التهاب الكبد الوبائي المزمن (د)

التهاب الكبد الوبائي د المزمن هو نتيجة التهاب الكبد الفيروسي د الحاد، ويحدث كعدوى ثانوية لدى حاملي علامات التهاب الكبد الوبائي ب المزمنين. وتتراوح نسبة الإصابة المزمنة بعدوى التهاب الكبد الوبائي د بين 60% و70%.

يتمتع فيروس التهاب الكبد D بتأثير ممرض للخلايا الكبدية، ويحافظ باستمرار على نشاط العملية الالتهابية في الكبد، وبالتالي يساهم في تطور المرض.

بما أن التكاثر النشط لفيروس التهاب الكبد الوبائي (HDV) يُنظَّم بوجود فيروس التهاب الكبد الوبائي (B)، فإن التهاب الكبد الوبائي (D) المزمن لا يتطور عادةً نتيجة عدوى مشتركة ظاهرة بفيروسي التهاب الكبد الوبائي (D) و(B). يحدث التهاب الكبد الوبائي (D) المزمن نتيجة عدوى مشتركة كامنة، وهو شائع بشكل خاص في حالات العدوى الإضافية بفيروس التهاب الكبد الوبائي (HDV) مع عدوى مزمنة بفيروس التهاب الكبد الوبائي (B).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

علم الأوبئة لالتهاب الكبد المزمن د

شهد انتشار التهاب الكبد الوبائي د المزمن تغيرات ملحوظة. فبينما بلغت نسبة التهاب الكبد الوبائي د في تركيبة جميع حالات التهاب الكبد المزمن لدى الأطفال 30% قبل عام 1990، وصلت بعد 5 سنوات إلى 10 سنوات، فإنها حاليًا لا تتجاوز 2.6%، وهو ما يُفسر بالانخفاض الحاد في عدد الأطفال المرضى المُعالجين في عيادات موسكو من مناطق آسيا الوسطى، والقوقاز، ومولدوفا، وهي المناطق التي تُعتبر، كما هو معروف، موبوءة بالتهاب الكبد الوبائي د.

في الوقت الحاضر، يبلغ معدل الإصابة بالتهاب الكبد المزمن د في روسيا 1%، بينما في بلدان آسيا الوسطى، وخاصة في تركمانستان، تبلغ نسبة التهاب الكبد المزمن د بين التهاب الكبد الفيروسي المزمن 8%.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الشكل المرضي لالتهاب الكبد الوبائي د المزمن

لم تُحدد أي تغيرات مورفولوجية محددة تُميز عدوى دلتا المزمنة. في بعض الحالات، يقتصر الالتهاب على المناطق البابية، ويُصنف المرض على أنه التهاب كبد مزمن حميد ذو نشاط ضئيل ومنخفض. يُعاني معظم مرضى التهاب الكبد المزمن ب ود من ارتشاح حول الباب، مصحوبًا بنخر طحلبي أو متجمع أو جسري للخلايا البرنشيمية. قد يكون الارتشاح داخل الفصيصات واضحًا.

يتم التعرف على ثلاثة أنواع نسيجية من التهاب الكبد المزمن من النوع B في وجود عدوى دلتا:

• التهاب الكبد المزمن ذو النشاط العالي مع تغيرات حول البوابة بشكل رئيسي والتهاب منتشر معتدل في الفصيص (في 70٪ من المرضى)؛
• التهاب الكبد المزمن مع نخر جسري وتلف موضعي في الخلايا الكبدية وتليف في منطقة الجسر (في 20٪ من المرضى)؛
• التهاب الكبد الفصيصي المزمن مع تلف فصيصي شديد مرتبط بتراكم الخلايا البلعمية واللمفاوية في الجيوب الأنفية وفي مناطق نخر الخلايا الكبدية البؤري (في 10٪ من المرضى).

كقاعدة عامة، يُلاحظ في عدوى دلتا التنكس الحبيبي اليوزيني لخلايا الكبد الفردية أو مجموعات الخلايا البرنشيمية. ويُعتبر وجود مجموعة من العلامات النسيجية، على شكل تنكس حبيبي يوزيني لخلايا الكبد الدهنية الدقيقة، مصحوبًا بتفاعل واضح في الخلايا البلعمية، مظهرًا محتملًا للتأثير المرضي الخلوي لفيروس التهاب الكبد دلتا.

يشار إلى أن شدة الضرر الذي يلحق بالنسيج الحشوي في التهاب الكبد المزمن B و D أكبر بشكل ملحوظ من تلك الموجودة في CHB "النقي".

