متلازمة غودباستور: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

متلازمة غودباستر هي متلازمة مناعية ذاتية تتضمن نزيفًا رئويًا سنخيًا والتهابًا كبيبات كلى ناتجًا عن أجسام مضادة لـ GBM المنتشرة. غالبًا ما تتطور متلازمة غودباستر لدى الأشخاص ذوي الاستعداد الوراثي الذين يدخنون السجائر، ولكن استنشاق الهيدروكربونات والتهابات الجهاز التنفسي الفيروسية عوامل إضافية محتملة. تشمل أعراض متلازمة غودباستر ضيق التنفس، والسعال، والتعب، ونفث الدم، و/أو البيلة الدموية. يُشتبه في الإصابة بمتلازمة غودباستر لدى المرضى الذين يعانون من نفث الدم أو البيلة الدموية، ويتم تأكيد ذلك من خلال وجود أجسام مضادة لـ GBM في الدم. يشمل علاج متلازمة غودباستر تبادل البلازما، والجلوكوكورتيكويدات، ومثبطات المناعة مثل سيكلوفوسفاميد. يكون التشخيص جيدًا إذا بدأ العلاج قبل ظهور الفشل التنفسي أو الكلوي.

وُصفت متلازمة غودباستر لأول مرة عام ١٩١٩ من قِبل غودباستر. وهي مزيج من التهاب كبيبات الكلى ونزيف الحويصلات الهوائية في وجود أجسام مضادة لـ GBM. غالبًا ما تظهر متلازمة غودباستر كمزيج من نزيف الحويصلات الهوائية المنتشر والتهاب كبيبات الكلى، ولكنها قد تُسبب أحيانًا التهاب كبيبات الكلى المعزول (١٠-٢٠٪) أو إصابة الرئة (١٠٪). يُصاب الرجال بها أكثر من النساء.

[ 1 ]، [ 2 ]

ما الذي يسبب متلازمة جودباستشر؟

لم يُحدَّد سبب المرض بدقة. يُفترض وجود استعداد وراثي لمتلازمة غودباستر، ويُعتَبر وجود HLA-DRW2 مؤشرًا للإصابة. هناك آراء حول الدور المُحتمل لعدوى فيروسية سابقة (مثل فيروس التهاب الكبد أ وغيره من الأمراض الفيروسية)، والمخاطر الصناعية، والأدوية (وخاصةً د-بنسيلامين).

أساس تطور متلازمة غودباستر هو تكوين أجسام مضادة ذاتية للأغشية القاعدية للشعيرات الدموية الكبيبية في الكلى والحويصلات الهوائية. تنتمي هذه الأجسام المضادة إلى فئة IgG، وترتبط بالأجسام المضادة للأغشية القاعدية في وجود المكون C3 من المتمم، مما يؤدي لاحقًا إلى التهاب مناعي في الكلى والحويصلات الهوائية في الرئتين.

تُوجَّه الأجسام المضادة لـ GBM ضد الجزء غير الكولاجيني (NC-1) من السلسلة الثالثة من الكولاجين من النوع الرابع، والذي يوجد بأعلى تركيز في الأغشية القاعدية للشعيرات الدموية الكلوية والرئوية. يُنشِّط التعرّض للعوامل البيئية - كالتدخين، والتهابات الجهاز التنفسي الحادة الفيروسية، واستنشاق مُعلَّقات الهيدروكربونات (بشكلٍ أكثر شيوعًا) - والالتهاب الرئوي، في حالاتٍ أقل شيوعًا، عرضَ مستضدات الشعيرات السنخية للأجسام المضادة المنتشرة في الدم لدى الأشخاص ذوي الاستعداد الوراثي (غالبًا ما يكونون حاملين لأليلات HLA-DRwl5 و-DR4 و-DRB1). ترتبط الأجسام المضادة المنتشرة لـ GBM بالأغشية القاعدية، وتُثبِّت المُتمِّم، وتُحفِّز استجابةً التهابية خلوية، مما يؤدي إلى الإصابة بالتهاب كبيبات الكلى و/أو التهاب الشعيرات الدموية الرئوي.

