الورم الأرومي العصبي

الورم العصبي هو ورم خلقي يتطور من الخلايا العصبية الجنينية في الجهاز العصبي الودي.

قدّم جيمس رايت مصطلح "ورم الخلايا العصبية البدائية" عام ١٩١٠. ويُفهم ورم الخلايا العصبية البدائية حاليًا على أنه ورم جنيني ينشأ من الخلايا السلفية للجهاز العصبي الودي. ومن أهم خصائص التشخيص التفريقي للورم زيادة إنتاج الكاتيكولامينات وإفراز مستقلباتها في البول.

علم الأوبئة لورم الخلايا العصبية

يُمثل الورم الأرومي العصبي ما بين 7% و11% من جميع الأورام الخبيثة لدى الأطفال، ويحتل المرتبة الرابعة من حيث شيوع الأورام الصلبة لدى الأطفال. يتراوح معدل الإصابة بين 0.85 و1.1 لكل 100,000 طفل دون سن 15 عامًا. ويختلف هذا المؤشر اختلافًا كبيرًا باختلاف العمر: ففي السنة الأولى من العمر، يبلغ 6 لكل 100,000 طفل (وهو الورم الأكثر شيوعًا لدى الأطفال دون سن عام واحد)، وفي الفئة العمرية من سنة إلى خمس سنوات، يبلغ 1.7 لكل 100,000 طفل، وفي الفئة العمرية من 5 إلى 10 سنوات، يبلغ 0.2 لكل 100,000 طفل، وينخفض معدل الإصابة لدى الأطفال فوق سن 10 سنوات إلى 0.1 لكل 100,000 طفل.

يبلغ معدل الإصابة بأورام الخلايا العصبية ما بين 6 و8 أشخاص لكل مليون طفل سنويًا، أو 10 حالات لكل مليون ولادة حية. وفي تشريح جثث الأطفال الذين توفوا لأسباب أخرى قبل سن 3 أشهر، تُكتشف أورام الخلايا العصبية بنسبة حالة واحدة لكل 259 تشريحًا.

العمر النموذجي لظهور المرض هو حوالي عامين، مع إمكانية تشخيص ورم الخلايا العصبية ابتداءً من فترة حديثي الولادة. في ثلثي الحالات، يُشخَّص ورم الخلايا العصبية قبل سن الخامسة.

كما هو الحال مع الأورام الخلقية الأخرى، يتميز الورم الأرومي العصبي بمزيج من العيوب النمائية. في هذا الورم، من المحتمل حدوث تشوهات كروموسومية - اختلال الصيغة الصبغية للحمض النووي للورم وتضخم الجين الورمي N-myc في الخلايا السرطانية. يرتبط اختلال الصيغة الصبغية للحمض النووي للورم بتوقعات إيجابية نسبيًا، خاصةً لدى الفئات العمرية الأصغر، بينما يشير تضخم الجين N-myc إلى توقعات سيئة في جميع الفئات العمرية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

كيف يتجلى الورم العصبي الأرومي؟

الورم الأرومي العصبي هو ورم يُنتج هرمونات، قادر على إفراز الكاتيكولامينات - الأدرينالين والنورادرينالين والدوبامين، بالإضافة إلى مستقلباتها - أحماض الفانيلين-ماندليك (VMA) والهوموفانيليك (HVA). في 95% من الحالات، يزداد النشاط الهرموني للورم الأرومي العصبي كلما زادت درجة خباثته. تُسبب آثار الهرمونات المُفرزة أعراضًا سريرية محددة للورم الأرومي العصبي - نوبات زيادة ضغط الدم الشرياني.

يتطور الورم العصبي الأرومي في مواقع توطين العقد العصبية في الجهاز العصبي الودي، الواقعة على جانبي العمود الفقري على طول محور الجسم ومن النخاع الكظري، في حين يعكس توطين الورم العصبي الأرومي في الغدد الكظرية التشابه بين التكوين الجنيني لخلايا العقد العصبية في الجهاز العصبي الودي والخلايا الكرومافينية في النخاع الكظري.

تواتر توطين أورام الخلايا العصبية

• الغدة الكظرية – 30%
• المساحة حول الفقرات - 30%
• المنصف الخلفي - 15٪
• منطقة الحوض – 6%
• منطقة الرقبة – 2%
• - المواقع الأخرى – 17%.