تم التأكيد إحصائيًا على وجود فرط تنسج أحادي النواة وتسلل في منطقة البوابة وداخل الفصيصات في خزعات الكبد لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن ب، مقارنةً بمرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن ب دون وجود علامات عدوى دلتا. تتميز التغيرات المورفولوجية في التهاب الكبد المزمن ذي النشاط العالي الناتج عن عدوى دلتا بميزة عمليات تكاثر النسيج الضام على التفاعل الالتهابي في الكبد. في دراسة مورفولوجية للكبد لدى مرضى بالغين مصابين بأمراض القلب التاجية باستخدام طريقة ك. إسحاق وآخرون (1995)، وُجد أن النشاط المتوسط أو العالي للعملية المرضية لوحظ في حوالي 90% من الحالات، وأن مرحلة تليف الكبد لوحظت في 65% منها. تتوافق هذه البيانات مع نتائج باحثين آخرين أظهروا درجة كبيرة من شدة تلف الكبد لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن ب.

لذلك، لا تسمح لنا المنشورات المتاحة، التي تحلل الشكل المرضي لعدوى دلتا، بالتوصل إلى استنتاج نهائي بشأن أي خصوصية أو عزلة لتلف الكبد الناتج عن فيروس التهاب الكبد الوبائي ب المرتبط بفيروس التهاب الكبد الوبائي دلتا. هناك تقارير متفرقة عن حالات التهاب الكبد الوبائي د المزمن لدى الأطفال.

في الأطفال المصابين بالتهاب الكبد الوبائي المزمن "ب" والذين لاحظنا وجود علامات مصلية لفيروس دلتا، وُجدت مجموعة واسعة من تلف الكبد - من التهاب الكبد المزمن ذي النشاط الضئيل والمنخفض إلى التهاب الكبد المزمن ذي النشاط العالي مع الانتقال إلى تليف الكبد؛ ولم يُلاحظ التهاب الكبد الفصيصي المزمن. ومع ذلك، عند مقارنة التغيرات المورفولوجية في الكبد مع مراعاة وجود أو غياب علامات فيروس دلتا، وُثِّقت غلبة عملية التهابية أكثر شدة لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي المزمن "د"، مقارنةً بالمرضى المصابين بالتهاب الكبد الوبائي "ب" فقط. وُثِّقت نسبة التهاب الكبد المزمن ذي النشاط المنخفض في غياب مضاد دلتا في مصل الدم ("CHB" النقي) في 32.2% من الحالات. وهكذا، في مجموعة المرضى المصابين بعدوى دلتا، بين المتغيرات المورفولوجية لالتهاب الكبد المزمن، تطورت عملية مرضية ذات طبيعة عرضة لتليف الكبد بمعدل أعلى (40٪) مقارنة بمجموعة المرضى الذين لا يحملون علامات دلتا (14.9٪) (ص <0.05).

أعراض التهاب الكبد المزمن د

هناك نوعان من عدوى دلتا المزمنة: التهاب الكبد المزمن د المشترك والتهاب الكبد ب؛ التهاب الكبد ب المرتبط بحمل فيروس التهاب الكبد ب.

في المتغير الأول، يحدث التهاب الكبد المزمن د في ظل ظروف التكاثر النشط المستمر لفيروس التهاب الكبد ب، وهو ما تم توثيقه من خلال وجود العلامات المقابلة لفيروس التهاب الكبد ب وفيروس التهاب الكبد د في مصل الدم.

من السمات المميزة للنوع الثاني من عدوى دلتا المزمنة غياب المؤشرات المصلية لتكاثر فيروس التهاب الكبد ب بشكل كامل. ووفقًا للملاحظات السريرية، كان لدى 52% من المرضى احتمالية عالية للإصابة بالنوع الثاني من عدوى دلتا المزمنة، نظرًا لعدم وجود مستضد HBeAg في مصل دمهم، ولكن لديهم مضادات HBE.

أما بالنسبة لمجموع الأجسام المضادة لـ HBc فقد تم الكشف عنها في جميع عينات مصل الدم من المرضى المصابين بكلا النوعين من عدوى دلتا المزمنة.