من المحتمل وجود قاسم مشترك معين بين المستضدات الذاتية للغشاء القاعدي للشعيرات الدموية الكبيبية للكلى والحويصلات الهوائية. يتكون المستضد الذاتي تحت تأثير التأثير الضار للعامل المسبب. يتسبب عامل مسبب غير معروف في إتلاف وتعديل بنية الأغشية القاعدية للكلى والرئتين. يتباطأ إفراز نواتج التحلل الناتجة عن الأغشية القاعدية الكبيبية للكلى وينخفض عند تلفها، مما يخلق بشكل طبيعي الشروط الأساسية لتطور تلف المناعة الذاتية للكلى والرئتين. لا يزال من غير المعروف تمامًا أي مكون من الغشاء القاعدي يصبح المستضد الذاتي. في الوقت الحاضر، يُفترض أن هذا هو المكون الهيكلي الداخلي للغشاء القاعدي الكبيبي للكلى، وهو سلسلة a3 من الكولاجين من النوع 4.

تترسب المركبات المناعية المتكونة على طول الأغشية القاعدية للشعيرات الكبيبية، مما يؤدي إلى تطور عملية التهابية مناعية في الكبيبات الكلوية (التهاب كبيبات الكلى) والحويصلات الهوائية (التهاب الأسناخ). الخلايا الرئيسية المشاركة في تطور هذا الالتهاب المناعي هي الخلايا الليمفاوية التائية، والوحيدات، والخلايا البطانية، وكريات الدم البيضاء متعددة النوى، والبلعميات السنخية. يتفاعل بينها وسطاء جزيئيون، مثل السيتوكينات (عوامل النمو - الصفائح الدموية، والخلايا الشبيهة بالأنسولين، والخلايا المحولة للبروتينات بيتا، والإنترلوكين-1، وعامل نخر الورم، وغيرها). تلعب مستقلبات حمض الأراكيدونيك، وجذور الأكسجين الحرة، والإنزيمات المحللة للبروتين، والجزيئات اللاصقة دورًا رئيسيًا في تطور الالتهاب المناعي.

يُعد تنشيط البلاعم السنخية ذا أهمية بالغة في تطور التهاب الأسناخ في متلازمة غودباستر. ففي حالتها النشطة، تُفرز حوالي 40 سيتوكينًا. تُعزز سيتوكينات المجموعة الأولى (الكيموتاكسينات، الليكوترينات، الإنترلوكين-8) تدفق كريات الدم البيضاء متعددة النوى إلى الرئتين. أما سيتوكينات المجموعة الثانية (عوامل النمو - الصفائح الدموية، البلاعم) فتعزز حركة الخلايا الليفية إلى الرئتين. كما تُنتج البلاعم السنخية أشكالًا نشطة من الأكسجين، وهي البروتياز، والتي تُلحق الضرر بأنسجة الرئة.

الشكل المرضي لمتلازمة جودباستشر

المظاهر المرضية الشكلية الرئيسية لمتلازمة جودباستشر هي:

• تلفٌ سائدٌ في الدورة الدموية الدقيقة للكلى والرئتين. في الرئتين، تُلاحظ صورةٌ لالتهاب الأوردة والشرايين والشعيرات الدموية مع ظواهر تدميرٍ وتكاثرٍ واضحة؛ ويُلاحظ تلف الشعيرات الدموية بشكلٍ رئيسي في الحواجز بين الحويصلات، ويتطور التهاب الحويصلات مع إفرازاتٍ نزفيةٍ فيها. يتميز تلف الكلى بتطور التهاب كبيبات الكلى التكاثري خارج الشعيرات الدموية، يليه تكوّنٌ لالتهاب الزجاج والتليف، مما يؤدي إلى الفشل الكلوي.
• نزيف داخل الحويصلات الهوائية واضح؛
• تطور داء هيموسيديريني الرئوي والتصلب الرئوي بدرجات متفاوتة من الشدة، نتيجة لتطور التهاب الحويصلات الهوائية.

