تليف الكبد الصفراوي الأولي للكبد

تليف الكبد الصفراوي هو شكل خاص من تليف الكبد، يتطور نتيجة تلف طويل الأمد في القنوات الصفراوية وركود صفراوي. تليف الكبد الصفراوي الأولي هو مرض مناعي ذاتي يصيب الكبد، ويبدأ كالتهاب مزمن مدمر غير صديدي في القنوات الصفراوية، ويستمر لفترة طويلة دون أعراض واضحة، مما يؤدي إلى ركود صفراوي طويل الأمد، وفي المراحل المتأخرة فقط، يؤدي إلى تليف الكبد.

وُصف هذا المرض لأول مرة من قِبل أديسون وغال عام ١٨٥١، ثم من قِبل هانو. ونظرًا لارتفاع مستوى الكوليسترول في المصل ووجود أورام صفراء على الجلد، سُمي المرض تليف الكبد الصفراوي. واقترح أهرينز وآخرون مصطلح "تليف الكبد الصفراوي الأولي". هذا المصطلح ليس دقيقًا تمامًا، إذ لا تُكتشف العقد التجددية في المراحل المبكرة من المرض، ولا يكون تليف الكبد قد تطور بعد. الاسم الأدق هو "التهاب القناة الصفراوية المزمن غير القيحي المدمر"، ولكنه لم يحل محل المصطلح المتعارف عليه "تليف الكبد الصفراوي الأولي".

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

علم الأوبئة

يُعد تليف الكبد الصفراوي الأولي (PBC) أكثر أمراض الكبد المزمنة شيوعًا لدى البالغين. يصيب أكثر من 90% من الحالات النساء اللواتي تتراوح أعمارهن بين 35 و70 عامًا. ويبلغ معدل انتشار المرض 23-25 مريضًا لكل مليون بالغ. ويُلاحظ انتشاره بين العائلات.

يحدث تليف الكبد الصفراوي الأولي في جميع أنحاء العالم. ويتفاوت معدل الإصابة بشكل كبير بين البلدان والمناطق. ويرجع هذا الارتفاع في معدل الإصابة إلى زيادة الوعي لدى الأطباء، وتحسين التشخيص، وخاصةً القدرة على فحص AMA في المصل، واكتشاف المرضى في المراحل المبكرة من المرض عندما تكون الأعراض طفيفة. قد ينتقل المرض وراثيًا؛ فقد وُصف تليف الكبد الصفراوي الأولي لدى الأخوات والتوائم والأمهات والبنات. في نيويورك، بلغ معدل الإصابة بتليف الكبد الصفراوي الأولي في العائلات 1.33%، وفي لندن 5.5%. ينتقل المرض عادةً من الأمهات إلى البنات، مع تطور المرض في سن أصغر في الجيل الثاني. تُعد AMAs المنتشرة أكثر شيوعًا لدى أقارب المرضى منها لدى عامة السكان.

وجدت دراسة أُجريت في شيفيلد، إنجلترا، صلةً بين تليف الكبد الصفراوي الأولي ومصدر مياه مُحدد. ومع ذلك، لم يُحدد أي عوامل مُحددة مرتبطة بهذا المصدر. ولم تجد دراسة أُجريت في أونتاريو، كندا، أي استعداد عرقي أو جغرافي. ويلزم إجراء المزيد من الدراسات الوبائية لتوضيح دور هذه العوامل.

هناك صلة بين معدل الإصابة بتليف الكبد الصفراوي الأولي ومستضدات التوافق النسيجي. وقد اكتُشف مستضد HLA-DRw8 بشكل متكرر لدى البيض المصابين بتليف الكبد الصفراوي الأولي في الولايات المتحدة.

يُكتشف مستضد C4A-QO وأليل HLA من الفئة الثالثة في العديد من أمراض المناعة الذاتية. في التنميط الجيني، وُجد أليل C4A-QO أكثر شيوعًا منه في الأفراد الأصحاء، وحملت نسبة كبيرة جدًا من مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي كلاً من أليلات DRw8 وC4A-QO. كان لدى الأم والأختان المصابتان بتليف الكبد الصفراوي الأولي نفس النمط الوراثي لمستضد التوافق النسيجي. تنتمي مستضدات HLA من الفئة الثالثة إلى نظام المتمم. يساعد هذا في تفسير النقص الجزئي لمكون C4A في المتمم لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. بالإضافة إلى ذلك، وُجدت صلة بين تليف الكبد الصفراوي الأولي والنمط الجيني DRB1*0301 HLA لدى الألمان، ومع DRB1*0803 HLA لدى اليابانيين.

من الصعب الجمع بين كل هذه الملاحظات. فهي تُظهر أن الخلفية المناعية، التي تُحدد الاستعداد الوراثي، تلعب دورًا هامًا في التسبب بتليف الكبد الصفراوي الأولي. ولا يُمكن استبعاد أهمية العوامل البيئية، وخاصةً العدوى، إذ تؤثر هذه العوامل بشكل رئيسي على الأفراد المُهيَّئين للإصابة بالمرض.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الأسباب تليف الكبد الصفراوي الأولي.

سببه غير معروف، ولكن يُشتبه في وجود آلية مناعية ذاتية، إذ تُكتشف في أكثر من 95% من الحالات أجسام مضادة للمستضدات الموجودة على الأغشية الداخلية للميتوكوندريا. هذه الأجسام المضادة ليست سامة للخلايا، ولا تُسهم في تدمير القنوات الصفراوية.

تُعدّ الخلايا الليمفاوية التائية CD4 nCD8 وسيطًا نموذجيًا للالتهاب في الطبقة الظهارية للقنوات الصفراوية الصغيرة. يُلاحظ تكاثر القنوات الصفراوية. تدعم الأحماض الصفراوية وتسبب التهاب أنسجة الكبد، مما يؤدي إلى تليفها في المناطق المحيطة بالبوابة. في النهاية، يتراجع الالتهاب ويتطور تليف الكبد إلى تليف الكبد.

أسباب تليف الكبد الصفراوي الأولي غير معروفة. قد تلعب العوامل الوراثية دورًا، كما يتضح من حالات عائلية للمرض، على الرغم من انخفاض معدل حدوثها (1-7%).

يُعد تليف الكبد الصفراوي الأولي مثالاً على اضطراب في التنظيم المناعي، حيث يُفقد الجسم القدرة على تحمل الأنسجة التي تحمل عددًا كبيرًا من مستضدات التوافق النسيجي. لا يُعرف كيف ولماذا تحدث هذه الاضطرابات في القنوات الصفراوية، وما هي طبيعة هذه "المستضدات الذاتية". قد تكون محفزات التفاعل المناعي المرضي فيروسية، أو بكتيرية، أو بعض المستضدات الجديدة الأخرى، أو ربما مجرد اضطراب في التنظيم المناعي.

يشبه تليف الكبد الصفراوي الأولي، من نواحٍ عديدة، مرض الطعم ضد المضيف الذي يُشاهد، على سبيل المثال، بعد زراعة نخاع العظم، عندما يصبح الجهاز المناعي حساسًا للبروتينات الغريبة لنظام HLA. في هذه الأمراض، تحدث تغيرات هيكلية مماثلة في القنوات الصفراوية. تتأثر قنوات أخرى تحتوي ظهارتها على كميات كبيرة من مستضدات HLA من الفئة الثانية، مثل قنوات الغدد الدمعية والبنكرياس. قد يحدث المرض كمتلازمة جافة.

في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الصفراوي الأولي، غالبًا ما يتم الكشف عن HLADR3، DR4، DR2.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

عوامل الخطر

يرتبط تليف الكبد الصفراوي الأولي بأمراض المناعة الذاتية الأخرى مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، ومتلازمة سجوجرن، ومتلازمة كريست، والتهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي، والحماض الأنبوبي الكلوي، والتي يُعتقد أيضًا أن لها آلية تطور مناعية ذاتية.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

طريقة تطور المرض

العوامل المسببة الرئيسية لتليف الكبد الصفراوي الأولي:

1. تطور ردود الفعل المناعية الذاتية الموجهة ضد القنوات الصفراوية.

يعتمد تليف الكبد الصفراوي الأولي على التهاب الأقنية الصفراوية المدمر المناعي الذاتي العقيم والتهاب الأقنية الصفراوية، والذي يرتبط بتكوين أجسام مضادة ذاتية للقنوات الصفراوية داخل الكبد (القنوات الصفراوية بين الفصيصات والحاجزية). هدف العدوان المناعي هو مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (HLA) للقنوات الصفراوية. على أغشية الظهارة الصفراوية، وتحت تأثير فرط إنتاج إنترفيرون غاما بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والقاتلات الطبيعية، يحدث التعبير عن مستضدات HLA من الفئتين الأولى والثانية. ونتيجة لذلك، تصبح خلايا القنوات الصفراوية هدفًا لعمل الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا والأجسام المضادة. الأجسام المضادة الرئيسية ذات الأهمية المرضية الرئيسية هي الأجسام المضادة للغشاء الداخلي للقنوات الصفراوية - الأجسام المضادة للميتوكوندريا. حاليًا، توجد أجسام مضادة لتسعة مستضدات للغشاء الداخلي والخارجي للميتوكوندريا. _تُكتشف الأجسام المضادة لمستضد الغشاء الداخلي للميتوكوندريا M2 في جميع حالات تليف الكبد الصفراوي الأولي تقريبًا، وتُعتبر علامةً مرضيةً مميزة. تُكتشف الأجسام المضادة للميتوكوندريا (لمستضد الميتوكوندريا M4 ₎ في تليف الكبد الصفراوي الأولي المصحوب بالتهاب الكبد المناعي الذاتي، ومستضد الميتوكوندريا M8 _- في الشكل سريع التطور لتليف الكبد الصفراوي الأولي، ومستضد الميتوكوندريا M9 _- في المراحل المبكرة من تليف الكبد الصفراوي الأولي.