في أغلب الأحيان، تنشأ الأورام العصبية من الغدة الكظرية، والحيز خلف الصفاق حول الفقرات، والمنصف الخلفي. عند تمركز الورم في منطقة الرقبة، قد تكون أول علامة على وجوده متلازمة برنارد-هورنر، ومتلازمة "العيون الراقصة" (أو "العيون الراقصة"). وتتمثل هذه الأخيرة في فرط حركة مقلة العين على شكل حركات مصاحبة سريعة وغير منتظمة وغير متساوية في السعة، تحدث عادةً في المستوى الأفقي، وتكون أكثر وضوحًا في بداية تثبيت النظر. ويُعتقد أن رمع العين والرمع العضلي يعتمدان على آلية مناعية. وعادةً ما يُشخص مرضى رمع العين والرمع العضلي بأورام منخفضة الدرجة، ويكون تشخيصهم مُرضيًا نسبيًا. وغالبًا ما يترافق رمع العين والرمع العضلي مع اضطرابات عصبية، بما في ذلك التخلف العقلي والحركي.

يتميز الورم الأرومي العصبي بمسارات نقائل دموية (إلى الرئتين، ونخاع العظم، والعظام، والكبد، وأعضاء وأنسجة أخرى) ومسارات نقائل لمفاوية. عند توطينه في المنصف الخلفي والحيز خلف الصفاق، ينمو الورم في بعض الحالات عبر الفتحات الفقرية إلى القناة الشوكية، مما يؤدي إلى ضغط على الحبل الشوكي مع تطور شلل الأطراف واختلال وظائف أعضاء الحوض. أحيانًا يكون الشلل أول أعراض المرض. في بعض الحالات، تتطور أورام صدرية بطنية - مع نمو حول الفقرات للورم الأرومي العصبي من الحيز خلف الصفاق إلى المنصف أو العكس.

تعتمد الصورة السريرية لورم الأرومة العصبية على موقعه وانتشاره، ودرجة خباثته، وتسمم الورم. وتعود صعوبة التشخيص المبكر لورم الأرومة العصبية إلى وجود عدد كبير من الأقنعة في هذا المرض.

الأقنعة السريرية لورم الخلايا العصبية

• "الكساح" - تضخم البطن، تشوه الصدر، التسمم، فقدان الشهية، فقدان الوزن، الخمول.
• العدوى المعوية - التهاب المعدة والأمعاء، التهاب البنكرياس، الإسهال والقيء، التسمم، ارتفاع الحرارة، فقدان الوزن
• خلل التوتر العضلي النباتي الوعائي من النوع الودي - ارتفاع الحرارة، أزمات ارتفاع ضغط الدم، تسرع القلب، جفاف الجلد، عدم الاستقرار العاطفي
• الربو القصبي، التهاب الشعب الهوائية، العدوى الفيروسية التنفسية الحادة، الالتهاب الرئوي - نوبات ضيق التنفس، الصفير في الرئتين
• التهاب السحايا، الشلل الدماغي - شلل الأطراف، خلل في وظائف أعضاء الحوض

[ 6 ]

التدريج السريري

نظام التدريج الأكثر استخدامًا في الوقت الحاضر لمرض الورم الأرومي العصبي هو نظام INSS.

• المرحلة الأولى - موضعية، مُزالة بالكامل بالعين المجردة، مع أو بدون اكتشاف خلايا ورمية على طول خط الاستئصال. العقد الليمفاوية المُكتشفة على نفس الجانب لا تتأثر مجهريًا. قد تُصاب العقد الليمفاوية المجاورة للورم مباشرةً، والتي أُزيلت مع الورم الرئيسي، بخلايا خبيثة.
• المرحلة ٢أ - موضعية، لم تُزال بالكامل ظاهريًا. العقد الليمفاوية المجاورة للورم، غير المجاورة له مباشرةً، لا تتأثر بالخلايا الخبيثة ظاهريًا.
• المرحلة ٢ب - موضعية مع أو بدون استئصال كامل بالعين المجردة. العقد الليمفاوية على نفس الجانب غير المجاورة للورم مُصابة مجهريًا بخلايا خبيثة. العقد الليمفاوية المتضخمة على الجانب المقابل خالية مجهريًا من الورم.
• المرحلة الثالثة:
  • غير قابل للإزالة، أولي، يعبر خط الوسط
  • الورم الأولي الموضعي الذي لا يمتد عبر خط الوسط،
  • إذا كان الورم يؤثر على الغدد الليمفاوية المقابلة؛
  • ورم يقع في خط الوسط وينمو بشكل ثنائي
  • في الأنسجة (غير القابلة للإزالة)، أو مع تلف الورم في الغدد الليمفاوية.
• المرحلة الرابعة - أي ورم أولي ينتشر إلى العقد الليمفاوية البعيدة، والعظام، ونخاع العظام، والكبد، والجلد و/أو أعضاء أخرى، باستثناء الحالات التي تندرج ضمن تعريف المرحلة 4S.
• المرحلة 4S - ورم أرومي عصبي أولي موضعي (كما هو مُحدد في المراحل 1، 2A، 2B) مع انتشار محدود في الجلد والكبد و/أو نخاع العظم. تُحدد هذه المرحلة فقط للأطفال دون سن عام واحد، ويجب ألا تتجاوز نسبة الخلايا الخبيثة في عينة نخاع العظم 10% من إجمالي العناصر الخلوية. تُصنف الآفات الأكثر ضخامة على أنها المرحلة 4. يجب أن تكون نتائج تصوير MIBG الومضاني سلبية لدى المرضى الذين تم اكتشاف نقائل نخاع العظم لديهم.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

