متلازمة غودباستور وتلف الكلى

متلازمة جودباستشر، التي تسببها وجود أجسام مضادة محددة للغشاء القاعدي للشعيرات الدموية الكبيبية و/أو الحويصلات الهوائية، تتجلى في النزيف الرئوي والتهاب كبيبات الكلى السريع التقدم.

[ 1 ]، [ 2 ]

علم الأوبئة

تم وصف متلازمة جودباستشر لأول مرة في عام 1919 من قبل إي دبليو جودباستشر في حالة شاب يبلغ من العمر 18 عامًا يعاني من نزيف رئوي حاد وفشل كلوي حاد وتوفي أثناء وباء الأنفلونزا.

لا يتجاوز معدل الإصابة بمتلازمة غودباستر في أوروبا حالة واحدة لكل مليوني نسمة. وتتراوح نسبة الإصابة بمتلازمة غودباستر بين جميع أنواع التهاب كبيبات الكلى بين 1% و5%، بينما تتراوح نسبة الإصابة بالتهاب كبيبات الكلى خارج الشعيرات الدموية المصحوب بأشكال هلالية بين 10% و20%. ورغم انتشار المرض على نطاق واسع، إلا أنه غالبًا ما يصيب الأشخاص من ذوي البشرة القوقازية. ويمكن أن تصيب متلازمة غودباستر الأشخاص من جميع الأعمار. وتبلغ ذروة المرض ذروتها في سن 20-30 عامًا، ويصيب الرجال بشكل رئيسي، حيث تظهر عليهم علامات تلف كلوي ورئوي. أما الموجة الثانية من المرض، فتظهر في سن 50-60 عامًا فأكثر، ويصاب بها الرجال والنساء بنفس المعدل.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

الأسباب متلازمة غودباستور

الأسباب المؤدية إلى متلازمة جودباستشر غير معروفة.

• يرتبط تطور متلازمة جودباستشر بالعدوى الفيروسية، وخاصة فيروس الإنفلونزا A2.
• من المرجح أن تلعب العوامل البيئية دورًا في تحفيز تطور المرض: إذ تشير تقارير إلى حدوث متلازمة غودباستر بعد التعرض للبنزين والمذيبات العضوية واستخدام بعض الأدوية (مثل البنسيلامين). وبغض النظر عن دور العوامل البيئية في تطور عملية المناعة الذاتية، فإنها تُسهم بشكل كبير في حدوث تلف الرئة: فمن المعروف أن النزيف الرئوي يحدث بشكل رئيسي لدى المدخنين.
• في السنوات العشر الماضية، كانت هناك أوصاف لتطور متلازمة جودباستشر بعد تفتيت حصوات الكلى بالموجات الصادمة وانسداد الحالب.
• آليات إنتاج الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية غير معروفة، ولكن قد يكون الاستعداد الوراثي عاملًا مساهمًا. وقد ثبت وجود صلة بين الإصابة بمتلازمة غودباستر ومستضدات DR من فئة HLA (HLA-DR15 وHLA-DR4).

متلازمة غودباستر مثالٌ كلاسيكيٌّ على مرض مناعي ذاتي يعتمد على آلية تطوّر الأجسام المضادة. تلعب الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية دورًا رئيسيًا في التسبب بالمرض.