تنتمي الأجسام المضادة للميتوكوندريا إلى فئة IgM. تتكون معقدات مناعية تحتوي على مستضدات الكبد الصفراوية والميتوكوندريا، بالإضافة إلى أجسام مضادة للميتوكوندريا، وجزء C3 من المتمم. تنتشر هذه المعقدات المناعية بكميات كبيرة في الدم، وتترسب في القنوات الصفراوية، مسببةً التهابًا مناعيًا - التهاب الأقنية الصفراوية غير الجرثومي المناعي الذاتي والتهاب الأقنية الصفراوية. في تليف الكبد الصفراوي الأولي، لا تستطيع الخلايا الشبكية البطانية النجمية (خلايا كوبفر) القضاء على هذه المعقدات المناعية، مما يُهيئ الظروف لاستمرار الالتهاب المناعي طويل الأمد.

يتم الكشف عن الأجسام المضادة للميتوكوندريا (AMA) في دم ما يقرب من 100٪ من مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. إنها ليست خاصة بعضو أو نوع محدد. توجد المستضدات التي توجه هذه الأجسام المضادة ضدها على الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. المكون المستضدي M2 خاص بمصل مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. تم تحديد أربعة بولي ببتيدات مستضدية من M2، وكلها جزء من معقد بيروفات ديهيدروجينيز (PDH) من إنزيمات الميتوكوندريا. معقد El-2-oxoacid dehydrogenase بوزن جزيئي 50 كيلو دالتون، معقد E2-dihydrolipoamide acyltransferase بوزن جزيئي 74 كيلو دالتون، معقد E3-2-oxoglutarate بوزن جزيئي 50 كيلو دالتون. يتضمن PDH أيضًا البروتين X (52 كيلو دالتون)، الذي يتفاعل تفاعلًا متبادلًا مع E2. يمكن الكشف عن E2 ومكونات مركب M2 بواسطة اختبار مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA). يُشخص هذا الاختبار تليف الكبد الصفراوي الأولي في 88% من الحالات، وتبلغ خصوصيته 96%. في حال عدم وجود أجسام مضادة لمركب M2 في المصل، يُستبعد تشخيص تليف الكبد الصفراوي الأولي. لا يُمكن دائمًا استخدام اختبار ELISA الحساس والمحدد؛ ففي مثل هذه الحالات، يُفحص المصل عادةً للكشف عن أجسام مضادة للميتوكوندريا عن طريق الفلورسنت المناعي غير المباشر، باستخدام كلية الجرذان كركيزة. هذه تقنية معقدة، وقد تُعطي نتائج سلبية خاطئة في المختبرات قليلة الخبرة.

هناك مستضدات وأجسام مضادة أخرى للميتوكوندريا. تُكتشف الأجسام المضادة لـ M9 في المراحل المبكرة من تليف الكبد الصفراوي الأولي، ويمكن العثور عليها أيضًا لدى أقارب المرضى الأصحاء، ولدى فنيي المختبرات الذين يعملون مع مصل مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. توجد الأجسام المضادة لـ M9 لدى 10-15% من الأشخاص الأصحاء. في حال وجود الأجسام المضادة M2 وM4 وM8، فقد يُشير وجودها إلى مسار أكثر تقدمًا للمرض. يرتبط M3 بتفاعلات دوائية، وM6 مع إيبرونيازيد، وM5 بأمراض النسيج الضام الجهازية.

تُسبب الأجسام المضادة للنواة (AHA) لببتيد ذي وزن جزيئي 200 كيلو دالتون توهجًا حول النواة لدى 29% من مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. ولا تزال علاقتها بأجسام مضادة للنواة (AMA) في تليف الكبد الصفراوي الأولي غير واضحة.

إلى جانب الأجسام المضادة للميتوكوندريا، تُكتشف أجسام مضادة أخرى في تليف الكبد الصفراوي الأولي: أجسام مضادة للنواة (في ٢٠-٤٠٪ من الحالات)؛ أجسام مضادة لمكونات العضلات الملساء (في ١٠-٥٠٪)؛ أجسام مضادة لمكونات القناة الصفراوية (في ٦٠٪)؛ عامل الروماتويد؛ أجسام مضادة للغدة الدرقية، ومضادة للخلايا الليمفاوية، ومضادة للصفيحات؛ أجسام مضادة للريبونوكليوبروتين، ومستقبل الأستيل كولين. ومع ذلك، تُعد الأجسام المضادة للميتوكوندريا الأكثر تميزًا؛ حيث تُكتشف في ٨٠-١٠٠٪ من مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي.

2. التعبير عن جزيئات الالتصاق بين الخلايا على الخلايا الظهارية للأنابيب الصفراوية.

في السنوات الأخيرة، ثبت أن لفئة معينة من بروتينات غشاء الخلية، وهي جزيئات الالتصاق بين الخلايا (ICAM)، دورًا ممرضًا رئيسيًا. ويتم تحفيز سمية الخلايا التائية والحفاظ عليها في ظهارة الأنابيب الصفراوية عن طريق التصاق الخلايا الليمفاوية بالخلايا المستهدفة والخلايا المناعية. ويتحقق التصاق الخلايا الليمفاوية بدوره من خلال تفاعل مستضد الكريات البيضاء وجزيئات الالتصاق بين الخلايا ICAM-1 وICAM-2.

تمت ملاحظة التعبير عن MKAM-1 على الخلايا الظهارية للقنوات الصفراوية فقط في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي.

MCAM-1 هو وسيط رئيسي في التصاق الخلايا الليمفاوية، وبالتالي فإن زيادة التعبير عن هذه الجزيئات في القنوات بين الفصيصات تزيد من الضرر الذي يسببه الخلايا I.

3. تطور فرط الحساسية المتأخر.

استجابةً لمستضدات الميتوكوندريا في ظهارة القناة الصفراوية، يتطور تفاعل فرط الحساسية المتأخر، مما يؤدي إلى انحلال خلوي في ظهارة القنوات الصفراوية داخل الكبد (خلايا K النوعية للمستضد أو المعتمدة على الأجسام المضادة). ويسهل ذلك التعبير عن جين MKAM-1 على الخلايا الظهارية للقنوات الصفراوية.

4. اضطراب في مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية التائية.

في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الصفراوي الأولي، يتطور نقص خلقي أو مكتسب في وظيفة الخلايا الليمفاوية المثبطة للخلايا التائية وزيادة كبيرة في نشاط الخلايا الليمفاوية المساعدة، مما يساهم في تطور التفاعلات المناعية الذاتية فيما يتعلق بمكونات الأنابيب الصفراوية.

5. اضطراب استقلاب الأحماض الصفراوية.

يؤدي تلف ظهارة القنوات الصفراوية إلى دخول الأحماض الصفراوية إلى الفراغات المحيطة بالقنوات، مما يساهم في تطور التفاعلات الالتهابية والتليف وتكوين تليف الكبد.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

الأعراض تليف الكبد الصفراوي الأولي.

يعاني ما يقرب من 30-50% من المرضى من بداية غير واضحة للمرض؛ يتم اكتشاف تليف الكبد الصفراوي الأولي بالصدفة من خلال اختبارات وظائف الكبد غير الطبيعية، وعادةً ما يكون ذلك مع ارتفاع الفوسفاتيز القلوي. قد تظهر الأعراض أو العلامات في أي مرحلة من مراحل المرض وقد تشمل التعب أو علامات ركود الصفراء (وما ينتج عنه من سوء امتصاص الدهون ونقص الفيتامينات وهشاشة العظام) أو خلل في وظائف الخلايا الكبدية أو تليف الكبد. تبدأ الأعراض عادةً تدريجيًا. الحكة أو التعب أو كليهما هي الأعراض الأولية لدى أكثر من 50% من المرضى وقد تسبق ظهور أعراض أخرى بأشهر أو سنوات. تشمل النتائج الشائعة الأخرى مع تقدم المرض تضخم الكبد وتصلبه وألم خفيف (25%)؛ تضخم الطحال (15%)؛ فرط تصبغ (25%)؛ زانثلازما (10%)؛ واليرقان (10%). في النهاية، تتطور جميع أعراض ومضاعفات تليف الكبد. قد يتطور أيضًا الاعتلال العصبي المحيطي واضطرابات المناعة الذاتية الأخرى المرتبطة بمرض الصفراوي الأولي.

يصيب تليف الكبد الصفراوي الأولي النساء بشكل رئيسي، وغالبًا ما يكون بين سن 35 و50 عامًا. أما الرجال، فنادرًا ما يصابون به.

يبدأ المرض فجأة، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بالحكة، دون أن يصاحبه يرقان. يستشير المرضى عادةً طبيب أمراض جلدية في البداية. قد لا يكون اليرقان موجودًا، ولكنه في معظم الحالات يتطور في غضون 6 أشهر إلى عامين بعد ظهور الحكة. في حوالي ربع الحالات، يحدث اليرقان والحكة في وقت واحد. إن تطور اليرقان قبل ظهور الحكة نادر للغاية؛ ووجود اليرقان دون حكة ليس نموذجيًا لأي مرحلة من مراحل المرض. قد تظهر الحكة أثناء الحمل وتُعتبر يرقانًا ركوديًا في الثلث الأخير من الحمل. غالبًا ما ينزعج المرضى من الألم المستمر في الربع العلوي الأيمن من البطن (17٪). مع مرور الوقت، قد يختفي. لتوضيح التشخيص، يلزم إجراء فحص بالمنظار للجهاز الهضمي العلوي. غالبًا ما يُلاحظ زيادة التعب.

المرحلة الأولية من تليف الكبد الصفراوي الأولي

1. حكة الجلد هي أبرز أعراض المرحلة الأولى من تليف الكبد الصفراوي الأولي. في البداية، قد تكون حكة الجلد متقطعة، ثم تصبح مستمرة ومؤلمة، وتزداد حدتها ليلًا وبعد الاستحمام بماء دافئ.