أعراض متلازمة جودباستشر

غالبًا ما يُظهر المرض أعراضًا سريرية لأمراض الرئة. يُعد نفث الدم أبرز أعراضه؛ ومع ذلك، قد يغيب نفث الدم في حال وجود أعراض نزفية، وقد يُصاب المريض بتغيرات تسللية فقط في تصوير الصدر بالأشعة السينية، أو بضيق تنفسي و/أو فشل تنفسي تسللي. ومن الأعراض الشائعة ضيق التنفس (خاصةً عند بذل مجهود)، والسعال، والتوعك، وانخفاض القدرة على العمل، وألم الصدر، والحمى، وفقدان الوزن. ويُصاب ما يصل إلى 40% من المرضى ببيلة دموية كبيرة، مع أن النزيف الرئوي قد يسبق الأعراض الكلوية بأسابيع أو سنوات.

أثناء نفث الدم، قد يزداد ضيق التنفس. كما يُثير الضعف وانخفاض القدرة على العمل القلق.

تختلف أعراض متلازمة غودباستر مع مرور الوقت، وتتراوح بين صفاء الرئتين عند الاستماع إلى الصوت، وخشخشة وجفاف في الرئتين. يعاني بعض المرضى من وذمة محيطية وشحوب بسبب فقر الدم.

أثناء الفحص، يُلاحظ شحوب الجلد، وزرقة الأغشية المخاطية، وتورم الوجه، وضعف العضلات، وفقدان الوزن. عادةً ما ترتفع درجة حرارة الجسم إلى مستويات حموية.

عند قرع الرئتين، قد يتم تحديد اختصار صوت القرع على بؤر واسعة النطاق من النزيف الرئوي، ولكن نادرًا ما يتم ملاحظة ذلك؛ في أغلب الأحيان، لا توجد تغييرات في صوت القرع.

العلامة السمعية المميزة لمتلازمة جودباستشر هي الصفير الجاف والرطب، والذي يزداد عدد مرات حدوثه بشكل ملحوظ أثناء أو بعد نفث الدم.

عند فحص الجهاز القلبي الوعائي، يُكشف عن ارتفاع ضغط الدم الشرياني، مع احتمال زيادة في حدود الخمول النسبي للقلب إلى اليسار، وأصوات قلبية مكتومة، ونفخة انقباضية خفيفة، ونفخة احتكاك التامور، مع تطور الفشل الكلوي الحاد. مع تلف الكلى التدريجي، على خلفية ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد، قد يتطور فشل حاد في البطين الأيسر مع صورة لربو قلبي ووذمة رئوية. عادةً ما تتطور هذه الحالة في المرحلة النهائية من المرض.

عادةً ما يظهر تلف الكلى متأخرًا، بعد فترة زمنية معينة من ظهور الأعراض الرئوية. ومن العلامات السريرية المميزة لأمراض الكلى: البول الدموي (أحيانًا البول الدموي الكبير)، والفشل الكلوي المتفاقم بسرعة، وقلة البول، وارتفاع ضغط الدم الشرياني.

في 10-15% من الحالات، يبدأ متلازمة جودباستشر بعلامات سريرية لأمراض الكلى - تظهر الصورة السريرية لالتهاب كبيبات الكلى (قلة البول، الوذمة، ارتفاع ضغط الدم الشرياني، شحوب واضح)، ثم تنضم إليها أعراض تلف الرئة. قد يعاني العديد من المرضى من آلام العضلات وآلام المفاصل.