• الهدف من هذه الأجسام المضادة هو المجال غير الكولاجيني للسلسلة الثالثة من الكولاجين من النوع الرابع للغشاء القاعدي الكبيبي (مستضد Goodpasture، NCI 3IV).
  • يوجد الكولاجين من النوع الرابع فقط في الأغشية القاعدية. ومن المعروف أنه يتكون من ستة أنواع من السلاسل: a1-a6. في معظم الأغشية القاعدية للأعضاء المختلفة، تسود السلاسل a1 وa2، بينما توجد السلاسل a3 وa4 وa5 في الغشاء القاعدي للكبيبات _.تتكون كل _سلسلة من الكولاجين من النوع الرابع من نطاق كولاجين مركزي، ومنطقة كولاجين طرفية أمينية (نطاق 7S)، ونطاق طرفي كربوهيدراتي غير كولاجيني (نطاق NCI). تُشكل ثلاث سلاسل ألفا من الكولاجين من النوع الرابع بنية أحادية ترتبط بنطاقات NC1 الخاصة بها بواسطة روابط ثنائية الكبريتيد.
  • في متلازمة غودباستر، يتوجه مستضد AT إلى الغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية نحو منطقة NC1 من السلسلة _a3 من الكولاجين من النوع الرابع (NCI 3IV-AT). بالإضافة إلى الأغشية القاعدية للكلى والرئة، يوجد هذا المستضد في أغشية قاعدية أخرى: الشعيرات الدموية الشبكية، والقوقعة، والضفيرة المشيمية في الدماغ.
• يؤدي ارتباط الأجسام المضادة بغشاء الشعيرات الدموية القاعدية الكبيبي بأهدافها في الأغشية الكبيبية والحويصلية إلى تنشيط المكمل ويسبب تلفًا شديدًا في الأنسجة.
• في الآونة الأخيرة، في التسبب في التهاب الكلية المرتبط بالأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الدموية الكبيبية، تم أيضًا نسب دور مهم إلى تنشيط آليات المناعة الخلوية.

[ 6 ]، [ 7 ]

طريقة تطور المرض

يتم تمثيل الضرر الكلوي في متلازمة جودباستشر مورفولوجيًا من خلال صورة التهاب كبيبات الكلى النخري القطعي البؤري.

• في مرحلة مبكرة من المرض، يتم الكشف عن نخر قطعي للحلقات الوعائية، وتسلل كبير للكريات البيضاء، وتمزقات الغشاء القاعدي الكبيبي في الكبيبات.
• يتبع ذلك تكوين مكثف للأهلة المكونة من الخلايا الظهارية للكبسولة والبلعميات. ومن السمات المميزة المهمة لالتهاب الكلية المرتبط بالأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية في متلازمة غودباستر أن جميع الأهلة تكون في نفس المرحلة التطورية (الظهارية) في آن واحد، على عكس الأشكال الأخرى من التهاب كبيبات الكلى سريع التطور، حيث تتحد الأهلة الظهارية في الخزعات مع الأهلة الليفية.
• ومع تقدم المرض، قد تشارك جميع الكبيبات في العملية المرضية (التهاب كبيبات الكلى المنتشر) مع نخر كامل لحلقات الشعيرات الدموية، مما يؤدي بسرعة إلى تصلب الكلية على نطاق واسع والفشل الكلوي النهائي.

عادةً ما تصاحب التغيرات الخلالية تغيرات كبيبية، وتتمثل في تسلل التهابي للنسيج الخلالي، والذي قد يتطور نتيجة التأثير الضار للأجسام المضادة على الغشاء القاعدي الأنبوبي. ويتطور بعد ذلك تليف خلالي. يكشف الفحص المجهري المناعي الفلوري عن نوع خطي من تلألؤ IgG على الغشاء القاعدي الكبيبي، بالتزامن مع تلألؤ خطي لمكون المتمم C3، وذلك لدى 60-70% من المرضى. يُصنف التهاب الكلية المرتبط بالأجسام المضادة للغشاء القاعدي الشعري الكبيبي في متلازمة غودباستر على أنه التهاب كبيبات كلى سريع التقدم من النوع الأول، وفقًا لتصنيف ر. غلاسوك (1997).