تصنيف

التركيب النسيجي والتصنيف النسيجي

العلامة النسيجية للورم - الكشف عن "الوردات" النموذجية التي تشكلها الخلايا الخبيثة.

هناك خمس درجات من الخباثة للأورام التي تنشأ من الأنسجة العصبية: أربعة خبيثة وواحدة حميدة.

الأشكال الخبيثة للأورام العصبية (حسب ترتيب تناقص النمط الخلوي):

• ورم الخلايا العصبية غير المتمايز:
• ورم أرومي عصبي ضعيف التمايز؛
• ورم الخلايا العصبية المتمايز؛
• ورم أرومي عصبي عقدي.

المتغير الحميد هو الورم العصبي العقدي.

في الممارسة الطبية المحلية، لا يزال التصنيف التقليدي للأورام العصبية، المُكوّن من أربع مراحل، حسب خباثتها، محتفظًا بأهميته. في هذه الحالة، تُمثَّل الأشكال الخبيثة (بترتيب تنازلي للخباثة) بالأنواع التالية من أورام الخلايا العصبية:

• ورم وعائي ودي:
• ورم الخلايا الودي؛
• ورم أرومي عصبي عقدي.

المتغير الحميد هو الورم العصبي العقدي.

من السمات الفريدة لورم الأرومة العصبية قدرته على "النضج" في حالات نادرة تلقائيًا، وغالبًا تحت تأثير العلاج الكيميائي، متحولًا من ورم عصبي عقدي أكثر خبثًا إلى ورم أقل خبثًا، بل وحتى حميد. أحيانًا، أثناء الفحص النسيجي للمادة الجراحية، لا يُعثر إلا على 15-20% من الخلايا الخبيثة في نسيج ورم الأرومة العصبية العقدي، بينما يُمثل الباقي ورمًا عصبيًا عقديًا. ومع ذلك، حتى هذا النوع من ورم الأرومة العصبية العقدي "الناضج" يبقى ورمًا خبيثًا، قادرًا على الانتشار بعيدًا، ويتطلب علاجًا مضادًا للأورام.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

كيف يتم التعرف على الورم العصبي الأرومي؟

يعتمد تشخيص ورم الخلايا العصبية على التحقق المورفولوجي من التشخيص. ويسبق الفحص المحافظ المراحل التالية.

• تشخيص موقع الورم الأساسي (الموجات فوق الصوتية، التصوير الشعاعي، التصوير المقطعي والتصوير بالرنين المغناطيسي للمنطقة المصابة، تصوير المسالك البولية الإخراجي).
• تقييم نشاطها البيولوجي: تحديد إفراز الكاتيكولامينات في البول، في حين يجب أن يؤخذ في الاعتبار أنه على الرغم من أن محتوى الأحماض الهوموفانيليك والفانيليلماندليك له قيمة تشخيصية كبيرة، إلا أنه في الممارسة المحلية من الأسهل قياس محتوى الأدرينالين والنورادرينالين والدوبامين، ومحتوى الإينولاز العصبي المحدد (NSE) في مصل الدم.
• تشخيص النقائل المحتملة: التصوير المقطعي المحوسب لأعضاء الصدر، فحص النخاع الشوكي، فحص النظائر المشعة للهيكل العظمي، التصوير الومضاني باستخدام ميثيل يودوبنزيل جوانيدين (MIBG)، الموجات فوق الصوتية لتجويف البطن، والفضاء خلف الصفاق، ومناطق أخرى من توطين النقائل المحتملة.