في أغلب الأحيان، تصاحب حكة الجلد اليرقان، ولكنها تسبقه لدى بعض المرضى، وقد لا تظهر إلا بعد عدة أشهر أو حتى سنوات. تصاحب حكة الجلد حكّة، وغالبًا ما تكون عدوى جلدية. تُزعج الحكة المرضى بشدة لدرجة أنها قد تبدو لا تُطاق، حتى أنهم يحكون جلدهم حتى أثناء نومهم. تنجم حكة الجلد عن تراكم الأحماض الصفراوية في الدم وتهيجها للنهايات العصبية الجلدية. ويُعتقد أيضًا أن الكبد يُنتج مواد خاصة - مُسببات الحكة - تُسبب حكة الجلد. يُلاحظ تحزُّز الجلد (زيادة سماكته، وخشونته، وظهور نقشه).

2. تصبغ الجلد البني الداكن - يُلاحظ لدى 55-60% من المرضى في المرحلة الأولى من المرض. ينتج عن ترسب الميلانين، ويظهر أولًا في منطقة لوحي الكتف، ثم في منطقة السطح الباسط للمفاصل، وفي مناطق أخرى من الجسم.
3. اليرقان الركودي التدريجي - في المرحلة المبكرة من تليف الكبد الصفراوي الأولي - يصيب حوالي 50% من المرضى. ويُعتبر اليرقان المتزايد بسرعة في المرحلة المبكرة من المرض علامةً سلبيةً تنبؤيةً، إذ يشير إلى نشاطٍ عالٍ وتطورٍ سريعٍ للمرض.
4. تُلاحظ الزانثيلاسما لدى 20-35% من المرضى. وهي عبارة عن تكوّنات صفراء طرية بارزة فوق الجلد ناتجة عن ترسبات الكوليسترول. تتركز الزانثيلاسما بشكل رئيسي في الجفون العلوية، ولكنها قد تظهر أيضًا على راحتي اليدين والصدر والظهر والسطح الباسط للمرفقين ومفاصل الركبتين والأرداف.
5. المظاهر خارج الكبد - "أشجار الكبد"، "النجوم الوعائية" في الفترة الأولية من تليف الكبد الصفراوي الأولي نادرة جدًا (فقط في المرضى الأفراد).
6. تضخم الكبد علامة مميزة لتليف الكبد الصفراوي الأولي، ويُكتشف لدى معظم المرضى. يبرز الكبد من تحت حافة القوس الضلعي بمقدار ٢-٣ سم، ويكون كثيفًا، وحافته ملساء ومدببة.
7. تضخم الطحال - يتم اكتشافه في 50-60% من المرضى، ودرجة تضخم الطحال صغيرة، ولا توجد أي علامات لتضخم الطحال.
8. أعراض غير محددة - في المرحلة الأولية من تليف الكبد الصفراوي الأولي، قد يتم ملاحظة الألم في الربع العلوي الأيمن، وفي المفاصل، وآلام العضلات، وأعراض عسر الهضم (نقص الشهية، والغثيان، والمرارة في الفم)، وقد يكون من الممكن زيادة درجة حرارة الجسم.

المرحلة المتقدمة من تليف الكبد الصفراوي الأولي

1. أعراض عامة (مظاهر غير محددة). في المرحلة المتقدمة من تليف الكبد الصفراوي الأولي، تظهر أعراض غير محددة للمرض بشكل واضح. يشعر المرضى بالقلق من ضعف عام واضح، وارتفاع في درجة حرارة الجسم إلى مستويات دون الحمى (أحيانًا إلى الحمى)، وانخفاض ملحوظ في وزن الجسم، وفقدان الشهية.
2. حكة جلدية، وتغيرات في الجلد وملحقاته. في هذه المرحلة، تستمر حكة جلدية مؤلمة. يزداد سمك الجلد المصطبغ، ويصبح خشنًا، خاصةً في راحة اليد وباطن القدمين. في المراحل المتقدمة، تظهر وذمة جلدية كثيفة (تشبه تصلب الجلد، ويزداد هذا التشابه مع التصبغ). تظهر آثار خدوش عديدة، وقد تصاب بالعدوى. غالبًا ما تظهر بؤر من فقدان التصبغ (تشبه البهاق)، وطفح جلدي حطاطي وحويصلي، وبعد فتح البثور، تبقى قشور. من الممكن حدوث تصبغ في الأظافر وزيادة سمكها على شكل نظارات ساعة، وتزداد سماكة السلاميات الطرفية للأصابع على شكل أعواد الطبل. في حالات نادرة، يُلاحظ زيادة في نمو الشعر على الوجه والأطراف. من السمات المميزة للمرض ظهور زانثلازما. ومن السمات المميزة أيضًا ظهور "أكف كبدية" و"نجوم وعائية".
3. تضخم الكبد والطحال. في المرحلة المتقدمة من تليف الكبد الصفراوي الأولي، يتضخم الكبد بشكل حاد، ويصبح كثيفًا، وتصبح حوافه أكثر حدة. يزداد حجم الطحال بشكل ملحوظ، وقد يُصاب بعض المرضى بمتلازمة فرط نشاط الطحال (قلة الكريات الشاملة).
4. متلازمة ارتفاع ضغط الدم البابي. في المرحلة المتقدمة من تليف الكبد الصفراوي الأولي، يُعد تطور متلازمة ارتفاع ضغط الدم البابي سمةً مميزة، لا سيما عند اكتشاف دوالي المريء والمعدة، واحتمالية حدوث نزيف منها. ومع ذلك، يُعد الاستسقاء في هذه المرحلة نادرًا، وهو أكثر سمةً للمرحلة النهائية (النهائية) من المرض.
5. متلازمة سوء امتصاص الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون. يؤدي ضعف إفراز وإخراج العصارة الصفراوية إلى ضمور زغابات الأمعاء الدقيقة وتطور متلازمة سوء امتصاص الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون (D، A، K). يتجلى نقص فيتامين د بالأعراض التالية:

• يحدث هشاشة العظام، والتي تتميز بالألم في المفاصل ("الروماتيزم الصفراوي")، والعظام، والأضلاع، والفقرات؛ الكسور المرضية؛ الحداب؛ الكشف عن مناطق تخلخل العظام في صور الأشعة السينية للعظام (الأضلاع، وشفرات الكتف، والحوض، وعنق الضلع، وما إلى ذلك).
• يتم تدمير الصفيحة الصلبة للأسنان، وتصبح الأسنان فضفاضة وتتساقط.

يؤدي انخفاض امتصاص فيتامين أ إلى اضطرابات غذائية في الجلد، وزيادة الجفاف، وضعف البصر.

يساهم ضعف امتصاص فيتامين ك في تطور متلازمة النزف، والتي تتفاقم أيضًا بسبب ضعف تخليق البروثرومبين ومسببات التخثر الأخرى في الكبد.

6. المظاهر الجهازية. في المرحلة المتقدمة من تليف الكبد الصفراوي الأولي، تُعد الآفات الجهازية في مختلف الأعضاء الداخلية نموذجية أيضًا:

• تُكتشف متلازمة شوغرن لدى 70-100% من مرضى الركود الصفراوي الشديد. قد تكون أعراض متلازمة شوغرن خفيفة وغير ملحوظة، خاصةً وأن الحكة الجلدية الشديدة تُهيمن على الأعراض الشخصية للمرض.
• تتجلى اضطرابات الغدد الصماء في خلل وظائف المبايض لدى النساء (انقطاع الطمث، عسر الطمث)، خلل وظائف الخصيتين لدى الرجال (انخفاض الرغبة الجنسية، الضعف الجنسي، انخفاض الخصائص الجنسية الثانوية، ضمور الخصية، انخفاض حجم القضيب)؛ تطور قصور وظيفة قشرة الغدة الكظرية؛ الوطاء؛ قصور وظيفة الغدد الصماء في البنكرياس في شكل ضعف تحمل الجلوكوز أو ظهور مرض السكري.
• تلف الرئة في شكل تصلب الرئة المنتشر (تشوه نمط الرئة، ظلال خلوية خيطية حلقية على صور الأشعة السينية للصدر) والتهاب الحويصلات الهوائية الليفية.
• يتميز تلف الكلى بتطور التهاب كبيبات الكلى، التهاب الكلية الأنبوبي الخلالي؛
• يتجلى خلل وظائف الجهاز الهضمي في التهاب المعدة المزمن، والتهاب الاثني عشر، وتطور ارتجاع الاثني عشر، وانخفاض ضغط الدم في الأمعاء الدقيقة. غالبًا ما يتطور التهاب البنكرياس المزمن مع انخفاض في وظيفة البنكرياس الإفرازية وإسهال دهني.
• تضخم الغدد الليمفاوية الطرفية.

تحدث المظاهر الجهازية لتليف الكبد الصفراوي الأولي بسبب تفاعلات مناعية متصالبة تتطور بسبب وجود مستضدات أنسجة مشتركة في القنوات الصفراوية داخل الكبد والغدد اللعابية والكلى والأعضاء الداخلية الأخرى والغدد الصماء، وكذلك بسبب وجود التهاب الأوعية الدموية في أعضاء مختلفة.

7. الأمراض المصاحبة.

وُصفت حالة تليف الكبد الصفراوي الأولي مع معظم أمراض المناعة الذاتية المعروفة. وغالبًا ما تصاحبه أمراض النسيج الضام الجهازية، وخاصةً التهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب الجلد والعضلات، ومرض النسيج الضام المختلط، والذئبة الحمامية الجهازية.