بغض النظر عن متغيرات البداية، تكون متلازمة غودباستر في معظم الحالات شديدة، ويتطور المرض بشكل مطرد، ويتطور فشل رئوي وكلوي حاد. يتراوح متوسط العمر المتوقع للمرضى منذ بداية المرض بين عدة أشهر وسنة إلى ثلاث سنوات. في أغلب الأحيان، يموت المرضى بسبب اليوريمية أو النزيف الرئوي.

تشخيص متلازمة جودباستشر

يتطلب تشخيص متلازمة غودباستر الكشف عن الأجسام المضادة لـ GBM في المصل عن طريق الفلور المناعي غير المباشر، أو -إن وجد- عن طريق مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) باستخدام NC-1 a3 البشري المُعاد تركيبه. تُستخدم اختبارات مصلية أخرى، مثل اختبار الأجسام المضادة للنواة (ANA)، للكشف عن الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)، وعيار مضاد الستربتوليزين-O للكشف عن التهاب كبيبات الكلى التالي للعقديات، والذي قد يكون سببًا للعديد من حالات متلازمة الرئة الكلوية. تكون نتيجة اختبار الأجسام المضادة للستربتوليزين-O إيجابية (في العينات الطرفية) في 25% من حالات متلازمة غودباستر. قد يُوصى بإجراء خزعة كلوية في حال وجود التهاب كبيبات الكلى (مثل وجود دم في البول، أو بروتين في البول، أو وجود رواسب من خلايا الدم الحمراء في تحليل البول، أو الفشل الكلوي). يُلاحظ التهاب كبيبات الكلى النخري القطعي البؤري سريع التقدم، ذو مسار تقدمي، في الخزعة في متلازمة غودباستر وجميع الأسباب الأخرى لمتلازمة الرئة الكلوية. يكشف التلوين المناعي الفلوري لأنسجة الكلى أو الرئة عادةً عن ترسب خطي لغلوبولين مناعي ج على طول الشعيرات الدموية الكبيبية أو السنخية. يُلاحظ أيضًا في التهاب كبيبات الكلى السكري والتهاب كبيبات الكلى الليفي، وهو اضطراب نادر يسبب متلازمة الرئة الكلوية ، إلا أن الكشف عن الأجسام المضادة لـ GBM في هذه الاضطرابات غير محدد.

لا تُشخّص اختبارات وظائف الرئة وغسل القصبات الهوائية السنخية متلازمة غودباستر، ولكن يُمكن استخدامها لتأكيد وجود نزيف سنخي منتشر لدى المرضى المصابين بالتهاب كبيبات الكلى والارتشاح الرئوي دون نفث الدم. قد يُؤكّد سائل الغسل الذي يبقى نزفيًا بعد غسلات متعددة الإصابة بمتلازمة النزف المنتشر، خاصةً إذا كان هناك انخفاض مُصاحب في الهيماتوكريت.

[ 3 ]

التشخيص المختبري لمتلازمة جودباستشر

1. تحليل الدم العام. تشمل السمات المميزة فقر الدم الناجم عن نقص الحديد، ونقص تصبغ الدم، وتفاوت كريات الدم الحمراء، وتغير كريات الدم الحمراء. كما لوحظت زيادة في كريات الدم البيضاء، وانحراف في صيغة كريات الدم البيضاء إلى اليسار، وزيادة ملحوظة في معدل ترسيب كرات الدم الحمراء.
2. تحليل البول العام. يُعثر في البول على بروتين (قد تكون درجة البروتين في البول ملحوظة)، وأسطوانات (حبيبية، زجاجية، كريات دم حمراء)، وكريات دم حمراء (قد يحدث بيلة دموية كبيرة). مع تقدم الفشل الكلوي المزمن، تنخفض الكثافة النسبية للبول، ويتطور نقص البول المتساوي في اختبار زيمنيتسكي.
3. فحص الدم البيوكيميائي: ارتفاع مستويات اليوريا ، والكرياتينين ، والهابتوغلوبين ، والسيروموكويد، وألفا 2، وغاما غلوبولين في الدم، وانخفاض نسبة الحديد.
4. الدراسات المناعية. قد يُكشف عن انخفاض في عدد مثبطات الخلايا اللمفاوية التائية، وعن وجود معقدات مناعية دائرية. تُكشف الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الدموية الكبيبية والحويصلية باستخدام طرق المناعة الفلورية غير المباشرة أو المناعية الإشعاعية.
5. تحليل البلغم. يحتوي البلغم على العديد من كريات الدم الحمراء، ويتم الكشف عن الهيموسيديرين، والسيدروفاج.

