانية.

تم الاعتراف بالقيود من قبل المؤلفين - وهذا أمر إيجابي

• خط HeLa واحد؛ لا توجد لوحات خطوط إيجابية/سلبية لفيروس الورم الحليمي البشري.
• لا يوجد تأكيد بروتيني ووظيفي (RT-qPCR فقط).
• الدراسة ارتباطية: لم يتم إظهار آلية التنظيم المباشر لمحفزات EBNA1 لهذه الجينات، فضلاً عن اعتماد التأثيرات على الجرعة / الوقت.
• لم يتم التحقق من صحة العينات السريرية لعنق الرحم.

خاتمة

يُضيف هذا العملُ ببراعةٍ لبنةً جديدةً لفهمنا لإمكانية تعاون فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) وفيروس إبشتاين بار في سرطان عنق الرحم: فالبروتين الكامن EBNA1 قادرٌ على تغيير التعبير الجيني الذي يدعم بقاء الخلايا السرطانية وتكاثرها. لا تزال الآثار السريرية بعيدة المنال، لكن يبدو أن DERL1 وPSMD10 مرشحان مناسبان كمؤشراتٍ وأهدافٍ في سياق فيروس إبشتاين بار الإيجابي - شريطة تأكيد النتائج على مستوى البروتين ووظيفته وفي أنسجة الورم الحقيقية.

المصدر: Alipour AH، Hashemi SMA، Gharahkhani F.، Katanchi A.، Farhadi A.، Sarvari J. Epstein-Barr المستضد النووي لفيروس Epstein-Barr 1 ينظم تعبير Derlin1 و PSMD10 في خلايا هيلا. الجينات والسرطان (تم القبول في 24 يوليو 2025؛ تم النشر في 6 أغسطس 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242