داء ترسب الأصبغة الدموية

داء ترسب الأصبغة الدموية ( تليف الكبد ، تليف الكبد ، السكري البرونزي) هو مرض وراثي يتميز بزيادة امتصاص الحديد في الأمعاء وترسب الأصباغ المحتوية على الحديد في الأعضاء والأنسجة (بشكل رئيسي في شكل هيموسيديرين) مع تطور التليف. بالإضافة إلى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (مجهول السبب ، أولي) ، هناك أيضًا مرض ثانوي يتطور على خلفية بعض الأمراض.

تم وصف هذا المرض لأول مرة في عام 1886 على أنه مرض السكري البرونزي. داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي هو اضطراب استقلابي وراثي متنحي يزداد فيه امتصاص الحديد في الأمعاء لسنوات عديدة. تتراكم كمية زائدة من الحديد في الأنسجة ، والتي يمكن أن تصل إلى 20-60 جم.إذا تم الاحتفاظ بـ 5 ملغ من الحديد المستهلكة مع الطعام يوميًا في الأنسجة ، فسوف يستغرق الأمر حوالي 28 عامًا لتتراكم 50 جم.

[1], [2], [3]

الأسباب داء ترسب الأصبغة الدموية

حاليًا ، تم إثبات دور العوامل الوراثية في تطور داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب. معدل انتشار الجين الخاص بداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (موضعي على الذراع القصيرة للكروموسوم السادس ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بمنطقة المستضدات في نظام التوافق النسيجي HLA) هو 0.03-0.07 ٪ مع تكرار تغاير الزيجوت في السكان الأوروبيين تقريبًا 10٪. يتطور داء ترسب الأصبغة الدموية في 3-5 حالات لكل 1000 حامل لجين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي وينتقل بطريقة وراثية متنحية. تم إنشاء علاقة بين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي - عيب إنزيم خلقي يؤدي إلى تراكم الحديد في الأعضاء الداخلية ، ومستضدات التوافق النسيجي لنظام HLA-A3 ، B7 ، B14 ، A11.

الآليات الجينية الجزيئية لداء ترسب الأصبغة الدموية

وصف شيلدون ، في كتابه الكلاسيكي ، داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب بأنه اضطراب استقلابي خلقي. إن اكتشاف العلاقة الجينية لداء ترسب الأصبغة الدموية مع مستضدات HLA جعل من الممكن إثبات أن الميراث يحدث بطريقة وراثية متنحية وأن الجين يقع على الكروموسوم 6. بين السكان البيض ، وتيرة تماثل الزيجوت (المرض) هو 0.3٪ ، تردد النقل متغاير الزيجوت هو 8-10٪.

الارتباط الجيني مع HLA-A مستقر ، ومعدل إعادة التركيب 0.01 (1٪). لذلك ، في البداية ، تم البحث عن الجين المعيب الذي ينظم امتصاص الحديد في منطقة جين HLA-A ، ولكن لم يتم العثور عليه هناك. جعلت طرق الوراثة الجزيئية من الممكن الحصول على مناطق DNA تقع بالقرب من التيلومير والكشف عن علامات جديدة متعددة الأشكال. أظهرت دراسة اختلال التوازن باستخدام هذه الواسمات علاقة داء ترسب الأصبغة الدموية مع D ₆ S ₁₀₅  و D ₆ S ₁₂₆₀. تشير المزيد من الدراسات في هذا الاتجاه وتحليل الأنماط الفردانية إلى أن الجين يقع بين D ₆ S ₂₂₃₈  و D ₆ S ₂₂₄₁ ، 3-4 ميجا بايت من HLA-A باتجاه التيلومير. كشف البحث الدقيق في منطقة 250 كيلو بايت الواقعة بين هذه العلامات عن جين جديد يسمى HLA-H. تحدث طفرة في هذا الجين (Cis282Tyr) في صبغيات المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية في 85٪ من الحالات ، بينما كان تردده في الكروموسومات الضابطة 3٪. كان 83 ٪ من المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية متماثل الزيجوت لهذه الطفرة.

إن الجين المفترض لداء ترسب الأصبغة الدموية هو متماثل لـ HLA ، ويبدو أن الطفرة تؤثر على منطقة مهمة وظيفيًا. ومع ذلك ، يبقى البروتين المشفر بواسطة هذا الجين قيد الدراسة ، ودوره في استقلاب الحديد ، وبالتالي تأكيد أن هذا الجين هو جين لداء ترسب الأصبغة الدموية. في السابق ، تم إثبات العلاقة بين مستضدات HLA واستقلاب الحديد فقط في الفئران المصابة بنقص بيتا _2- مكروغلوبولين ، حيث يتراكم الحديد بآلية غير معروفة في أعضاء متني.