في 4% من حالات تليف الكبد الصفراوي الأولي، يصاحبه تصلب الجلد، وقد يصاحبه أيضًا متلازمة كريست. عادةً ما يقتصر تصلب الجلد على تصلب الأصابع، وقد يصيب الوجه والساعدين والساقين. يحدث التهاب القرنية والملتحمة. عادةً ما يكون لدى هؤلاء المرضى أجسام مضادة للروبوتات (Ro) بوزن جزيئي يتراوح بين 20 و52 كيلو دالتون. يُكتشف جفاف الفم والعينين لدى حوالي 75% من المرضى؛ وفي بعض الحالات، عند اقترانها بالتهاب المفاصل، تُشكل هذه الأعراض متلازمة شوغرن كاملة.

تشمل الآفات الجلدية الأخرى المصاحبة التهاب الشعيرات الدموية المناعي المعقد والحزاز المسطح. يحدث التهاب الغدة الدرقية المناعي الذاتي في حوالي ٢٠٪ من الحالات. وقد وُصفت حالة تضخم الغدة الدرقية السام المنتشر.

قد يحدث ضمور في أهداب الصائم، يُشبه مرض الاضطرابات الهضمية. ومن الأمراض النادرة الأخرى المصاحبة التهاب القولون التقرحي.

وقد تم إثبات إمكانية تطور نقص الصفائح الدموية المناعي الذاتي وظهور الأجسام المضادة الذاتية لمستقبلات الأنسولين في تليف الكبد الصفراوي الأولي.

تشمل المضاعفات الكلوية التهاب كبيبات الكلى الغشائي المرتبط بـ IgM.

قد يتطور حُماض الأنابيب الكلوية نتيجة ترسب النحاس في الأنابيب الكلوية البعيدة. ومن المظاهر الأخرى لتلف الأنابيب الكلوية نقص حمض اليوريك في الدم وفرط حمض اليوريك في البول. يحدث بكتيريا البول في 35% من الحالات، وقد لا تظهر أعراضه.

وقد تم وصف مزيج من تليف الكبد الصفراوي الأولي مع نقص IgA الانتقائي، مما يشير إلى أن الآليات المناعية المعتمدة على IgA لا تشارك في التسبب في المرض.

إن خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى المرضى المصابين بتليف الكبد الصفراوي الأولي أكبر بنحو 4.4 مرة من خطر الإصابة به لدى بقية السكان.

تم تحديد حالةٍ مُركّبة من تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب النخاع المستعرض، تتطور نتيجةً لالتهاب الأوعية الدموية واعتلال النخاع النخري. يُعدّ تَعَجُّر الأصابع شائعًا، وقد يُصاب المريض باعتلال مفصلي عظمي ضخامي.

نتيجة لانخفاض تدفق الصفراء، وربما تلف المناعة في القناة البنكرياسية، يتطور قصور البنكرياس.

لوحظت حصوات القناة الصفراوية، عادةً ما تكون مصطبغة، في 39% من الحالات أثناء تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالتنظير الباطني. وتكون أحيانًا مصحوبة بأعراض سريرية، ولكنها نادرًا ما تنتقل إلى القناة الصفراوية المشتركة.

يبدو أن اضطرابات تبادل الغازات في الرئتين مرتبطة بتكوين عقيدات وتليف خلالي يُكتشف بفحص الأشعة السينية. تكشف خزعة الرئة عن تلف في النسيج الخلالي للرئتين. بالإضافة إلى ذلك، وُصفت حالات تكوّن حبيبات خلوية عملاقة في النسيج الخلالي للرئتين. غالبًا ما يُصاب هؤلاء المرضى بمتلازمة شوغرن مع تكوّن أجسام مضادة لـ Ro.

يصاحب متلازمة كريست التهاب رئوي خلالي وتلف الأوعية الدموية الرئوية.

في 81% من المرضى، يكشف التصوير المقطعي المحوسب عن تضخم في العقد اللمفاوية في الرباط المعدي الكبدي وفي جوف الكبد. كما يُلاحظ تضخم في العقد اللمفاوية التامورية والمساريقية.

عند الرجال، يمكن أن يترافق تليف الكبد الصفراوي الأولي مع داء الحبيبات اللمفاوية، وسرطان القولون، وسرطان الشعب الهوائية، وسرطان البروستاتا.

المرحلة النهائية من تليف الكبد الصفراوي الأولي

تتشابه المظاهر السريرية في المرحلة النهائية (مرحلة فشل الكبد اللا تعويضي وارتفاع ضغط الدم البابي) مع تلك في المرحلة الثانية، ولكنها أكثر وضوحًا وتتطور بشكل مطرد. بالإضافة إلى ذلك، من السمات المميزة ارتفاع ضغط الدم البابي اللا تعويضي (الوذمة، الاستسقاء، نزيف دوالي المريء والمعدة والبواسير)، وإرهاق المرضى، ومتلازمة سوء الامتصاص الحاد، وتلف الكلى.

في المرحلة النهائية، قد تقلّ حكة الجلد، بل قد تختفي. يتفاقم فشل الكبد والكلى، ويتطور اعتلال دماغي كبدي حاد، ينتهي بغيبوبة كبدية.

الأسباب الرئيسية للوفاة عند المرضى المصابين بتليف الكبد الصفراوي الأولي هي الغيبوبة الكبدية، والنزيف من دوالي المريء والمعدة.

مريض "بدون أعراض"

أدى الاستخدام الواسع للاختبارات الكيميائية الحيوية الآلية إلى زيادة اكتشاف الحالات التي لا تظهر عليها أعراض، عادةً من خلال ارتفاع مستويات الفوسفاتاز القلوي في المصل. تكشف خزعة الكبد التي تُجرى للأفراد الذين تبلغ قيمة عيار AMA لديهم 1:40 أو أكثر، في أغلب الأحيان، عن تغيرات تتوافق عادةً مع تليف الكبد الصفراوي الأولي، حتى لو كان المريض لا تظهر عليه أعراض أخرى وكان مستوى الفوسفاتاز القلوي في المصل طبيعيًا.

يمكن تشخيص تليف الكبد الصفراوي الأولي عند المرضى الذين يخضعون للفحص بحثًا عن أمراض قد تكون مرتبطة به، مثل أمراض النسيج الضام الجهازية أو أمراض الغدة الدرقية، وكذلك عند أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي إيجابي.

قد لا يُظهر الفحص السريري أي علامات للمرض. ويتم الكشف دائمًا عن AMA. قد تكون مستويات الفوسفاتاز القلوي والبيليروبين في المصل طبيعية أو مرتفعة قليلاً. وقد تبقى مستويات الكوليسترول وإنزيمات ناقلة الأمين ثابتة.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]

مسار تليف الكبد الصفراوي الأولي

يبلغ متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من تطور المرض بدون أعراض عادةً عشر سنوات. أما في حالة ظهور الأعراض السريرية للمرض واليرقان، فيبلغ متوسط العمر المتوقع حوالي سبع سنوات.

قد يُسبب الإسهال الدهني إسهالاً. يحدث فقدان الوزن ببطء. يشعر المرضى بالقلق الشديد من التعب، لكن نمط حياتهم الطبيعي لا يتأثر عادةً. لا يُصاحب المرض حمى، ونادراً ما يُصاحبه ألم في البطن، ولكنه قد يستمر لفترة طويلة.

غالبًا ما يتم ملاحظة الزانثوما الجلدية، والتي تظهر أحيانًا بشكل حاد، ولكن في العديد من الحالات يتطور المرض دون تكوين الزانثوما؛ في المرحلة النهائية من المرض، قد تختفي الزانثوما.

يزداد جلد الأصابع والكاحلين والساقين سُمكًا وخشونةً. قد يُسبب داء زانثوماتوزيس اعتلال الأعصاب المحيطية، والذي يتجلى بألم في الأصابع (خاصةً عند فتح الأبواب) وأصابع القدم. على الظهر، قد توجد منطقة من الجلد السليم على شكل أجنحة فراشة، يصعب الوصول إليها ولا تظهر عليها أي آثار خدش.

تتطور تغيرات العظام كمضاعفات لركود الصفراء المزمن، وتظهر بشكل خاص مع اليرقان الشديد. في المراحل المتقدمة، يعاني المرضى من ألم في الظهر وعلى طول الأضلاع، وقد تتطور أحيانًا كسور مرضية.

تتكون القرح في كثير من الأحيان في الاثني عشر، وهي معقدة بسبب النزيف.

قد يكون النزيف من دوالي المريء أول أعراض المرض، حتى قبل ظهور العقد اللمفاوية. في هذه المرحلة، غالبًا ما يكون ارتفاع ضغط الدم البابي قبل الجيبية. على مدى 5.6 سنوات من المراقبة، أصيب 83 مريضًا (31%) من أصل 265 مريضًا بدوالي المريء، وعانوا من نزيف لدى 40 مريضًا (48%).

يعتبر سرطان الخلايا الكبدية (HCC) نادرًا جدًا لأن تليف الكبد العقدي يتطور فقط في المراحل المتأخرة.

مراحل

تصنيف تشايلد-توركوت-بو

المعايير السريرية والمخبرية 1	1	2	3
اعتلال الدماغ (الدرجة)	لا	1-2	3-4
الاستسقاء	لا	خفيف (يستجيب للعلاج بمدرّات البول)	معتدل على الرغم من العلاج المدر للبول
PV (زيادة بالثواني)	<4	4-6	>6
م هو	أقل من 1.7	1.7-2.3	>2.3
الألبومين (جم/ديسيلتر)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
البيليروبين (ملغ/ديسيلتر)	<2	2-3	>3

¹ تصنيف التقييمات: 5-6 نقاط - الفئة أ (منخفضة المخاطر)؛ 7-9 نقاط - الفئة ب؛ 10-15 نقطة - الفئة ج (عالية المخاطر).