ملفات تعريف العلامات المصلية في عدوى دلتا المزمنة

العلامة المصلية	CHB و CHB مجتمعين	CHB على خلفية حمل فيروس التهاب الكبد B
المستضد السطحي لالتهاب الكبد ب	+	+
مستضد هيموجلوبين بيتا	+	-
مضاد للتدخل غير الفعال	-	+
IgM المضاد لـ HBC	+	-
الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد ب	+	-
الحمض النووي الريبوزي لفيروس التهاب الكبد الوبائي	+	+
IgM المضاد لفيروس التهاب الكبد الوبائي	+	+
إجمالي مضاد لفيروس التهاب الكبد الوبائي	+	+

لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن منخفض النشاط، تتمثل العلامات السريرية الرئيسية في تضخم الكبد، وأحيانًا تضخم الطحال، وأعراض محتملة للتسمم تتمثل في التعب والانفعال. يعاني بعض المرضى من كدمات في الأطراف، وعلامات خارج الكبد تتمثل في توسع الشعيرات الدموية أو احمرار راحة اليد. من بين اختبارات وظائف الكبد، تتمثل العلامات الرئيسية في فرط إنزيم الدم المعتدل وانخفاض طفيف في مؤشر البروثرومبين. يتميز مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن عالي النشاط بأعراض التسمم واضطرابات المزاج. يعاني ما يقرب من نصف المرضى من زيادة التعب، وعدم الاستقرار العاطفي، والعدوانية في العلاقات مع الأقارب والأقران. مع الحفاظ على الشهية، يعاني معظم المرضى من علامات انزعاج في الجهاز الهضمي تتمثل في الغثيان، والشعور بالثقل في المنطقة الشرسوفية والمراق الأيمن، وانتفاخ البطن. نادرًا ما يُسجل يرقان وبقع تحت يرقان الصلبة. يُلاحظ تضخم الكبد لدى جميع المرضى. يعاني نصف المرضى من تضخم الطحال، ومتلازمة نزيفية على شكل كدمات على الأطراف والجذع، ونزيف أنفي قصير الأمد، وطفح جلدي نقطي محدود. وكثيرًا ما يُلاحظ توسع الشعيرات الدموية على شكل بقع صغيرة، خاصةً على الوجه والرقبة واليدين، واحمرار راحة اليد، وخلل بروتين الدم الواضح.

تمثلت المظاهر السريرية والمخبرية لالتهاب الكبد الوبائي د المزمن، الذي يتحول إلى تليف الكبد، بشكل رئيسي في أعراض تسمم واضحة، وعسر هضم، ويرقان الجلد والصلبة، وتضخم وضغط ملحوظين في الكبد، وهو ما يتوافق دائمًا مع ارتفاع صدى الكبد أثناء الموجات فوق الصوتية. وشملت الأعراض المستمرة تضخمًا كبيرًا في الطحال ومظاهر نزيفية مع ارتفاع وتيرة نزيف الأنف والطفح الجلدي النقطي. يُكتشف احمرار راحي لدى جميع المرضى تقريبًا. إلى جانب الأعراض السريرية الواضحة، يُعاني هؤلاء الأطفال من ارتفاع نشاط إنزيمات خلايا الكبد، وانخفاض حاد في مؤشر البروثرومبين وعيار التسامي، وزيادة في محتوى غلوبولينات Y في مصل الدم.

وفقًا لملاحظات DT Abdurakhmanov (2004) و YF Liaw (1995) و VE Syutkin (1999)، فإن المسار المشترك لالتهاب الكبد المزمن D و CHB في المرضى البالغين نادر - 10-16٪ من الحالات. بشكل أساسي، لوحظ قمع تكاثر فيروس التهاب الكبد B بواسطة فيروس التهاب الكبد D. في الوقت نفسه، لا تختلف الصورة السريرية لـ CHD بشكل كبير عن صورة CHB. تسود الشكاوى ذات الطبيعة الوهنية (الضعف وزيادة التعب واضطراب النوم) وفقدان الوزن والألم والثقل في المراق الأيمن. لوحظ اليرقان لدى بعض المرضى. يسجل اختبار الدم الكيميائي الحيوي زيادة في نشاط ALT و AST بمقدار 3-10 مرات، وفي بعض الحالات يكون هناك زيادة في محتوى البيليروبين بسبب الكسر المترافق مع زيادة متزامنة في مستوى GGTP، بالإضافة إلى زيادة معتدلة في تركيز y-globulins.

مسار ونتائج التهاب الكبد الوبائي د المزمن

في حالة الإصابة الإضافية بفيروس التهاب الكبد دلتا في المرضى المصابين بـ CHB، بالإضافة إلى خطر الإصابة بالتهاب الكبد الوبائي المفاجئ، كما هو الحال في حاملي فيروس التهاب الكبد B، هناك احتمال كبير للغاية لتطور العملية المرضية في الكبد والتطور السريع لتليف الكبد.