أظهرت الدراسات أنه في حوالي 50 ٪ من الحالات ، تحتوي الكروموسومات ذات الجين المعيب الذي يسبب داء ترسب الأصبغة الدموية على نفس مجموعة الأليلات الواسمة بين HLA-A و D ₆ S1 ₂ 60 ، والتي نادرًا ما توجد في الأشخاص غير المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية. تم تسميته بالنمط الفرداني العام. يُعتقد أنه النمط الفرداني لأول شخص يصاب بداء ترسب الأصبغة الدموية ويحتوي على الجين المتحور الموصوف حديثًا. أظهرت مقارنة النمط الفرداني مع درجة تراكم الحديد أن النمط الفرداني العام يتم دمجه مع ترسب الحديد الزائد الثقيل. بالإضافة إلى ذلك ، تشير نتائج تحديد مستوى الحديد إلى أن الزيجوت المتغاير يمكن حمايته من نقص الحديد. قد يوفر هذا قدرًا أكبر من البقاء على قيد الحياة ويفسر سبب كون داء ترسب الأصبغة الدموية أحد أكثر الأمراض شيوعًا المرتبطة بطفرة جينية واحدة.

نظرًا لأن داء ترسب الأصبغة الدموية يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمستضدات HLA ، فإن التنميط المصلي لديهم مهم للكشف المبكر (قبل تراكم الحديد) عن داء ترسب الأصبغة الدموية في أشقاء المريض. ومع ذلك ، في المستقبل ، سيحل تحليل الطفرات لجين داء ترسب الأصبغة الدموية محل هذه الدراسة.

• متغاير الزيجوت

يُظهر ربع الزيجوتات غير المتجانسة زيادة طفيفة في الحديد في الدم ، ولكن لا يوجد تراكم زائد للحديد أو تلف الأنسجة. ومع ذلك ، يمكن أن يحدث هذا إذا كانت الزيجوت متغايرة الزيجوت تعاني أيضًا من أمراض أخرى مصحوبة باضطرابات في التمثيل الغذائي للحديد ، مثل فقر الدم الانحلالي.

[4], [5], [6], [7]

طريقة تطور المرض

حتى الآن ، لم يتم تحديد أي تشوهات هيكلية للفيريتين أو الترانسفيرين في داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. ومع ذلك ، فقد ثبت حدوث انتهاك لعملية منع مستقبلات الترانسفيرين في الاثني عشر (ولكن ليس في الكبد). يقع الجين المعيب على الكروموسوم 6 ، مما يجعل من الممكن استبعاد الخلل الأساسي في وحدات الفيريتين التي تعبر عنها الجينات الموجودة في الكروموسوم 11 (الوحدة الفرعية H) و 19 (الوحدة الفرعية L) ، والترانسفرين ومستقبلاته المعبر عنها بواسطة الجينات الموجودة على الكروموسوم 3 ، وبروتين تنظيمي ، يتم توطين الجين في الكروموسوم 9. إذا ثبت أن الجين الموجود على الكروموسوم 6 هو المسؤول عن حدوث داء ترسب الأصبغة الدموية ، فإن وصف البروتين المشفر بواسطته سيسمح بإلقاء نظرة جديدة على تنظيم استقلاب الحديد.

في داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب ، يتمثل الخلل الوظيفي الأساسي في خلل في امتصاص الحديد من قبل خلايا الغشاء المخاطي المعدي المعوي ، مما يؤدي إلى امتصاص غير مقيد للحديد ، يليه الترسب المفرط لصبغة الهيموسيديرين المحتوية على الحديد في الكبد والبنكرياس والقلب والخصيتين والأعضاء الأخرى (لا يوجد "قيود على الامتصاص"). يؤدي هذا إلى موت العناصر النشطة وظيفيًا وتطور عملية التصلب. هناك أعراض سريرية لتليف الكبد والسكري واعتلال عضلة القلب الأيضي.

يحتوي جسم الشخص السليم على 3-4 غرام من الحديد ، مع داء ترسب الأصبغة الدموية - 20-60 جم. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه مع داء ترسب الأصبغة الدموية ، يتم امتصاص حوالي 10 ملغ من الحديد يوميًا ، بينما يبلغ حوالي 1.5 ملغ في البالغين الأصحاء (بحد أقصى 2 مجم). وهكذا ، يتراكم حوالي 3 غرام من الحديد الزائد في جسم المريض المصاب بداء ترسب الأصبغة الدموية كل عام. هذا هو السبب في ظهور العلامات السريرية الرئيسية لداء ترسب الأصبغة الدموية بعد حوالي 7-10 سنوات من ظهور المرض.

غالبًا ما يتطور داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي مع تليف الكبد وتعاطي الكحول وعدم كفاية التغذية بالبروتين.

مع تليف الكبد ، ينخفض تخليق الترانسفيرين ، الذي يربط الحديد في الدم ويوصله إلى نخاع العظم (لتكوين الكريات الحمر) ، وإلى الأنسجة (لنشاط أنزيمات التنفس في الأنسجة) وإلى مستودع الحديد. مع نقص الترانسفيرين ، هناك تراكم للحديد لا يستخدم في عملية التمثيل الغذائي. بالإضافة إلى ذلك ، مع تليف الكبد ، يتم تعطيل تخليق الفيريتين ، وهو شكل من أشكال مستودع الحديد.