• المرحلة الأولى: اضطرابات النوم، انخفاض التركيز، الاكتئاب، القلق أو التهيج.
• المرحلة الثانية: النعاس، فقدان الاتجاه، انخفاض الذاكرة قصيرة المدى، السلوك غير المقيد.
• المرحلة الثالثة: النعاس، الارتباك، فقدان الذاكرة، الغضب، جنون العظمة أو أي سلوك غير طبيعي آخر.
• المرحلة الرابعة: الغيبوبة.

من الناحية العيانية، يكون الكبد متضخمًا، وله لون أخضر، وتظهر الغدد الليمفاوية المتضخمة في كيس الكبد.

بناءً على بيانات خزعة الوخز، يتم التمييز بين 4 مراحل مورفولوجية لتطور تليف الكبد الصفراوي الأولي.

1. مرحلة التهاب الأقنية الصفراوية المدمر غير القيحي: تسلل التهابي وتدمير للقنوات الصفراوية بين الفصيصات (البوابية) والحاجزية مع تفاعل حبيبي. تتسرب الخلايا الليمفاوية، وخلايا البلازما، والبلعميات، والحمضات إلى القنوات الصفراوية المتوسعة. لا يخترق تسلل القناة البابية، كقاعدة عامة، النسيج الحشوي للكبد بعمق؛ بل تخترق الخلايا الليمفاوية الفردية أو مجموعات الخلايا الليمفاوية فصيصات الكبد بشكل سطحي. يكشف الفحص المجهري الإلكتروني عن خلل في سلامة الغشاء القاعدي. تُعثر على أورام حبيبية تتكون من خلايا ظهارية وخلايا عملاقة متعددة النوى بالقرب من القنوات الصفراوية المصابة. لا توجد أي علامات نسيجية تشير إلى ركود صفراوي في هذه المرحلة.
2. مرحلة تكاثر القنوات الصفراوية والتليف حول القنوات الصفراوية. في القنوات البابية، إلى جانب تسلل الخلايا الليمفاوية البلازمية وتفكك القنوات الصفراوية، تظهر بؤر تكاثر الظهارة الصفراوية، والتي تنتشر إلى الأجزاء المحيطة بالبوابة من الفصيصات مع التسللات. تظهر علامة مميزة لتليف الكبد الصفراوي الأولي - "قنوات بابية فارغة"، حيث لا تحتوي التسللات الالتهابية فيها على قنوات صفراوية. ينمو النسيج الضام حول القنوات الصفراوية المتبقية. بسبب انكماش القنوات الصفراوية، يحدث ركود صفراوي. بعد ذلك، ينخفض عدد الحبيبات في الكبد، ويصاب العديد منها بالتليف.
3. تليف الخلايا الجذعية في وجود تسلل التهابي للكبد.

في هذه المرحلة، تتشكل طبقات من النسيج الضام، تمتد من السبل البوابية وتتصل بالسبل المجاورة (الحواجز البوابية)، بالإضافة إلى ربط الأوردة المركزية بالسبل البوابية (الحواجز البوابية المركزية). يتناقص تكاثر القنوات الصفراوية، ويزداد انكماش القنوات الصفراوية بين الفصيصات والحاجزية، مما يؤدي بطبيعة الحال إلى زيادة ركود الصفراء. إلى جانب ذلك، يزداد تسلل الخلايا في النسيج الحشوي، ويزداد نخر خلايا الكبد، ويزداد التليف، وتتشكل كُتل زائفة أحادية الفصيصات.

4. المرحلة النهائية.

تتميز هذه المرحلة بجميع علامات تليف الكبد العقدي الكبير أو المختلط مع ركود صفراوي واضح على خلفية استنزاف النسيج الحشوي في القنوات الصفراوية.

[ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]

التشخيص تليف الكبد الصفراوي الأولي.

يُشتبه في الإصابة بتليف الكبد الصفراوي الأولي لدى النساء في منتصف العمر من خلال السمات الكلاسيكية أو التغيرات الكيميائية الحيوية التي تُشير إلى ركود صفراوي: ارتفاع مستويات الفوسفاتاز القلوي وغاما غلوتاميل ترانسببتيداز، مع تغيرات طفيفة في إنزيمات ناقلة الأمين (ALT وAST). في المراحل المبكرة، يكون مستوى بيليروبين المصل طبيعيًا عادةً؛ وتشير زيادته إلى تطور المرض وسوء التشخيص. يرتفع مستوى IgM في المصل بشكل ملحوظ. يُشير وجود جسم مضاد للميتوكوندريا في المصل (وأحيانًا يكون إيجابيًا أيضًا في حالات انخفاض مستوى الأجسام المضادة في التهاب الكبد المناعي الذاتي من النوع الأول) بقوة إلى التشخيص. تشمل الأجسام المضادة الذاتية الأخرى لدى مرضى PBC عامل الروماتويد (66%)، والأجسام المضادة للعضلات الملساء (66%)، والأجسام المضادة للغدة الدرقية (40%)، والأجسام المضادة للنواة (35%). عادةً ما تُجرى خزعة الكبد لتأكيد التشخيص والكشف عن العلامات المرضية المبكرة لإصابة القناة الصفراوية أثناء مسار المرض. ومع ذلك، فإن تليف الكبد الصفراوي الأولي له أربع مراحل، ومع تقدم التليف، يصبح من غير الممكن تمييزه مورفولوجيًا عن أشكال أخرى من تليف الكبد.

يجب استبعاد الانسداد الصفراوي خارج الكبد؛ إذا لزم الأمر، يتم استخدام طرق البحث الآلية لهذا الغرض (بما في ذلك الموجات فوق الصوتية، وتصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالرنين المغناطيسي، وإذا لزم الأمر، تصوير البنكرياس والقنوات الصفراوية بالتنظير الباطني).

بيانات المختبر

1. تعداد الدم الكامل: من الممكن ظهور علامات فقر الدم، وزيادة معدل ترسيب كريات الدم البيضاء، خلال الفترة النشطة من المرض، وقد يتطور نقص الكريات الشاملة مع تطور متلازمة فرط نشاط الطحال.
2. تحليل البول العام: بروتينية في البول، بيليروبين في البول، غياب اليوروبيلين. تحليل البراز لستيركوبيلين إيجابي أو سلبي ضعيف، والبراز باهت اللون أو متغير اللون (أكوليا).
3. فحص الدم البيوكيميائي: من السمات المميزة لركود الصفراء: فرط بيليروبين الدم (يرجع ذلك أساسًا إلى زيادة الجزء المقترن من البيليروبين)؛ مع التوقف التام لتدفق الصفراء، يصل فرط بيليروبين الدم إلى 250-340 ميكرومول/لتر، وزيادة في محتوى الفوسفاتاز القلوي، وبولي ببتيد 5-نوكليوتيد، وناقلة ببتيداز y-غلوتاميل، والأحماض الصفراوية (وخاصة الليثوكوليك)، والنحاس، والكوليسترول، والبروتينات الدهنية بيتا، والفوسفوليبيدات، والأحماض الدهنية غير المؤسترة في الدم؛ وانخفاض في محتوى الحديد في الدم. يزداد نشاط إنزيمات ركود الصفراء المذكورة أعلاه في تليف الكبد الصفراوي الأولي في المراحل المبكرة. كما يزداد نشاط إنزيمات ناقلة الأمين في مصل الدم، ويزداد محتوى الجلوبيولين y وبيتا، وينخفض مستوى الألبومين.
4. فحص الدم المناعي: ينخفض العدد الإجمالي للخلايا التائية، والخلايا التائية المنشطة، والخلايا التائية الكابتة. يزداد عدد المركبات المناعية المنتشرة. يرتفع محتوى IgM في الدم، وغالبًا ما يرتفع أيضًا IgA وIgG.

يُعدّ الكشف عن الأجسام المضادة للميتوكوندريا (AMA) أمرًا شائعًا للغاية؛ إذ يتم الكشف عنها في المراحل المبكرة من المرض. يرتبط عيار AMA بدرجة النشاط ومرحلة المرض والمظاهر النسيجية لتليف الكبد الصفراوي الأولي. يمكن الكشف عن AMA حتى في المرحلة ما قبل السريرية، ولا تختفي طوال فترة المرض. يُعدّ الكشف الأكثر شيوعًا عن الأجسام المضادة لمُحوّل نوكليوتيد الأدينين في الميتوكوندريا (أجسام مضادة ANT) أو مستضد ATPase في الميتوكوندريا M2 _. يُعدّ عيار 1:20 - 1:40 ذا دلالة تشخيصية. في بعض الحالات، يمكن الكشف عن أجسام مضادة للثيروجلوبولين، وعامل الروماتويد، وما إلى ذلك، في مصل الدم.

[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]

البيانات الآلية

• تصوير الكبد والقنوات الصفراوية بالموجات فوق الصوتية: تضخم الكبد، وعدم تغير حجم القنوات الصفراوية الكبيرة. قد يُكتشف وجود حصوات في القنوات الصفراوية (في ٢٠-٣٠٪ من المرضى).
• الموجات فوق الصوتية على الطحال: تضخم الطحال.
• FEGDS: في مرحلة تليف الكبد المتطور، يتم الكشف عن الدوالي في المريء والمعدة.
• خزعة الكبد.

يُعدّ تضرر القناة الصفراوية الحاجزية أو بين الفصيصات سمةً تشخيصيةً مميزةً لتليف الكبد الصفراوي الأولي. غالبًا ما لا تُرى هذه القنوات الصفراوية في خزعة الكبد، ولكنها عادةً ما تكون واضحةً في أنسجة الكبد المأخوذة بالخزعة المفتوحة. يقلّ إجراء هذه الخزعات مع انخفاض وتيرة التدخلات الجراحية. يجب فحص المادة المأخوذة بالخزعة من قِبل أخصائي علم أمراض خبير.