في هذه الحالة، يتم التمييز بين ثلاثة أشكال رئيسية لمسار التهاب الكبد المزمن د:

• مسار تقدمي سريع مع تطور التعويض وفشل الكبد خلال فترة تتراوح من عدة أشهر إلى سنتين (في 5-10٪ من المرضى، وخاصة مستهلكي الأدوية النفسية)؛
• مسار هادئ نسبيا وغير تقدمي (في 15٪ من المرضى)؛
• تطور التليف الشديد وتليف الكبد على مدى عدة سنوات مع حالة مستقرة وتطور التعويض بعد 10-30 سنة - في 70-80٪ من المرضى.

في السنوات الأخيرة، عند تقييم مسار وتوقعات نتائج التهاب الكبد الوبائي د المزمن، ازداد الاهتمام بالنمط الجيني لفيروس التهاب الكبد الوبائي د. وقد ثبت أن النمط الجيني الأول يتميز بمجموعة متنوعة من خيارات مسار المرض؛ بينما يتميز النمط الجيني الثاني بمسار خفيف وغير متطور في الغالب، بينما يُعد النمط الجيني الثالث الأكثر شدةً وسرعةً في التطور، مع ظهور نتائج مبكرة في تليف الكبد.

يتميز التهاب الكبد الوبائي د المزمن باستمرار نشاطه على المدى الطويل. وعلى مدى فترة مراقبة تتراوح بين سنتين وعشر سنوات، لم يشهد سوى 24% من المرضى هدأة مستمرة.

تبدو العلاقة بين فيروس التهاب الكبد ب وفيروس التهاب الكبد د في عملية التهاب الكبد المزمن ب ود غامضة. يؤكد العديد من الباحثين على التأثير المثبط لفيروس التهاب الكبد دلتا على نشاط فيروس التهاب الكبد ب. في الوقت نفسه، ووفقًا لباحثين آخرين، يمكن أن يستمر CHB وCHD لفترة طويلة مع ظهور علامات على نشاط تكاثري لكلا الممرضين.

كما تُظهر الملاحظات، في حالات CHB وCHD، يحدث تحول تدريجي في المصل لـ HBeAg إلى مضاد لـ HB، ويختفي الحمض النووي لفيروس التهاب الكبد B مع استمرار تكاثر فيروس دلتا لالتهاب الكبد (الحفاظ على مستضد دلتا في خلايا الكبد ومضاد دلتا في مصل الدم عند وجود تركيزات عالية). يبدو أن التكاثر الكامل لفيروس التهاب الكبد B يتوقف بمرور الوقت، ويظل نشاط العملية المرضية في الكبد قائمًا بفضل تكاثر فيروس دلتا لالتهاب الكبد. تتطلب هذه المسألة الجوهرية مزيدًا من الدراسة.

تشخيص التهاب الكبد المزمن د

تظهر العدوى الإضافية بفيروس التهاب الكبد دلتا، على خلفية الإصابة المزمنة بفيروس التهاب الكبد ب، بأعراض سريرية لالتهاب الكبد الحاد. ويُعد الكشف عن IgM المضاد لدلتا، والذي كان غائبًا سابقًا، في مصل الدم، أمرًا بالغ الأهمية. وتُعطى أهمية تشخيصية لانخفاض تركيز HBsAg عند الإصابة الإضافية بفيروس التهاب الكبد دلتا. ومن بين المعايير التشخيصية الأخرى للعدوى الإضافية دلتا، انخفاض مستويات الأجسام المضادة لـ HBc أو اختفاؤها التام.

من المهم ملاحظة أن م. ريزيتو (2000) يشير إلى أنه في حال وجود صورة سريرية واضحة لعدوى دلتا الإضافية، قد يكون مستضد دلتا في أنسجة الكبد هو العلامة الوحيدة للفيروس. تُعد صعوبات التشخيص المرتبطة بعدوى دلتا الإضافية سمةً مميزةً خاصةً عند حدوثها لدى حاملي فيروس التهاب الكبد الوبائي ب أو لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي ب المزمن البطيء النمو الذين لا يدركون إصابتهم أو مرضهم. في هذه الحالات، يُوجِّه اكتشاف المستضد السطحي لالتهاب الكبد الوبائي ب (HBsAg) في الصورة السريرية لالتهاب الكبد النموذجي الطبيبَ بوضوح إلى التهاب الكبد الفيروسي ب فقط، ولا يُتيح التشخيص الصحيح إلا اكتشاف علامات فيروس دلتا واستمرار وجود مستضد HB5A§.