يؤدي تعاطي الكحول إلى زيادة امتصاص الحديد في الأمعاء ، مما يساهم في ظهور أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي أو تلف الكبد وتطور شكل ثانوي من المرض.

يعزز وجود المفاغرة في نظام البوابة ترسب الحديد في الكبد.

مع فقر الدم المقاوم للحديد (sideroachrsistic) والثلاسيميا الكبرى ، لا يتم استخدام الحديد الممتص ، وتبين أنه مفرط ويتراكم في الكبد وعضلة القلب والأعضاء والأنسجة الأخرى.

الباثومورفولوجيا داء ترسب الأصبغة الدموية

أينما يتم ترسيب الحديد ، فإنه يؤدي إلى تفاعل الأنسجة في شكل تليف.

في  الكبد  في المراحل المبكرة ، يمكن ملاحظة تليف مناطق البوابة فقط مع ترسب الحديد في الخلايا الكبدية المحيطة بالبوابة ، وبدرجة أقل في خلايا كوبفر. ثم تحيط الحاجز الليفي بمجموعات من الفصيصات والعقد ذات الشكل غير المنتظم (صورة تشبه  الورقة المقدسة). يتم الحفاظ على الهندسة المعمارية للكبد جزئيًا ، على الرغم من حدوث تليف الكبد العقدي الكبير نتيجة لذلك. التغيرات الدهنية غير معهود ، محتوى الجليكوجين في خلايا الكبد طبيعي.

المرضى الذين يعانون من تليف الكبد مع المناطق الخالية من الحديد معرضون بشكل متزايد للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

في  البنكرياس ،  تم الكشف عن التليف والتنكس المتني مع رواسب الحديد في خلايا أسينار ، الضامة ، جزر لانجرهانز والأنسجة الليفية.

تتطور التغيرات الواضحة في عضلة  القلب ، التي يوجد  في أليافها تراكمات من الصباغ المحتوي على الحديد. إن تنكس الألياف غير شائع ، وغالبًا ما يُلاحظ تصلب الشرايين التاجية.

لا يمكن الكشف عن رواسب الحديد في الطحال ونخاع العظام وظهارة الاثني عشر. وهي عادة ما تكون غائبة  في المخ  و  الأنسجة العصبية.

يمكن أن يتسبب ضمور البشرة في ترقق  الجلد بشكل كبير. لا يتم التعبير عن بصيلات الشعر والغدد الدهنية. من السمات المميزة زيادة محتوى الميلانين في الطبقة القاعدية. غالبًا ما يكون الحديد غائبًا في البشرة ، ولكنه يتواجد في طبقاتها العميقة ، وخاصةً في القاعدة.

تم العثور على ترسب الحديد والتليف  في الغدد الصماء ،  بما في ذلك قشرة الغدة الكظرية والغدة النخامية الأمامية والغدة الدرقية.

البيض صغير وناعم الملمس. تظهر ضمور في الظهارة الجنينية دون ترسب الحديد ، والتليف الخلالي ، والحديد موجود في جدران الشعيرات الدموية.

• ارتباط بإدمان الكحول

غالبًا ما يحدث إدمان الكحول في المرضى الذين يعانون من مظاهر سريرية لداء ترسب الأصبغة الدموية ، ولكن نادرًا ما يحدث في الأقارب الذين يعانون من مسار المرض بدون أعراض. يمكن أن يؤدي إدمان الكحول إلى تسريع تراكم الحديد لدى الأفراد الذين لديهم استعداد وراثي لداء ترسب الأصبغة الدموية. في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية ، يؤدي استهلاك الكحول إلى تفاقم تلف الكبد. في تجربة مع تلف الكبد الكحولي ، أدت إضافة الحديد إلى الطعام إلى تليف الكبد.

الأعراض داء ترسب الأصبغة الدموية

يعاني معظم الرجال من داء ترسب الأصبغة الدموية (نسبة الرجال والنساء 20: 1) ، تظهر الأعراض التفصيلية لداء ترسب الأصبغة الدموية في سن 40-60 سنة. يرجع انخفاض معدل الإصابة بالمرض عند النساء إلى حقيقة أن النساء يفقدن الحديد من خلال دم الحيض في غضون 25-35 سنة. تتم إزالة الحديد الزائد عند النساء أثناء الحيض والحمل. في النساء المصابات بداء ترسب الأصبغة الدموية ، عادة ما يكون الحيض (ولكن ليس دائمًا) غائبًا أو ضئيلًا ، أو يوجد تاريخ لاستئصال الرحم أو بعد انقطاع الطمث لفترات طويلة (على مدى سنوات عديدة). تم وصف ملاحظات داء ترسب الأصبغة الدموية العائلي ، حيث استمر الحيض في امرأتين ينتميان إلى أجيال مختلفة. تم وصف داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي العائلي أيضًا. تظهر أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية في الرجال في سن أصغر من النساء.

نادرًا ما يتم تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية في المرضى الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا ، وغالبًا ما يتم اكتشافه بين سن 40 و 60 عامًا. في الأطفال ، يكون داء ترسب الأصبغة الدموية أكثر حدة ويتجلى في تصبغ الجلد واضطرابات الغدد الصماء وتلف القلب.