يبدأ المرض بتلف ظهارة القنوات الصفراوية الصغيرة. يُظهر الفحص النسيجي تلف القنوات الصفراوية التي يقل قطرها عن 70-80 ميكرومتر، خاصةً في المراحل المبكرة. تكون الخلايا الظهارية متوذمة، وأكثر حمضية، وذات شكل غير منتظم. يكون تجويف القنوات الصفراوية غير متساوٍ، ويتضرر الغشاء القاعدي. تتمزق القنوات الصفراوية أحيانًا. يُكتشف حول القناة المتضررة تسلل خلوي بالخلايا الليمفاوية، وخلايا البلازما، والحمضات، والنسيجية. غالبًا ما تتكون الحبيبات، عادةً في المنطقة 1.

تُدمر القنوات الصفراوية. تُلاحظ تجمعات من الخلايا اللمفاوية على طول مسارها، وتبدأ القنوات الصفراوية بالتكاثر. يمكن رؤية فروع الشريان الكبدي في المناطق البوابية، ولكن بدون القنوات الصفراوية المصاحبة. يمتد التليف خارج المناطق البوابية، ويُلاحظ نخر تدريجي. تكشف طرق الفحص الكيميائي النسيجي عن ترسب كمية كبيرة من النحاس والبروتين المرتبط بالنحاس. تُدمر الحواجز الليفية بنية الكبد تدريجيًا، وتتشكل عقد تجديد. غالبًا ما تكون هذه العقد موزعة بشكل غير متساوٍ، بحيث يظهر تليف الكبد في بعض مناطق الخزعة، دون غيرها. في بعض المناطق، لا يتضرر التركيب الفصيصي. في المراحل المبكرة، يقتصر الركود الصفراوي على المنطقة 1 (البوابية).

تم العثور على ترسب زجاجي، مماثل لما لوحظ في مرض الكبد الكحولي، في الخلايا الكبدية في 25٪ من الحالات.

اعتمادًا على الصورة النسيجية، يمكن التمييز بين 4 مراحل:

• المرحلة الأولى - تلف واضح في القنوات الصفراوية؛
• المرحلة الثانية - تكاثر القنوات الصفراوية؛
• المرحلة الثالثة - التندب (التليف الحاجزي والجسر)؛
• المرحلة الرابعة - تليف الكبد. أهمية هذا التقسيم إلى مراحل ضئيلة، لأن التغيرات في الكبد مركزية وتحدث بمعدلات مختلفة في أجزاء مختلفة منه. لا توجد فروق واضحة بين المراحل. من الصعب للغاية التمييز بين المرحلتين الثانية والثالثة. يتميز مسار المرض بتباين كبير؛ ففي غياب الأعراض، يمكن ملاحظة صورة تُشير إلى مرحلة متقدمة ثالثة. علاوة على ذلك، أظهرت خزعات متعددة أن المرحلة نفسها قد تستمر لسنوات عديدة.

• يكشف تصوير الكبد بالنظائر المشعة باستخدام نبات البنغال الوردي المصبوغ باليود 131 عن ضعف ملحوظ في وظيفة الإخراج في الكبد.
• تصوير القنوات الصفراوية بالتسريب (يتم إجراؤه عندما لا يتجاوز ارتفاع بيليروبين الدم المعدل الطبيعي بمقدار 3-4 مرات): يكشف عن القنوات الصفراوية خارج الكبد دون تغيير.

معايير التشخيص

1. حكة جلدية شديدة، ومظاهر خارج الكبد (متلازمة شوغرن الجافة، والتهاب المفاصل الروماتويدي، وما إلى ذلك).
2. زيادة نشاط إنزيمات ركود الصفراء في مصل الدم بمقدار 2-3 مرات مقارنة بالمعدل الطبيعي.
3. القنوات الصفراوية خارج الكبد طبيعية في التصوير بالموجات فوق الصوتية والتصوير بالأشعة السينية.
4. الكشف عن الأجسام المضادة للميتوكوندريا في مصل الدم بتركيز أكبر من 1:40.
5. ارتفاع مستويات IgM في مصل الدم.
6. تغيرات مميزة في ثقب الكبد.

يُشخَّص تليف الكبد الصفراوي الأولي عند وجود المعيارين الرابع والسادس، أو 3-4 من العلامات المذكورة أعلاه. كما يجب مراعاة غياب علامات فيروسات التهاب الكبد B وC وD.

[ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]

برنامج المسح

1. تحاليل عامة للدم والبول والبراز. تحليل بول للكشف عن البيليروبين واليوروبيلين، وتحليل براز للكشف عن الستيركوبيلين.
2. فحوصات الدم الكيميائية الحيوية: تحديد إجمالي البروتين ونسبته، ومستويات إنزيم ناقلة الأمين، وفحوصات التسامي والثيمول؛ والكشف عن متلازمة الركود الصفراوي الكيميائية الحيوية (تحديد نشاط إنزيم الفوسفاتيز القلوي، وناقلة ببتيداز واي-غلوتاميل، ونوكليوتيداز 5، والبيليروبين، والكوليسترول، والبروتينات الدهنية، والأحماض الدهنية غير المشبعة، والنحاس). وتحديد اليوريا والكرياتينين.
3. فحص الدم المناعي: تحديد محتوى ونشاط الخلايا التائية ومجموعاتها الفرعية، والخلايا الليمفاوية البائية، والغلوبيولينات المناعية، والأجسام المضادة للميتوكوندريا، وعامل الروماتويد، والأجسام المضادة للعضلات الملساء، والثيروجلوبولين، والمجمعات المناعية الدائرية.
4. - الموجات فوق الصوتية على الكبد والقنوات الصفراوية والطحال والكلى.
5. تصوير الكبد بالنظائر المشعة.
6. فيغس.
7. تنظير البطن مع خزعة الكبد المستهدفة؛ إذا لم يكن تنظير البطن ممكنًا، يتم أخذ خزعة الكبد عن طريق ثقبها تحت سيطرة الموجات فوق الصوتية.
8. تصوير القنوات الصفراوية بالتسريب (مع ارتفاع نسبة البيليروبين في الدم بما يتجاوز المعدل الطبيعي بـ 3-4 مرات) إذا كان التشخيص التفريقي مع تليف الكبد الصفراوي الثانوي ضروريًا.

تشخيص متباين

في أغلب الأحيان، يجب التمييز بين تليف الكبد الصفراوي الأولي وتليف الكبد الصفراوي الثانوي، والتهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي، والتهاب الكبد النشط المزمن مع متلازمة ركود الصفراء، وسرطان الكبد والقنوات الصفراوية، والركود الصفراوي الناجم عن تناول الأدوية.

يمكن أن يكون التشخيص التفريقي بين تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب الكبد النشط مع متلازمة ركود الصفراء صعبًا للغاية في المراحل المبكرة من تليف الكبد الصفراوي الأولي في غياب صورة نسيجية واضحة، خاصة وأن تليف الكبد الصفراوي الأولي يستمر لفترة طويلة كالتهاب القناة الصفراوية المدمر المزمن دون علامات واضحة لتليف الكبد.

غالبًا ما يكون من الضروري التمييز بين تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب الكبد الصفراوي الناتج عن الأدوية. وعلى عكس تليف الكبد الصفراوي الأولي، يتميز التهاب الكبد الصفراوي الناتج عن الأدوية بما يلي:

• تاريخ تناول الأدوية التي تسبب ركود الصفراء (عوامل الابتنائية الستيرويدية، الكلوربرومازين، موانع الحمل الفموية، ميثيل تستوستيرون، كلوربروباميد، بوجاميد، السلفوناميدات، إلخ)؛
• غياب الأجسام المضادة للميتوكوندريا في الدم؛
• في خزعات الكبد، يكون تدمير القنوات الصفراوية بين الفصيصات والتسلل الخلوي للقنوات البوابية أقل وضوحًا؛
• يؤدي التوقف عن تناول الأدوية إلى تطور عكسي لمتلازمة ركود الصفراء.

في كثير من الأحيان يكون من الضروري التمييز بين تليف الكبد الصفراوي الأولي واليرقان الميكانيكي (تحت الكبد).

يعتمد التشخيص في هذه الحالات على استخدام الموجات فوق الصوتية (الكشف عن الحصوات والأورام والضغط الخارجي على القناة الكبدية المشتركة والقناة الصفراوية المشتركة)، تصوير القنوات الصفراوية الرجعي، التصوير المقطعي المحوسب، في الحالات غير الواضحة تشخيصيًا، يتم استخدام تنظير البطن وحتى فتح البطن.

التشخيص التفريقي لتليف الكبد الصفراوي الأولي

مرض	الخصائص المميزة	أما	خزعة الكبد
بي بي سي	النساء يمرضن أكثر مصحوبة بالحكة ارتفاع مستوى ALP في المصل	يتم الكشف عنها	إصابة القناة الصفراوية مجموعات من الخلايا الليمفاوية نخر تدريجي صغير الفصيصات سليمة ركود صفراوي حول الحاجز
التهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي	الرجال يصابون بالمرض أكثر مرتبط بالتهاب القولون التقرحي تم تشخيصه عن طريق تصوير القنوات الصفراوية	غائب أو منخفض العيار	تليف وتكاثر القنوات الصفراوية تليف الجلد البصلي للقنوات
متغير ركودي من الساركويد	لا توجد فروق بين الجنسين في التردد. السود يصابون بالمرض في كثير من الأحيان مصحوبة بالحكة ارتفاع مستوى ALP في المصل التغيرات في الأشعة السينية للصدر	لا أحد	عدد كبير من الحبيبات تغيرات معتدلة في القنوات الصفراوية
اعتلال القناة الصفراوية المناعي الذاتي	النساء يمرضن أكثر ارتفاع مستوى SF في المصل ارتفاع مستوى حمض ألفا هيدروكسي في المصل	لا أحد	إصابة القناة الصفراوية مجموعات من الخلايا الليمفاوية نخر تدريجي صغير
تفاعلات الأدوية الركودية الصفراوية	سوابق المريض التطور خلال 6 أسابيع من بداية تناول الدواء بداية حادة	لا أحد	تسلل الخلايا وحيدة النواة، وأحيانًا الحمضات، إلى المسالك البوابية؛ وتكوين الحبيبات والتسلل الدهني

[ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]، [ 42 ]، [ 43 ]

علاج او معاملة تليف الكبد الصفراوي الأولي.