التشخيص الآلي لمتلازمة جودباستشر

1. فحص الرئتين بالأشعة السينية. من العلامات المميزة بالأشعة السينية ظهور ارتشاحات رئوية في منطقة الجذر، تنتشر إلى الأجزاء السفلية والوسطى من الرئتين، بالإضافة إلى ارتشاحات سحابية ثنائية الجانب ومتناظرة ومتقدمة.
2. دراسة وظيفة التنفس الخارجي. يكشف قياس التنفس عن نوع تقييدي من الفشل التنفسي (انخفاض السعة الحيوية)، ومع تقدم المرض، ينضم إليه نوع انسدادي من الفشل التنفسي (انخفاض FEV1، مؤشر تيفينو).
3. تخطيط كهربية القلب. تظهر علامات ضمور عضلة القلب الشديد الناتج عن فقر الدم ونقص الأكسجين (انخفاض في سعة موجات T وفاصل ST في العديد من الأقطاب، غالبًا في الأقطاب الصدرية اليسرى). في حالة ارتفاع ضغط الدم الشرياني الشديد، تظهر علامات تضخم عضلة القلب في البطين الأيسر.
4. يكشف تحليل غازات الدم عن نقص الأكسجين الشرياني.
5. فحص خزعات الرئة والكلى. تُجرى خزعة من أنسجة الرئة (خزعة مفتوحة) والكلى للتحقق النهائي من التشخيص في حال استحالة تشخيص المرض بدقة باستخدام الطرق غير الجراحية. يُجرى فحص نسيجي ومناعي للخزعات. العلامات التالية مميزة لمتلازمة غودباستر:
   • وجود علامات مورفولوجية لالتهاب كبيبات الكلى (غالبًا خارج الشعيرات الدموية)، والتهاب الحويصلات الهوائية النزفي، وداء الهيموسيديريزين، والتليف الخلالي؛
   • الكشف عن الرواسب الخطية من IgG والمكون المكمل C3 على الأغشية القاعدية للحويصلات الرئوية والكبيبات الكلوية باستخدام طريقة المناعة الفلورية.

المعايير التشخيصية لمتلازمة جودباستشر

عند تشخيص متلازمة جودباستشر، فمن المستحسن استخدام المعايير التالية.

1. مزيج من أمراض الرئة وأمراض الكلى، أي نفث الدم (غالبًا نزيف رئوي)، وضيق التنفس وأعراض التهاب كبيبات الكلى.
2. مسار تقدمي ثابت للمرض مع تطور الفشل التنفسي والكلوي.
3. تطور فقر الدم الناجم عن نقص الحديد.
4. الكشف أثناء الفحص الشعاعي للرئتين عن ارتشاحات متعددة ثنائية تشبه السحابة على خلفية التشوه الشبكي للنمط الرئوي.
5. الكشف في الدم عن مستويات عالية من الأجسام المضادة المتداولة للغشاء القاعدي للكبيبات والحويصلات الكلوية.
6. الكشف عن الرواسب الخطية من IgG والمكون المكمل C3 على الأغشية القاعدية للشعيرات الدموية الكبيبية والحويصلية.
7. غياب أي أعراض جهازية أخرى (باستثناء الرئتين والكلى).