الأعراض الكلاسيكية لداء ترسب الأصبغة الدموية: الخمول ، واللامبالاة ، وتصبغ الجلد ، وتضخم الكبد ، وانخفاض النشاط الجنسي ، وتساقط الشعر في مناطق نمو الشعر الثانوي ، وغالبًا داء السكري.

ينبغي النظر في إمكانية الإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية في جميع حالات تضخم الكبد بدون أعراض لدى رجل لديه معايير كيميائية حيوية طبيعية لوظيفة الكبد. نظرًا لارتفاع معدل تكرار الزيجوت متغايرة الزيجوت في السكان ، نعتقد أن المرض يتطور في كثير من الأحيان أكثر مما يتم تشخيصه. من اللحظة التي تظهر فيها الأعراض الأولى حتى يتم التشخيص ، يمر متوسط 5-8 سنوات.

أهم أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية:

1. لوحظ تصبغ الجلد (الكلف) في 52-94٪ من المرضى. يحدث بسبب ترسب أصباغ خالية من الحديد (الميلانين ، الشحوم الدهنية) والهيموسيديرين في البشرة. شدة التصبغ تعتمد على مدة المرض. الجلد ذو لون مدخن ، برونزي ، رمادي ، يظهر أكثر في المناطق المفتوحة من الجسم (الوجه واليدين) ، في المناطق المصطبغة سابقًا ، في الإبطين ، في منطقة الأعضاء التناسلية.
2. لوحظ تضخم الكبد  في 97٪ من المرضى في المرحلة المتقدمة من المرض ، الكبد كثيف ، وغالبًا ما يكون مؤلمًا.

في 37٪ من الحالات ، هناك آلام في البطن ، عادة ما تكون خفيفة ، مصحوبة بألم في الكبد. ومع ذلك ، يكون الألم أحيانًا شديدًا لدرجة أنه يحاكي البطن الحاد ويمكن أن ينهار ويؤدي إلى الموت المفاجئ. آلية هذه المظاهر السريرية غير واضحة. يُعزى دور معين إلى إطلاق الفيريتين من الكبد ، والذي له خصائص نشطة في الأوعية.

عادة ما تكون علامات فشل الخلايا الكبدية غائبة ، والاستسقاء نادر الحدوث. يمكن تحسس الطحال ، لكنه نادرًا ما يصل إلى حجم كبير. ليس من الشائع حدوث نزيف من دوالي المريء.

يتطور سرطان الكبد الأولي  في  15-30٪ من مرضى تليف الكبد. يمكن تشخيصه في أولى المظاهر السريرية للمرض ، خاصة عند المرضى المسنين. يجب الاشتباه به عندما تسوء حالة المريض مصحوبة بتضخم سريع للكبد وآلام في البطن واستسقاء. من المحتمل زيادة مستويات بروتين ألفا فيتوبروتين في الدم

4. اضطرابات الغدد الصماء.

يعاني ما يقرب من ثلثي المرضى من مظاهر سريرية لمرض السكري ، والتي يمكن أن تكون معقدة بسبب اعتلال الكلية والاعتلال العصبي وأمراض الأوعية الدموية الطرفية واعتلال الشبكية التكاثري. في بعض المرضى ، يمكن علاج مرض السكري بسهولة ؛ وفي حالات أخرى ، حتى الجرعات الكبيرة من الأنسولين ليس لها أي تأثير. يمكن تعزيز تطور مرض السكري من خلال الاستعداد الوراثي ، تليف الكبد ، مما يؤدي إلى ضعف تحمل الجلوكوز ، والتلف المباشر للبنكرياس عن طريق رواسب الحديد.

يعاني حوالي ثلثي المرضى من خلل وظيفي في الغدة النخامية متفاوتة الشدة. يمكن أن يحدث بسبب ترسب الحديد في الغدة النخامية الأمامية ولا يعتمد على شدة تلف الكبد أو درجة اضطراب استقلاب الحديد. تتأثر الخلايا التي تنتج هرمونات موجهة الغدد التناسلية بشكل انتقائي ، والذي يتجلى في انخفاض المستوى القاعدي من البرولاكتين والهرمون اللوتيني في المصل وانخفاض الاستجابة لإدارة تناول هرمون الغدة الدرقية والغدد التناسلية والكلوميفين. يؤدي عدم كفاية وظيفة موجهة الغدد التناسلية للغدة النخامية إلى ضمور الخصية والعجز الجنسي وفقدان الرغبة الجنسية وضمور الجلد وتساقط الشعر في مناطق نمو الشعر الثانوي. يزداد مستوى هرمون التستوستيرون مع إدخال gonadotropins ، مما يشير إلى حساسية الخصيتين المحفوظة لهذه الهرمونات.

أقل شيوعًا هو قصور الغدة النخامية مع قصور الغدة الدرقية وقصور الغدة الكظرية.

5. سكتة قلبية.

يصاحب اعتلال عضلة القلب  تضخم في القلب واضطرابات في النظم وتطور تدريجي لفشل القلب المقاوم للعلاج بجليكوسيدات القلب. 35٪ من مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية يموتون من قصور القلب الاحتقاني.