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأعراض متلازمة غودباستور

قد تبدأ متلازمة غودباستر بظهور أعراض غير محددة (ضعف عام، توعك، حمى، ألم مفصلي، فقدان الوزن)، وهي أعراض أقل وضوحًا مقارنةً بأعراض مشابهة في التهاب الأوعية الدموية الجهازي. في بداية المرض، قد تظهر أعراض فقر الدم حتى في غياب نفث الدم. ومع ذلك، فإن الأعراض الرئيسية لمتلازمة غودباستر هي الفشل الكلوي التدريجي الناتج عن التهاب كبيبات الكلى سريع التطور والنزيف الرئوي.

تلف الرئة

يُعد نفث الدم أول أعراض متلازمة غودباستر لدى ما يقرب من 70% من المرضى، وعادةً ما يظهر قبل عدة أشهر من ظهور علامات تلف الكلى. يُلاحظ حاليًا انخفاض طفيف في معدل حدوث النزيف الرئوي، والذي يُعتقد أنه نتيجة لانخفاض معدل انتشار التدخين. إلى جانب نفث الدم، يُعاني المرضى من ضيق في التنفس وسعال.

لا ترتبط شدة نفث الدم في متلازمة غودباستر بشدة النزيف الرئوي، الذي قد يتطور فجأة ويؤدي إلى وفاة المريض في غضون ساعات قليلة. في حالة النزيف الرئوي، يُلاحظ تطور سريع لفشل الجهاز التنفسي مع زيادة ضيق التنفس والزرقة. أثناء فحص الرئتين، يُسمع صوت فرقعة في الأجزاء القاعدية، وأحيانًا تنفس قصبي. يؤدي كل من نفث الدم المستمر والنزيف الرئوي إلى تطور فقر الدم الناجم عن نقص الحديد التالي للنزيف. يسمح الانخفاض السريع في محتوى الهيموغلوبين في الدم، حتى مع نفث الدم البسيط، بتشخيص النزيف الرئوي. يكشف فحص الأشعة السينية عن ارتشاحات بؤرية أو منتشرة في الأجزاء القاعدية والمركزية لكلتا الرئتين، وعادةً ما تكون متناظرة. عادةً ما تختفي الارتشاحات خلال 48 ساعة، ولكن غالبًا ما يتفاقم تلف الرئة بتطور وذمة رئوية أو عدوى ثانوية، وهو ما ينعكس في الصورة الشعاعية. بعد توقف النوبة الحادة، لا يتطور عادةً تليف رئوي خلالي.

[ 11 ]

تلف الكلى

قد يكون تلف الكلى في متلازمة غودباستر معزولًا، ولكنه غالبًا ما يكون مصحوبًا بنزيف رئوي. في الحالة الأخيرة، تظهر أعراض التهاب كبيبات الكلى بعد عدة أسابيع من ظهور المرض الرئوي. يتجلى التهاب كبيبات الكلى إما في بيلة دموية مجهرية مع بروتينية معتدلة لا تتجاوز 2-3 غ/يوم، أو في متلازمة التهاب الكلى الحاد. نادرًا ما تتطور المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الشرياني في متلازمة غودباستر. في معظم الحالات، يكتسب المرض مسارًا تقدميًا سريعًا مع تطور الفشل الكلوي قليل البول في غضون الأسابيع القليلة التالية لظهور الأعراض الأولى لالتهاب كبيبات الكلى. يُعد قلة البول في متلازمة غودباستر علامة تشخيصية غير مواتية. كما أن تطور الفشل الكلوي لدى هؤلاء المرضى يحدث أيضًا بسبب النزيف الرئوي المصحوب بنقص الأكسجين وفقر الدم وفرط الترطيب وإضافة عدوى ثانوية.

التشخيص متلازمة غودباستور

التشخيص المختبري لمتلازمة جودباستشر

من أبرز الأعراض المخبرية لمتلازمة غودباستر فقر الدم الناجم عن نقص الحديد ووجود آكلات الحديد في البلغم. كما تكشف الفحوصات المخبرية عن زيادة في عدد كريات الدم البيضاء وزيادة في معدل ترسيب كرات الدم الحمراء.