تشمل أهداف العلاج إيقاف أو عكس مسار أمراض الكبد، وعلاج المضاعفات (ركود صفراوي مزمن وفشل كبدي)، وفي نهاية المطاف زراعة الكبد. يجب تجنب الكحول وأي أدوية سامة للكبد. حمض أورسوديوكسيكوليك (4.3-5 ملغ/كغ فمويًا مرتين يوميًا أو 3.25-3.75 ملغ/كغ فمويًا أربع مرات يوميًا مع الوجبات) يقلل من تلف الكبد، ويطيل فترة البقاء على قيد الحياة، ويؤخر زراعة الكبد. لا يُظهر حوالي 20% من المرضى أي تحسن في المعايير الكيميائية الحيوية بعد 4 أشهر من العلاج؛ ومن المرجح أن يتطور المرض لدى هؤلاء المرضى ويحتاجون إلى زراعة كبد في غضون بضع سنوات. لا تُحسّن الأدوية الأخرى المقترحة النتيجة السريرية العامة أو تُعطي نتائج متضاربة؛ وتشمل هذه الأدوية الجلوكوكورتيكويدات، والبنسيلامين، والكولشيسين، والميثوتريكسات، والأزاثيوبرين، والسيكلوسبورين، والكلورامبوسيل.

يمكن السيطرة على الحكة باستخدام كوليسترامين (6-8 غرام فمويًا مرتين يوميًا). يستجيب بعض مرضى الحكة لحمض أورسوديوكسيكوليك وUFO؛ بينما يستجيب آخرون للريفامبين أو مضادات الأفيون مثل النالتريكسون. قد يتطلب سوء امتصاص الدهون تناول كميات إضافية من الكالسيوم وفيتامينات أ، د، هـ، وك. في حالة هشاشة العظام، ينبغي استكمال مكملات الكالسيوم بفيتامين د، أو العلاج بالتمارين الرياضية، أو البايفوسفونات، أو الإستروجين، أو الرالوكسيفين. في المراحل المتأخرة، قد يكون علاج ارتفاع ضغط الدم البابي أو تليف الكبد ضروريًا.

تُحقق زراعة الكبد نتائج ممتازة. والمؤشر العام هو أمراض الكبد غير المُعاوضة: نزيف دوالي متكرر، استسقاء مقاوم، حكة شديدة، واعتلال دماغي كبدي. يتجاوز معدل البقاء على قيد الحياة بعد عام واحد من زراعة الكبد 90%، ويتجاوز 80% بعد 5 سنوات. يتكرر تليف الكبد الصفراوي الأولي لدى حوالي 15% من المرضى خلال السنوات القليلة الأولى، على الرغم من أن هذه النتيجة ليست ذات دلالة سريرية.

العلاج العرضي

يتم إجراء العلاج العرضي لتليف الكبد الصفراوي الأولي في جميع المرضى لتقليل الحكة والإسهال الدهني.

يؤدي فقدان فيتامين د والكالسيوم بسبب نقص تدفق العصارة الصفراوية إلى الأمعاء إلى لين العظام، والذي يُعالج بجرعات إضافية من فيتامين د والكالسيوم. يُعدّ هشاشة العظام أكثر شيوعًا وله أهمية سريرية أكبر بكثير. يصعب علاجه، ولكنه يتطلب مع ذلك تناول الكالسيوم والتعرض لأشعة الشمس وزيادة النشاط البدني. يمكن استخدام العلاج الهرموني التعويضي، على الرغم من أنه يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي. وقد ثبت عدم فعالية علاج الكالسيتونين.

مثبطات المناعة

فعاليتها منخفضة، أقل بكثير من فعاليتها في التهاب الكبد المزمن النشط المناعي الذاتي، حيث يُؤدي إعطاء الكورتيكوستيرويدات إلى تحسن ملحوظ. وقد ثبت عدم فعالية أزاثيوبرين، وبنسيلامين، وكلورامبوسيل. يمكن أن يُخفف استخدام الكورتيكوستيرويدات من الأعراض السريرية ويُحسّن المعايير الكيميائية الحيوية، ولكنه يرتبط بزيادة امتصاص العظام، ولذلك يُنصح بعدم استخدامها.

أظهرت دراسات محدودة أن السيكلوسبورين أ يُخفف الأعراض ويُحسّن المؤشرات الكيميائية الحيوية. وتشير بيانات خزعة الكبد إلى تباطؤ في تطور المرض. استخدام هذا الدواء محدود بسبب سميته الكلوية وتأثيره المُسبب لارتفاع ضغط الدم؛ لذا فإن استخدامه طويل الأمد غير آمن.

يُساعد تناول الميثوتركسيت بجرعة 15 ملغ فمويًا مرة واحدة أسبوعيًا على تخفيف حدة الأعراض وخفض مستويات الفوسفاتاز القلوي والبيليروبين في المصل. تُظهر خزعة الكبد انخفاضًا في الالتهاب. لم يتغير مؤشر مايو للتنبؤ. تشمل الآثار الجانبية ميلًا إلى انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية، مما يُشير إلى سمية نخاعية عكسية. يحدث التهاب الرئة الخلالي في 12-15% من الحالات، ويزول بعد التوقف عن العلاج وإعطاء الكورتيكوستيرويدات. تأثير الميثوتركسيت على البقاء على قيد الحياة ضئيل. تتفاوت آثار الدواء على مسار تليف الكبد الصفراوي الأولي بشكل كبير. بشكل عام، لا يُوصف الدواء لهذا المرض؛ ويُستخدم فقط في التجارب السريرية الجارية.

يُثبط الكولشيسين تخليق الكولاجين ويزيد من تدميره. في مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي، يُحسّن الدواء وظائف الكبد التركيبية، ولكنه لا يؤثر على فرص نجاتهم. يُعد الكولشيسين دواءً غير مُكلف وآثاره الجانبية شبه معدومة، ولكن فعاليته في تليف الكبد الصفراوي الأولي ضئيلة.

حمض أورسوديوكسيكوليك هو حمض صفراوي غير سام ومحب للماء، يُقلل من السمية الكبدية المحتملة للأحماض الصفراوية الذاتية. وهو باهظ الثمن، ويُستخدم بجرعة عامة تتراوح بين 13 و15 ملغ لكل كيلوغرام من وزن الجسم مرتين يوميًا: بعد الغداء وبعد العشاء. أظهرت دراسة فرنسية مُضبوطة بدواء وهمي أن حمض أورسوديوكسيكوليك يُبطئ تطور المرض، ويزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة، ويقلل الحاجة إلى زراعة الكبد. تنخفض مستويات البيليروبين في المصل. مع ارتفاع مستويات البيليروبين الأساسية ووجود تليف الكبد، كانت نتائج العلاج أسوأ. أظهرت دراسة أجريت في كندا نتائج أقل تشجيعًا: انخفضت مستويات البيليروبين في المصل، وتحسنت المعايير الكيميائية الحيوية، لكن لم تتغير المظاهر السريرية، أو أنسجة الكبد، أو معدلات البقاء على قيد الحياة، أو مدة العلاج قبل زراعة الكبد. في دراسة أجرتها مايو كلينك باستخدام دواء وهمي، أظهر المرضى الذين تلقوا حمض أورسوديوكسيكوليك زيادة طفيفة فقط في الوقت الذي استغرقه تضاعف مستويات البيليروبين في المصل. لم يتغير نسيج الكبد. كانت النتائج أفضل في المراحل المبكرة من المرض. أظهر تحليل تلوي لجميع الدراسات حول هذا الموضوع زيادةً ملحوظة، وإن كانت طفيفة، في معدلات البقاء على قيد الحياة والوقت اللازم لزراعة الكبد. لا يُعد حمض أورسوديوكسيكوليك حلاً سحريًا لعلاج تليف الكبد الصفراوي الأولي. ومع ذلك، يجب إعطاؤه لجميع المرضى باستثناء المرضى المصابين بمرض مميت والمقرر لهم زراعة كبد. يُعد قرار علاج المرضى في المراحل المبكرة الذين لا تظهر عليهم أعراض بحمض أورسوديوكسيكوليك أمرًا صعبًا؛ إذ يُتخذ القرار بناءً على حالة كل مريض، مع مراعاة تكلفة العلاج.

قد يكون العلاج المركب بجرعات أقل من الأدوية أكثر فعالية، على سبيل المثال، يمكن الجمع بين الكولشيسين وحمض أورسوديوكسيكوليك أو حمض أورسوديوكسيكوليك والميثوتريكسات.

لا يوجد حاليًا علاج محدد فعال بما فيه الكفاية لتليف الكبد الصفراوي الأولي. في المراحل المبكرة من المرض، يُحدث تناول حمض أورسوديوكسيكوليك تحسنًا طفيفًا.

شابت الدراسات التي أُجريت العديد من أوجه القصور، إذ كانت قصيرة الأمد، وشملت عددًا قليلًا من المرضى. في مرض ذي مسار طويل ومتغير كهذا، يصعب تحديد آثار طويلة المدى ذات دلالة إحصائية لأي تدخل. ينبغي أن تشير أي دراسة إلى عدد المرضى في كل مجموعة. في المراحل المبكرة من المرض، التي لا تظهر فيها أعراض، لا يحتاج المرضى الذين يشعرون بتحسن إلى أي علاج على الإطلاق. وفي ظل تشخيص غير مواتٍ ومرض متقدم، يكون تأثير العلاج غير مرجحًا أيضًا. ينبغي أن تشمل الدراسات مجموعات في مراحل متوسطة من المرض. عند تقييم فعالية أي علاج، من الضروري الاعتماد على نتائج التجارب السريرية واسعة النطاق الخاضعة للرقابة.