لوحظت تغييرات في مخطط كهربية القلب في وقت التشخيص في 88٪ من المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. في بعض الأحيان ، وخاصة عند المرضى الصغار ، قد يظهر المرض أولاً كعلامات لفشل القلب. يتسم تلف القلب بفشل تدريجي في الأقسام اليمنى واضطرابات في نظم القلب وأحيانًا تؤدي إلى الموت المفاجئ. قد يشبه التهاب التامور التضيقي أو اعتلال عضلة القلب. غالبًا ما يكون القلب كرويًا. "القلب الحديدي" قلب ضعيف.

يرتبط الخلل الوظيفي في القلب بشكل أساسي بترسب الحديد في عضلة القلب ونظام التوصيل.

6.  تنتج متلازمة سوء الامتصاص الأيضي عن خلل في الأمعاء الدقيقة والبنكرياس بسبب ترسب الصبغة المحتوية على الحديد في هذه الأعضاء.
7. مفاصل

ما يقرب من ثلثي المرضى يصابون باعتلال مفصلي مميز يؤثر على المفاصل السنعية السلامية. يمكن أيضًا أن تتأثر مفاصل الورك والمعصم. قد يكون اعتلال المفاصل هو أول مظهر من مظاهر داء ترسب الأصبغة الدموية وينتج عن التهاب الغشاء المفصلي الحاد الناجم عن ترسب بلورات بيروفوسفات الكالسيوم. يكشف الفحص بالأشعة السينية عن صورة هشاشة العظام الضخامي ، والتكلس الغضروفي في الغضروف المفصلي والغضروف المفصلي.

يمكن أن تظهر أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية لفترة طويلة (15 عامًا أو أكثر) ، مع تطور تليف الكبد ، لا يتجاوز متوسط العمر المتوقع 10 سنوات. مع داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي ، يكون متوسط العمر المتوقع أقصر.

[8], [9], [10], [11]

إستمارات

1. داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (مجهول السبب ، أولي).
2. داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي ، الأشكال:
   1. ما بعد نقل الدم (لفقر الدم المزمن ، حيث يتم استخدام عمليات نقل الدم لفترة طويلة).
   2. الغذاء (داء ترسب الأصبغة الدموية في قبيلة البانتو الأفريقية بسبب الإفراط في تناول الحديد مع الطعام والماء ؛ تليف الكبد الكحولي ؛ ربما مرض كاشين بيك ، إلخ).
   3. التمثيل الغذائي (انتهاك استقلاب الحديد في الثلاسيميا ب المتوسطة ، في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد مع تطور أو فرض مفاغرة بورتوكافال ، مع انسداد القناة البنكرياسية ، البورفيريا الجلدية ، إلخ).
   4. أصل مختلط (الثلاسيميا الكبرى ، بعض أنواع فقر الدم الناجم عن خلل التكوّن - الحديد المقاوم للحديد ، الحديدي ، الأرومات الحديديّة).

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]و [24],

التشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية

• البيانات المختبرية لداء ترسب الأصبغة الدموية

1. تعداد الدم الكامل: علامات فقر الدم (ليس في جميع المرضى) ، زيادة ESR.
2. تحليل البول العام: من الممكن حدوث بيلة بروتينية معتدلة ، بيلة بولي بيلين ، بيلة سكرية. يزيد إفراز الحديد في البول إلى 10-20 مجم في اليوم (المعدل يصل إلى 2 مجم / يوم).
3. اختبار الدم البيوكيميائي: يزيد مستوى الحديد في الدم عن 37 ميكرومول / لتر ، ومصل الفيريتين أكثر من 200 ميكرولتر / لتر ، ونسبة تشبع الترانسفيرين بالحديد أكثر من 50٪ ، وزيادة في ALT ، وجلوبيولين جاما ، واختبار الثيمول ، ضعف تحمل الجلوكوز أو ارتفاع السكر في الدم.
4. انخفاض في مستويات الدم من 11-OCS ، 17-OCS ، الصوديوم ، الكلوريدات ، الهيدروكورتيزون ، انخفاض في إفراز البول اليومي من 17-OCS ، 17-KS ، انخفاض في الدم ومستويات البول من الهرمونات الجنسية.
5. البزل القصي: يحتوي الثقب على نسبة عالية من الحديد.
6. في خزعات الجلد - الترسب المفرط للميلانين ، في خزعات الكبد - ترسب الهيموسيديرين ، ليبوفوسسين ، صورة تشمع الكبد الصغير. وفقًا لبيانات البحث ، يزداد محتوى الحديد في الكبد في داء ترسب الأصبغة الدموية الأولي بحوالي 40 مرة مقارنة بالقاعدة ، و 3-5 مرات في داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي.
7. اختبار ديسفيرال - يعتمد على قدرة ديسفيرال على ربط الحديد فيريتين والهيموسيديرين وإزالته من الجسم. يعتبر الاختبار إيجابيا إذا تم إفراز أكثر من 2 ملغ من الحديد في البول بعد الإعطاء العضلي 0.5-1 غرام من ديسفيرال في اليوم.
8. مصل إف إيريتين