العلامة التشخيصية لمتلازمة جودباستشر هي اكتشاف الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية في الدم باستخدام اختبار المناعة الإنزيمية.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

تشخيص متباين

يُشتبه في الإصابة بمتلازمة غودباستر سريريًا في المقام الأول: إذ إنَّ تضافر إصابة الرئة والكلى لدى شاب دون ظهور أي علامات على أمراض جهازية يجعل هذا التشخيص مرجحًا للغاية. قد تنشأ صعوبات في تشخيص "متلازمة غودباستر" عندما يسبق إصابة الكلى إصابة الرئة. ومع ذلك، حتى في غياب أعراض النزف الرئوي، فإنَّ وجود التهاب كبيبات الكلى سريع التطور دون أي علامات على أمراض جهازية يُشير على الأرجح إلى الإصابة بمتلازمة غودباستر. يُؤكَّد هذا التشخيص من خلال وجود أجسام مضادة للغشاء القاعدي الشعري الكبيبي في الدم والتألق الخطي لـ IgG، والذي غالبًا ما يُصاحبه وجود مُكوِّن C3 من المُتمِّم على الغشاء القاعدي الكبيبي في خزعة الكلى.

يُجرى التشخيص التفريقي لمتلازمة غودباستر بشكل أساسي مع التهاب الأوعية الدموية الجهازي، الذي تُشكّل متلازمة الرئة الكلوية محورًا رئيسيًا في صورته السريرية. تُقرّب شدة النزيف الرئوي، في حالة التهاب كبيبات الكلى سريع التطور، الصورة السريرية لمتلازمة غودباستر والتهاب الأوعية الدموية المجهري. وتتفاقم صعوبات التشخيص التفريقي في هذه الحالات نظرًا لأن ما يقرب من 10% من مرضى التهاب الأوعية الدموية المرتبط بـ ANCA، ومعظمهم لديهم أجسام مضادة لـ بيتا ANCA (ميلوبيروكسيديز)، لديهم أيضًا أجسام مضادة دوارة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية في مصل الدم. في هؤلاء المرضى، يُشبه مسار المرض التهاب الأوعية الدموية أكثر من كونه مرضًا مرتبطًا بوجود أجسام مضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية، مع استجابة أفضل للعلاج.

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

علاج او معاملة متلازمة غودباستور

يتطلب علاج متلازمة جودباستشر استخدام الجلوكوكورتيكويدات والأدوية المضادة للخلايا مع جلسات البلازمافيريسيس.

• إذا كان تركيز الكرياتينين في الدم أقل من 600 ميكرومول/لتر، يُوصف بريدنيزولون فمويًا بجرعة 1 ملغ/كغ من وزن الجسم يوميًا، وسيكلوفوسفاميد بجرعة 2-3 ملغ/كغ من وزن الجسم يوميًا. بعد تحقيق تأثير سريري مستقر، تُخفّض جرعة بريدنيزولون تدريجيًا على مدار 12 أسبوعًا، ويُوقف سيكلوفوسفاميد تمامًا بعد 10 أسابيع من العلاج. يُدمج العلاج بالأدوية المثبطة للمناعة مع فصل البلازما المكثف، والذي يُجرى يوميًا. في حالة وجود خطر نزيف رئوي، يُستبدل جزء من البلازما المُزالة ببلازما طازجة مُجمدة. يتطور تأثير مستقر بعد 10-14 جلسة فصل بلازما. يسمح هذا النظام العلاجي لمتلازمة غودباستر بتحسين وظائف الكلى لدى ما يقرب من 80% من المرضى، مع انخفاض في آزوتيمية الدم يبدأ في غضون أيام قليلة من بدء فصل البلازما.
• عندما يتجاوز مستوى الكرياتينين في الدم 600 ميكرومول/لتر، يكون العلاج المكثف غير فعال، ولا يمكن تحسين وظائف الكلى إلا لدى عدد قليل من المرضى الذين لديهم تاريخ مرضي حديث، وتطور سريع (خلال أسبوع إلى أسبوعين)، ووجود تغيرات قابلة للعكس في خزعة الكلى. في هذه الحالات، يُجرى العلاج الرئيسي بالتزامن مع جلسات غسيل الكلى.