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

التشخيص التفريقي لمتلازمة جودباستشر

يجب التمييز بين متلازمة غودباستر وعدد من الأمراض التي تتجلى بنفث الدم أو النزيف الرئوي. من الضروري استبعاد أمراض الأورام في القصبات الهوائية والرئتين، والسل، وخراجات الرئة، وتوسع القصبات، وأمراض القلب والأوعية الدموية (التي تؤدي إلى احتقان وارتفاع ضغط الدم في الدورة الدموية الرئوية)، والتهاب الأوعية الدموية الجهازي، والقابلية للنزف.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

برنامج فحص متلازمة جودباستشر

1. فحوصات الدم والبول العامة.
2. - فحوصات الدم الكيميائية الحيوية: تحديد إجمالي البروتين وكسور البروتين، والكرياتينين واليوريا، والترانسامينازات، والسيرموكويد، والهابتوجلوبين، والفيبرين، والحديد.
3. تحليل البلغم: الفحص الخلوي، تحديد الديدان الشريطية.
4. الدراسات المناعية: تحديد محتوى الخلايا الليمفاوية البائية والتائية، والمجموعات الفرعية من الخلايا الليمفاوية التائية، والغلوبيولينات المناعية، والمجمعات المناعية الدائرية، والأجسام المضادة للأغشية القاعدية للكبيبات الكلوية والحويصلات الهوائية.
5. فحص الأشعة السينية للرئتين.
6. تخطيط القلب الكهربائي.
7. قياس التنفس.
8. فحص خزعات الرئة والكلى.

علاج متلازمة جودباستشر

يتضمن علاج متلازمة جودباستشر تبادل البلازما يوميًا أو كل يومين لمدة 2 إلى 3 أسابيع (تبادل بلازما 4 لتر) لإزالة الأجسام المضادة لـ GBM، مع الجلوكوكورتيكويدات الوريدية (عادةً ميثيل بريدنيزولون 1 جم على مدار 20 دقيقة على الأقل كل يومين 3 مرات مع بريدنيزولون 1 مجم / كجم من وزن الجسم يوميًا) وسيكلوفوسفاميد (2 مجم / كجم مرة واحدة يوميًا) لمدة 6 إلى 12 شهرًا لمنع تكوين أجسام مضادة جديدة. يمكن تقليل العلاج تدريجيًا عندما تتوقف وظائف الرئة والكلى عن التحسن. يرتبط معدل الوفيات على المدى الطويل بدرجة ضعف الكلى عند ظهور المرض؛ المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل الكلى مبكرًا وأولئك الذين لديهم أكثر من 50٪ من النيفرونات الهلالية في الخزعة لديهم أوقات بقاء أقل من عامين وغالبًا ما يحتاجون إلى غسيل الكلى ما لم يتم النظر في زراعة الكلى. قد يكون نفث الدم علامة تشخيصية جيدة لأنه يؤدي إلى الكشف المبكر عن المرض. يستجيب أقلية من المرضى الذين لديهم ANCA إيجابي بشكل أفضل لعلاج متلازمة غودباستر. يحدث الانتكاس في نسبة ضئيلة من الحالات، ويرتبط بالاستمرار في التدخين والتهاب الجهاز التنفسي. في المرضى المصابين بأمراض الكلى في مرحلتها النهائية والذين خضعوا لعملية زرع كلية، قد يتكرر المرض في الطُعم.

ما هو تشخيص متلازمة جودباستشر؟

غالبًا ما تتطور متلازمة جودباستشر بسرعة ويمكن أن تكون قاتلة ما لم يتم تشخيصها وعلاجها على الفور؛ ويكون التشخيص جيدًا عندما يبدأ العلاج قبل تطور الفشل التنفسي أو الكلوي.

يرتبط البقاء على قيد الحياة فورًا في وقت النزيف الرئوي والفشل التنفسي بضمان سالكية مجرى الهواء؛ ويوصى بالتنبيب الرغامي والتهوية الميكانيكية للمرضى الذين يعانون من مستويات غازات الدم الشرياني الحدية والفشل التنفسي الوشيك.