الفيريتين هو البروتين الخلوي الرئيسي الذي يخزن الحديد. عادة ، يحتوي فيريتين المصل على كميات صغيرة من الحديد ، ووظيفته غير معروفة. يتناسب تركيزه مع مخزون الحديد في الجسم. ومع ذلك ، فإن له قيمة تشخيصية فقط مع وجود فائض غير معقد من الحديد ولا يسمح بالتشخيص الموثوق لمرحلة ما قبل التليف الكبدي من داء ترسب الأصبغة الدموية. القيم الطبيعية لا تستبعد تراكم الحديد الزائد. يمكن استخدام هذا المؤشر لمراقبة فعالية العلاج.

مع النخر الشديد لخلايا الكبد ، يزداد مستوى الفيريتين في الدم بسبب إطلاقه من خلايا الكبد. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ ارتفاع مستويات الفيريتين في الدم في بعض أنواع السرطان.

9. ثقب خزعة الكبد

خزعة الكبد هي أفضل طريقة لتأكيد التشخيص ، كما تتيح لك تحديد شدة التليف أو تليف الكبد ودرجة تراكم الحديد. ترتبط كمية الحديد في عينة الخزعة بإجمالي تخزين الحديد في الجسم. يمكن أن تكون خزعة الوخز صعبة في حالة الكبد الليفي الكثيف ، ولكن إذا تم الحصول على الخزعة ، فيمكن أن تكشف عن تليف الكبد الصبغي المميز.

أقسام الكبد ملطخة بكاشف بيرلز. يتم تقييم درجة تراكم الحديد بصريًا (من 0 إلى 4+) اعتمادًا على النسبة المئوية للخلايا المتنيّة الملطخة (0-100٪). يتم تحديد كمية الحديد أيضًا بالطرق الكيميائية. إذا لم تكن هناك عينة جديدة ، يمكنك فحص الأنسجة المدمجة في كتلة البارافين. بمعرفة محتوى الحديد (بالميكروجرام أو الميكرومولات لكل 1 جرام من الوزن الجاف) ، يتم حساب مؤشر الحديد الكبدي (محتوى الحديد بالميكرومول لكل 1 جرام من الوزن الجاف مقسومًا على العمر بالأهداف). في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية ، يعتمد محتوى الحديد في الكبد على العمر. لقد ثبت أن مؤشر الحديد الكبدي يجعل من الممكن التمييز بين متجانسات الزيجوت (المؤشر فوق 1.9) من متغاير الزيجوت (المؤشر أقل من 1.5) والمرضى الذين يعانون من مرض الكبد الكحولي. قد يعاني كل من الزيجوت المتغايرة والمرضى المصابين بمرض الكبد الكحولي من زيادة في مستويات الفيريتين و / أو نسبة الشبع.

في حالة عدم وجود أمراض أخرى (على سبيل المثال ، فرط الحديد الناجم عن عمليات نقل الدم ، وإدمان الكحول ، والتهاب الكبد الفيروسي C ، وأمراض الدم) ، يشير داء الحمر المتوسط والشديد (من 3+ إلى 4+) إلى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. لتأكيد التشخيص ، يتم تحديد كمية الحديد بالطرق الكيميائية ومؤشر الحديد الكبدي. في حالة الإصابة بداء داء سديري خفيف (من 1+ إلى 2+) أو وجود أي مرض مصاحب (إدمان الكحول والتهاب الكبد الفيروسي C) ، من أجل استبعاد داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي ، من الضروري تحديد مؤشر الحديد الكبدي.

ومع ذلك ، في المرضى الذين يعانون من فرط الحديد الناجم عن نقل الدم ، فإن هذا المؤشر ليس له قيمة تشخيصية.

خزعة الكبد ليست ضرورية لمراقبة نقص الحديد أثناء العلاج. يكفي تحديد معلمات استقلاب الحديد في الدم.

• بيانات مفيدة

1. المسح بالموجات فوق الصوتية والنظائر المشعة: تضخم الكبد ، البنكرياس ، التغيرات المنتشرة فيها ، تضخم الطحال.
2. FEGDS: مع تطور تليف الكبد ، يتم الكشف عن الدوالي في المريء والمعدة.
3. تخطيط صدى القلب: زيادة في حجم القلب ، وانخفاض في وظيفة انقباض عضلة القلب.
4. مخطط كهربية القلب: تغيرات منتشرة في عضلة القلب (انخفاض الموجة T ، الفاصل الزمني ST) ، وإطالة فترة QT ، واضطرابات ضربات القلب.
5. باستخدام التصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد (CT) ، ترتبط درجة توهين الإشارة بواسطة الكبد بمستوى الفيريتين في الدم ، لكن طريقة الفحص هذه لا تكشف عن وجود حمل زائد في الكبد بالحديد في الحالات التي يكون محتواها فيها أقل من 5 أضعاف القاعدة (40٪ من المرضى).