في حالة تفاقم متلازمة جودباستشر، يتم استخدام نفس النظام العلاجي كما هو الحال في بداية المرض.

لا تتوفر بيانات كافية حول زراعة الكلى لدى مرضى متلازمة غودباشر. ونظرًا لاحتمالية زيادة إنتاج الأجسام المضادة للغشاء القاعدي الكبيبي بعد عملية الزرع، يُنصح بإجراء العملية في حالة متلازمة غودباشر بعد ستة أشهر على الأقل من اختفاء الأجسام المضادة من الدورة الدموية. يجب على جميع مرضى الكلى المزروعة الخضوع لمراقبة دقيقة، تشمل، بالإضافة إلى مراقبة البول الدموي وتركيز الكرياتينين، تحديد عيار الأجسام المضادة للغشاء القاعدي الكبيبي في الديناميكيات. يُلاحظ تكرار التهاب الكلية المرتبط بوجود أجسام مضادة للغشاء القاعدي الكبيبي في عملية الزرع في 1-12% من الحالات.

توقعات

إذا لم تُشخَّص متلازمة غودباستر في الوقت المناسب، مما يؤدي إلى تأخير العلاج، فإن تشخيص مرضى متلازمة غودباستر غير مُرضٍ. في هذه الحالات، يموت المرضى بسبب نزيف رئوي مُفاجئ أو تطوّر سريع لمرض اليوريمية.

يمكن أن يؤدي العلاج المبكر لمتلازمة غودباستر، الذي يهدف إلى إزالة الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية من الدم وتثبيط إنتاجها (باستخدام فصل البلازما مع الجلوكوكورتيكويدات ومثبطات الخلايا)، إلى تخفيف حدة النوبة الحادة من المرض. ومع ذلك، فإن تجاوز تركيز الكرياتينين في الدم 600 ميكرومول/لتر عند التشخيص يُعد عاملاً سلبياً فيما يتعلق بتوقعات الفشل الكلوي حتى في غياب النزيف الرئوي. وكقاعدة عامة، يُصاب هؤلاء المرضى بفشل كلوي مزمن لا رجعة فيه، على الرغم من العلاج المثبط للمناعة.

في متلازمة غودباستر، من المحتمل حدوث انتكاسات مبكرة للمتلازمة الكلوية الرئوية، والتي تحدث في الحالات التي تكون فيها العلامات السريرية الرئيسية للمرض قد قُمعت بالفعل باستخدام الجلوكوكورتيكويدات والأدوية المثبطة للمناعة، ولم يعد مستوى الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية في الدم طبيعيًا بعد. في مثل هؤلاء المرضى، قد يؤدي إيقاف جلسات فصل البلازما، أو في أغلب الأحيان، إضافة عدوى متزامنة، إلى زيادة جديدة في مستوى الأجسام المضادة للغشاء القاعدي للشعيرات الكبيبية وظهور أعراض سريرية. وقد وُصفت حالات تفاقم متلازمة غودباستر بعد العلاج المناسب للحلقة الأولى، ولكنها نادرة للغاية وتحدث بعد سنوات عديدة من ظهور المرض تلقائيًا أو بعد الإصابة بعدوى. ولأن تشخيص "متلازمة غودباستر" في هذه الحالات لا يسبب صعوبات، يُبدأ العلاج مبكرًا وتكون النتيجة أفضل من الحلقة الأولى من المرض.

وعلى الرغم من الاستخدام الحالي للعلاج المثبط للمناعة، فإن معدل الوفيات في المرحلة الحادة من متلازمة جودباستشر يتراوح ما بين 10 إلى 40%.

[ 22 ]، [ 23 ]