قد يحدث نزيف دوالي المريء في مراحل مبكرة، حتى قبل ظهور تليف الكبد العقدي الحقيقي. لذلك، ليس من المستغرب أن يكون للتحويلة الوريدية الأجوفية تأثير إيجابي لدى هؤلاء المرضى. نادرًا ما يتطور اعتلال الدماغ الكبدي. نتائج علاج المرضى من الفئات منخفضة الخطورة إيجابية بشكل خاص. في بعض الحالات، تكون التحويلة الوريدية الجهازية داخل الكبد عبر الوريد الوداجي باستخدام الدعامات فعالة.

لا ينبغي إزالة حصوات المرارة إلا إذا سببت ألمًا شديدًا أو كانت موجودة في القناة الصفراوية المشتركة. تُعد دواعي استئصال المرارة نادرة جدًا، ولا يتحملها المرضى جيدًا.

زراعة الكبد

يُنصح بزراعة الكبد عندما ينخفض نشاط المريض بشكل ملحوظ، ويصبح عاجزًا تقريبًا عن مغادرة المنزل. تشمل مؤشرات زراعة الكبد أيضًا الحكة المستعصية، والاستسقاء، واعتلال الدماغ الكبدي، ونزيف دوالي المريء، والالتهابات المتكررة. تكون عملية الزرع أكثر نجاحًا وفعالية من حيث التكلفة إذا أُجريت في مرحلة مبكرة من المرض. يُنصح على الأرجح بإحالة المرضى إلى مركز زراعة الكبد عندما يكون مستوى البيليروبين في المصل 150 ميكرومول/لتر (9 ملغ%).

تزداد معدلات البقاء على قيد الحياة بعد زراعة الكبد بشكل ملحوظ. تتراوح نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة عام بعد زراعة الكبد بين 85% و90%، وتصل إلى 60% و70% بعد خمس سنوات. في 25% من الحالات، يلزم إجراء عملية زرع أخرى، عادةً بسبب تطور متلازمة القناة الصفراوية المتلاشية. بعد الجراحة، غالبًا ما تتحسن حالة المرضى بشكل ملحوظ.

على الرغم من انخفاض مستوى AMA في المصل خلال الأشهر القليلة الأولى، إلا أنه يرتفع مجددًا لاحقًا. من المرجح أن ينتكس المرض نتيجة تلف الكبد المزروع. في إحدى المجموعات، وُجدت أدلة نسيجية على الانتكاس بعد عام واحد من الزرع لدى 16% من المرضى. عادةً ما كانت أعراض المرض غائبة، على الرغم من ظهور حكة لدى بعض المرضى.

خلال الأشهر الثلاثة الأولى، تنخفض كثافة العظام، مما قد يؤدي إلى عواقب وخيمة. غالبًا ما يكون سبب هشاشة العظام الراحة في الفراش والعلاج بالكورتيكوستيرويد. بعد 9-12 شهرًا من عملية الزرع، يبدأ تكوين عظام جديدة وزيادة كثافتها.

اعتلال القناة الصفراوية المناعي

في حوالي 5% من المرضى الذين يعانون من بداية مرض يشبه تليف الكبد الصفراوي الأولي، لا تُكتشف أجسام مضادة للأكتين (AMA) في المصل. في الوقت نفسه، تُكتشف مستويات عالية من حمض ألفا هيدروكسي (AHA) والأجسام المضادة للأكتين في المصل. عادةً ما تكون المظاهر السريرية للمرض غائبة. تتوافق التغيرات النسيجية في الكبد مع صورة تليف الكبد الصفراوي الأولي. يؤدي إعطاء بريدنيزولون إلى بعض التحسن في المعايير السريرية والكيميائية الحيوية. نسيجيًا، يُلاحظ انخفاض في الالتهاب في الكبد، ولكن لا يزال تلف القناة الصفراوية قائمًا، ويكون مستوى GGT في المصل مرتفعًا جدًا. يُعد المرض في هذه الحالات مزيجًا من تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب الكبد المزمن المناعي الذاتي.

توقعات

مسار تليف الكبد الصفراوي الأولي في غياب الأعراض غير متوقع، مما يُصعّب تشخيص المرض لدى المريض وأفراد عائلته. في بعض الحالات، لا تظهر أي أعراض على الإطلاق، بينما يُلاحظ تدهور تدريجي في حالات أخرى. حاليًا، يُمكن إنقاذ مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي في مرحلته النهائية بزراعة الكبد.

لا ينخفض متوسط العمر المتوقع لمرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي بدون أعراض مقارنةً بالسكان. تختلف فترات ظهور الأعراض الموصوفة في الدراسات اختلافًا كبيرًا، وهو ما يُعزى على الأرجح إلى خصائص مجموعات المرضى المدروسة وأساليب البحث. تعتمد مدة المرض على وقت التشخيص. عادةً ما تستقبل المراكز المتخصصة، مثل مايو كلينيك أو مستشفى رويال فري، المرضى في مراحل متأخرة من المرض، لذا فإن احتمالية ظهور الأعراض السريرية لديهم أعلى منها لدى المرضى في المراكز الإقليمية، مثل أوسلو أو نيوكاسل. بشكل عام، تظهر الأعراض السريرية لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي بدون أعراض بعد سنتين إلى سبع سنوات.

في حالة ظهور الأعراض السريرية، يُعدّ التشخيص بالغ الأهمية، إذ يُمكّن من تحديد الوقت الأمثل لزراعة الكبد. إذا كان مستوى البيليروبين في المصل أعلى باستمرار من 100 ميكرومول/لتر (6 ملغم)، فلن يتجاوز متوسط عمر المريض عامين. إضافةً إلى ذلك، تنخفض فرص البقاء على قيد الحياة لدى المرضى المسنين الذين يعانون من أعراض سريرية، مثل تضخم الكبد والطحال والاستسقاء وانخفاض مستوى ألبومين المصل عن 435 ميكرومول/لتر (3 غم). ويزداد التشخيص سوءًا إذا كُشف عن نخر تدريجي، وركود صفراوي، وتليف جسري، وتليف الكبد، في الفحص النسيجي.

تظهر دوالي الأوردة لدى 31% من المرضى بعد 5.6 سنوات في المتوسط، ويحدث نزيف لاحق لدى 48% منهم. ويزداد احتمال الإصابة بالدوالي مع ارتفاع مستويات البيليروبين في المصل وتغيرات نسيجية ملحوظة. عند اكتشاف دوالي المريء، يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام 83%، و59% لمدة 3 سنوات. أما بعد النزيف الأول، فيبلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام 65%، و46% لمدة 3 سنوات.

لا يمكن لأي نموذج تقدير بقاء مريض واحد بدقة. فهذه النماذج لا تأخذ في الاعتبار عددًا من العوامل التي تعكس ديناميكيات المرض. ولا يمكنها التنبؤ بالمضاعفات المفاجئة المهددة للحياة، مثل النزيف الناتج عن دوالي الأوردة.

تستمر المرحلة النهائية حوالي عام، وتتميز بتفاقم سريع لليرقان مع اختفاء كل من الزانثوما والحكة. تنخفض مستويات ألبومين المصل والكوليسترول الكلي. تتطور الوذمة والاستسقاء. تتميز المرحلة النهائية بنوبات من اعتلال الدماغ الكبدي مع نزيف يصعب إيقافه، عادةً من دوالي المريء. قد تحدث الوفاة أيضًا نتيجة عدوى مصاحبة، أحيانًا تعفن الدم، تسببها بكتيريا سلبية الغرام.

عادةً ما يتطور تليف الكبد الصفراوي الأولي إلى المرحلة النهائية خلال 15 إلى 20 عامًا، على الرغم من اختلاف هذه الفترة الزمنية. قد لا يؤثر تليف الكبد الصفراوي الأولي على جودة الحياة لسنوات عديدة. عادةً ما تظهر العلامات السريرية لدى المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض بعد 2 إلى 7 سنوات، ولكنها قد تظهر بعد 10 إلى 15 عامًا. بعد ظهور الأعراض السريرية، يبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة 10 سنوات. تشمل العلامات التنبؤية للتطور السريع للمرض التفاقم السريع للأعراض، وتطور التغيرات النسيجية، والتقدم في السن، وظهور الوذمة، ووجود أمراض المناعة الذاتية المصاحبة، وتغيرات في البيليروبين، والألبومين، وزمن البروثرومبين، أو نسبة الكوليسترول الدولية (INR). يكون التشخيص غير مواتٍ إذا اختفت الحكة الجلدية، وتقلصت الأورام الصفراء، وانخفض مستوى الكوليسترول في الدم.

تليف الكبد الصفراوي الأولي هو مرض مناعي ذاتي يصيب الكبد، ويتسم بتدمير تدريجي للقنوات الصفراوية داخل الكبد، مما يؤدي إلى ركود صفراوي وتليف الكبد وفشل الكبد. عادةً ما لا تظهر أعراض على المرضى عند الفحص، ولكن قد يشكون من التعب أو تظهر عليهم أعراض ركود صفراوي (مثل الحكة، والإسهال الدهني) وتليف الكبد (مثل ارتفاع ضغط الدم البابي، والاستسقاء). تُظهر الفحوصات المخبرية ركودًا صفراويًا، وارتفاعًا في مستويات IgM، وأجسامًا مضادة مميزة للميتوكوندريا في المصل. عادةً ما تكون خزعة الكبد ضرورية للتحقق من التشخيص ومرحلة المرض. يشمل العلاج حمض أورسوديوكسيكوليك، والكولسترامين (للحكة)، وفيتامينات إضافية تذوب في الدهون، وفي حال تطور المرض، زراعة الكبد.

[ 44 ]