تم تحسين دقة التحديد بشكل كبير باستخدام التصوير المقطعي المحوسب باستخدام مستويين من الطاقة.

يمكن الكشف عن الحديد ، وهو عامل تباين شبه مغناطيسي طبيعي ، عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي. مع الحمل الزائد للحديد ، يتم تقليل وقت الاسترخاء بشكل كبير عند الفحص في وضع T2.

على الرغم من أن التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي يمكن أن يكتشف الحمل الزائد الكبير للحديد ، إلا أنهما لا يحددان بدقة تركيزه في الكبد.

تشخيص متباين

في حالة تليف الكبد غير المرتبط بداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (على سبيل المثال ، مرض الكبد الكحولي والتهاب الكبد الفيروسي C) ، قد تزيد أحيانًا مستويات الحديد والفيريتين في الدم وتشبع الترانسفيرين بالحديد. لا تسمح الصورة السريرية دائمًا بإجراء التشخيص ، حيث غالبًا ما يتم العثور على مزيج من داء السكري مع تليف الكبد وقد يعاني مرضى تشمع الكبد من الضعف الجنسي وانخفاض في الشعر وتصبغ الجلد. ومع ذلك ، في داء ترسب الأصبغة الدموية ، عادة ما تكون مظاهر فشل الخلايا الكبدية ضئيلة. يتم حل جميع الشكوك بأخذ خزعة من الكبد. على الرغم من أن مرضى الكحوليات غالبًا (57 ٪) يعانون من تسمم الكبد ، إلا أنه نادرًا ما يكون مهمًا (7 ٪). يتيح تحديد مؤشر الحديد الكبدي التمييز بين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (حيث يكون المؤشر أعلى من 1.9) والأسباب الأخرى للتراكم المفرط للحديد في الكبد.

علاج او معاملة داء ترسب الأصبغة الدموية

يمكن إزالة الحديد عن طريق إراقة الدماء. في نفس الوقت ، يتم إزالة ما يصل إلى 130 ملغ يوميا من احتياطيات الأنسجة. يحدث تجديد الدم بسرعة كبيرة ، يتم تسريع تخليق الهيموغلوبين 6-7 مرات مقارنة بالقاعدة. من الضروري إزالة كميات كبيرة من الدم ، حيث يتم إخراج 250 ملغ فقط من الحديد من 500 مل من الدم ، والأنسجة تحتوي على 200 مرة أكثر. اعتمادًا على المخزون الأصلي ، يلزم إزالة من 7 إلى 45 جم من الحديد. يتم إجراء إراقة دماء 500 مل مرة واحدة في الأسبوع ، وبموافقة المريض - مرتين في الأسبوع حتى تنخفض مستويات الحديد والفيريتين في المصل ، وكذلك درجة تشبع الترانسفيرين بالحديد ، إلى الحد الأدنى من القاعدة. تبين أن متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين عولجوا بسفك الدم أطول بكثير من متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين لم ينزفوا الدم ، وبلغ 8.2 و 4.9 سنوات على التوالي ، والوفيات على مدى 5 سنوات - 11 و 67 ٪ على التوالي. يساعد إراقة الدماء على تحسين الرفاهية وزيادة وزن الجسم. يقلل من تصبغ وتضخم الكبد والطحال. تم تحسين المؤشرات البيوكيميائية لوظيفة الكبد. بعض الناس يحصلون على علاج أفضل لمرض السكري. مسار التهاب المفاصل لا يتغير. قد تنخفض شدة قصور القلب. إذا تم تشخيص المرض عند الرجال قبل سن الأربعين ، يمكن أن يؤدي الفصد إلى إضعاف مظاهر قصور الغدد التناسلية. تم وصف ملاحظتين ، عندما كشف المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية مع الخزعات المتكررة أثناء العلاج عن تطور عكسي لتليف الكبد. هذا ، على ما يبدو ، يفسر بنوع التليف في داء ترسب الأصبغة الدموية ، حيث يتم الحفاظ على الهندسة المعمارية للكبد.

يتراوح معدل تراكم الحديد من 1.4 إلى 4.8 ملغ / يوم ، لذلك بعد تطبيع مستوى الحديد ، لمنع تراكمه ، من الضروري إجراء نزيف الدم كل 3 أشهر مع إزالة 500 مل من الدم. من المستحيل العثور على نظام غذائي يحتوي على نسبة منخفضة من الحديد.

يمكن علاج ضمور الغدد التناسلية عن طريق الاستبدال العضلي لمستحضرات التستوستيرون طويلة المفعول. يمكن أن تؤدي حقن موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية إلى زيادة حجم الخصية وعدد الحيوانات المنوية.

لعلاج مرض السكري ، بالإضافة إلى النظام الغذائي ، يتم وصف الأنسولين إذا لزم الأمر. في بعض الناس ، لا يمكن تصحيح مرض السكري.

لا تستجيب المضاعفات من القلب بشكل جيد للعلاج التقليدي ، ولكنها قد تنعكس مع إراقة الدم.