هناك حالة ثالثة محتملة أيضًا، عندما يكون ظهور عدوى دلتا في CHB الحالي غير معروف، ويتم تشخيصه خلال الفحص السريري أو الفحص المتابع التالي. تتمثل المعايير الرئيسية لعدوى دلتا في هذه الحالات في اكتشاف IgM مضاد دلتا وإجمالي مضاد دلتا في مستويات مرتفعة بشكل دائم. في حالة CHB دون السريرية، يمكن إثبات وجود عدوى دلتا بناءً على اكتشاف IgM مضاد دلتا في مستويات مرتفعة.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

علاج التهاب الكبد المزمن د

نظراً لوجود اضطرابات مناعية مزمنة (نقص واختلال في معايير المناعة في الجهاز التائي، وتثبيط الخلايا البلعمية) لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن، يرى معظم الأطباء أنه من المنطقي استخدام الأدوية المعدلة للمناعة لتصحيح الحالة المناعية. استُخدم ليفاميزول (ديكاريس)، ولقاح بي سي جي، ودواء تاكتيفين المُستخدم في الغدة الزعترية كعلاجات لتصحيح المناعة.

تحت تأثير تاكتيفين لدى الأطفال المصابين بالتهاب الكبد الوبائي د المزمن، ارتفع مستوى الخلايا الليمفاوية التائية، الذي انخفض قبل بدء العلاج، بنسبة 20-30%، واستقرت نسبة الخلايا التائية المساعدة/الخلايا المثبطة لها من 10±2.4 إلى 4.7-0.62 (p 0.05). في نهاية العلاج بتاكتيفين، لوحظ تحسن سريري وكيميائي حيوي استمر من 6 أشهر إلى سنة لدى مريض واحد من كل 6 مرضى.

وهكذا، فإن العلاج المناعي التصحيحي لالتهاب الكبد الوبائي د المزمن يؤدي إلى تغييرات إيجابية في المعايير المناعية، لكنه لا يحدث تأثيرا كبيرا على تكرار العامل الممرض؛ وقد لوحظ حدوث تحسن فقط في المرضى الأفراد.

وفي المرضى البالغين المصابين بالتهاب الكبد الوبائي د المزمن، كان استخدام الثيموسين والريبافيرين واللاميفودين غير فعال (غاريبولي أ. وآخرون، 1994؛ لاو دي تي وآخرون، 2000).

حاليًا، يُعدّ إنترفيرون ألفا الدواء الوحيد لعلاج مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن، ويُوصف بجرعات عالية - من 5 إلى 10 ملايين وحدة دولية يوميًا لمدة 12 شهرًا أو أكثر. وتُلاحظ استجابة مستمرة لدى 10-15% فقط من المرضى. ووفقًا للأطباء المحليين، بلغ معدل الاستجابة المستمرة بعد دورة علاجية مدتها 12 شهرًا من إنترفيرون ألفا لدى مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن 16.6%.

وبتلخيص النتائج، يجب التأكيد على أن فعالية العلاج المعدل للمناعة وعلاج الإنترفيرون لالتهاب الكبد المزمن د عند الأطفال منخفضة وغير مستقرة، وهو ما يتوافق مع بيانات دي ماركو وآخرون (1996).

توصل أطباء آخرون إلى نفس الاستنتاج بشأن علاج التهاب الكبد الوبائي د المزمن. فقد أظهر ف. روسما وآخرون (1991) في دراسة عشوائية أن استخدام الإنترفيرون ألفا بالجرعة اليومية المقبولة عمومًا، وهي 3 ملايين وحدة دولية، لمدة تتراوح بين 6 و12 شهرًا، لدى المرضى البالغين لا يُؤدي إلى شفاء مرضى التهاب الكبد الوبائي د المزمن. صحيح أن وصف جرعات عالية جدًا (9-10 ملايين وحدة دولية يوميًا) من الإنترفيرون ألفا للمرضى البالغين يُسهم في بدء شفاء 15-25% من حالات التهاب الكبد الوبائي د المزمن. ومع ذلك، فمن المعروف أن زيادة جرعة الإنترفيرون تُفاقم من تواتر الآثار الجانبية الخطيرة للدواء.