• زراعة الكبد بالنقل

معدل البقاء على قيد الحياة بعد زراعة الكبد بسبب داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي أقل من الأمراض الأخرى (53٪ مقابل 81٪ بعد 25 شهرًا). يرتبط ضعف البقاء على قيد الحياة بمضاعفات القلب والإنتان ، مما يبرز أهمية التشخيص والعلاج المبكر.

عند مراقبة المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية والذين خضعوا لعملية زرع كبد صحية ، والمرضى الذين يعانون من أمراض أخرى والذين تلقوا عمليات زرع كبد من متبرعين مصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية غير المشخص ، لم يكن من الممكن تحديد ما إذا كان الكبد هو موقع خلل في التمثيل الغذائي.

• فحص الأقارب للكشف المبكر عن داء ترسب الأصبغة الدموية

من أجل العلاج المبكر (قبل حدوث تلف الأنسجة) ، من المهم فحص عائلة المريض المباشرة ، وخاصة الأشقاء. تتوافق مستويات الحديد والفيريتين الطبيعي في الدم وتشبع الترانسفيرين مع مخازن الحديد العادية. اختبار فحص داء ترسب الأصبغة الدموية ، بناءً على مزيج من زيادة تشبع الترانسفيرين (أكثر من 50٪) ومستويات الفيريتين في الدم (أكثر من 200 ميكروغرام / لتر في الرجال و 150 ميكروغرام / لتر عند النساء) لدى الشباب متجانسة الزيجوت ، لديه حساسية 94 ٪ وخصوصية تساوي 86٪. إذا استمرت القيم المرتفعة لواحد على الأقل من هذه المؤشرات لفترة طويلة ، يشار إلى خزعة الكبد مع تحديد المحتوى ومؤشر الحديد الكبدي. عندما يتم تأكيد تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية (الزيجوت المتماثل) في أحد الأقارب ، يجب معالجته بسفك الدم حتى في حالة عدم وجود أعراض.

يمكن أيضًا اكتشاف المرض من خلال مقارنة النمط المصلي HLA-A للأقارب والمريض. يتعرض إخوة وأخوات المريض الذين لديهم نفس النمط المصلي لخطر متزايد للإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية. في المستقبل غير البعيد ، سيكون من الممكن إجراء تحليل الطفرات بدلاً من كتابة HLA. لا تتطور الزيجوت المتجانسة إلى زيادة الحمل التدريجي للحديد.

خطر الإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية في أطفال المريض ضئيل ، لأن احتمال أن يكون الوالد الثاني متغاير الزيجوت (الناقل) هو حوالي 1:10. ومع ذلك ، من أجل الاكتشاف المبكر للحمل الزائد للحديد لدى جميع المراهقين ، من الضروري قياس مستويات الحديد والفيريتين في الدم ودرجة تشبع الترانسفيرين بالحديد. عندما يتم تحديد الجين المعيب المسؤول عن تطور داء ترسب الأصبغة الدموية بدقة ، سيكون من الممكن تشخيص المرض باستخدام تحليل الطفرات.

• مسح شامل

تبين أن التحديد الشامل لدرجة تشبع الترانسفيرين بالحديد في ممثلي العرق القوقازي لتحديد المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي كان مفيدًا اقتصاديًا. مسح عينة من السكان له ما يبرره أيضا. من بين المرضى الذين تم إدخالهم إلى عيادة الروماتيزم ، تم العثور على داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي في 1.5 ٪. ومن الجوانب الإيجابية الأخرى للدراسة تحديد نقص الحديد في 15٪ من المرضى.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

توقعات

يتم تحديد تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية إلى حد كبير من خلال درجة ومدة الحمل الزائد للحديد. لذلك ، فإن التشخيص والعلاج المبكر ضروريان.

لا يؤثر المرض على متوسط العمر المتوقع إذا بدأ العلاج في مرحلة ما قبل تليف الكبد ، قبل ظهور مرض السكري ، وإذا تم الحفاظ على مستويات الحديد الطبيعية مع إراقة الدم. من المهم مراعاة ذلك عند التأمين على حياة هؤلاء المرضى.

يؤدي قصور القلب إلى تفاقم الإنذار ، ونادرًا ما يعيش المرضى غير المعالجين بهذه المضاعفات أكثر من عام واحد. نادرا ما تكون العلامة النهائية في مثل هؤلاء المرضى هي فشل الكبد أو نزيف من دوالي المريء.

إن الإنذار في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية أفضل من المرضى الذين يعانون من تليف الكبد الكحولي الذين توقفوا عن شرب الكحول. ومع ذلك ، فإن شدة المرض في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية تتفاقم بشكل كبير إذا كانوا يتعاطون الكحول.

يزداد خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية في المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية في وجود تليف الكبد بحوالي 200 مرة ولا ينخفض عند إخراج الحديد من الجسم. في نسبة صغيرة من المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية (حوالي 15 ٪) ، يتطور سرطان الخلايا الكبدية في حالة عدم وجود تليف الكبد ، أي ذات تواتر مشابه لحدوث سرطان الخلايا الكبدية لأسباب أخرى.

[31], [32], [33], [34], [35], [36]