الدراسات الإلزامية والإضافية في المرضى الذين يشتبه في إصابتهم بورم عصبي

الاختبارات التشخيصية الإلزامية

• الفحص البدني الكامل مع تقييم الحالة المحلية
• تحليل البول السريري
• فحص الدم الحيوي (الإلكتروليتات، البروتين الكلي، اختبارات وظائف الكبد، الكرياتينين، اليوريا، لاكتات ديهيدروجينيز، الفوسفات القلوي، أيض الفوسفور والكالسيوم)
• الموجات فوق الصوتية للمنطقة المصابة
• الموجات فوق الصوتية على أعضاء البطن والتجويف البريتوني
• PICT (MPT) للمنطقة المصابة
• أشعة سينية لأعضاء الصدر في خمسة إسقاطات (مستقيمة، اثنتان جانبيتان، اثنتان مائلتان)
• تحليل البول لإخراج الأحماض الهوموفانيليكية والفاميليمينية والأدرينالين والنورادرينالين والدوبامين
• تحديد محتوى الإينوليز الخاص بالخلايا العصبية
• وخز نخاع العظم من نقطتين
• دراسة النظائر المشعة للهيكل العظمي
• تصوير MIBG
• تخطيط كهربية القلب
• تخطيط صدى القلب
• مخطط السمع
• المرحلة الأخيرة هي الخزعة (أو الإزالة الكاملة) للتحقق من التشخيص النسيجي. يُنصح بأخذ عينات من الخزعة للفحص الخلوي.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

بحث إضافي

• في حالة الاشتباه في وجود نقائل في الرئتين - إجراء تصوير مقطعي محوسب لأعضاء الصدر
• في حالة الاشتباه في وجود نقائل في المخ - إجراء تخطيط صدى القلب والتصوير المقطعي المحوسب للدماغ، وتصوير العظام المستهدف في حالة الاشتباه في وجود نقائل في العظام
• مسح بالموجات فوق الصوتية الملونة للمنطقة المصابة
• تصوير الأوعية الدموية
• استشارة جراح أعصاب وأخصائي أمراض الأعصاب في حالة نمو الورم في القناة الشوكية و/أو الاضطرابات العصبية

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]

التشخيص التفريقي

في التشخيص التفريقي لورم الخلايا العصبية خلف الصفاق، يجب الانتباه إلى مثل هذه العلامات التي تميزه عن ورم الخلايا الكلوية، والتي تم الكشف عنها أثناء تصوير المسالك البولية الإخراجي، مثل الحفاظ على نظام الحوض الكلوي المتباين، وإزاحة الكلية بواسطة تكوين حجمي، وإزاحة الحالب بواسطة تكوين ورم، وعدم وجود اتصال بين الكلية وتكوين الورم، وفي بعض الحالات، حدود مرئية بين الكلية وتكوين الورم.

[ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]

كيف يتم علاج الورم العصبي؟

يتضمن العلاج المعقد الحديث لورم الخلايا العصبية العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي لمنطقة الورم الأساسي والنقائل والإزالة الجراحية لورم الخلايا العصبية الأساسي والنقائل إذا كان من الممكن استئصالها.

عندما تظهر الصورة السريرية لورم الأرومة العصبية المصحوب باضطرابات عصبية (شلل سفلي مترهل، خلل في وظائف أعضاء الحوض)، يلزم إزالة الضغط عن الحبل الشوكي فورًا، نظرًا لظهور تغيرات لا رجعة فيها بعد عدة أسابيع من ظهور الأعراض العصبية، واستحالة استعادة وظائف الأعصاب المفقودة. هناك استراتيجيتان مختلفتان لإزالة الضغط عن الحبل الشوكي. إحداهما تتضمن استئصال الصفيحة الفقرية فورًا مع إزالة مكون الورم من القناة الفقرية، بينما يُؤكد تشخيص ورم الأرومة العصبية بناءً على الفحص النسيجي للمادة الجراحية. ومن عيوب طريقة إزالة الضغط الجراحية خطر إصابة الحبل الشوكي، وعدم استقرار العمود الفقري، وتطور الجنف الحدابي. أما الاستراتيجية البديلة فتتمثل في خزعة/إزالة مكون الورم الرئيسي، وفي حال تأكيد تشخيص ورم الأرومة العصبية شكليًا، يتم البدء بجرعة من العلاج الكيميائي لتقليص المكون الفقري للورم واستعادة وظائف الأطراف السفلية وأعضاء الحوض. ومع ذلك، فإن إزالة الضغط باستخدام العلاج الكيميائي قد تكون غير فعالة في حالة مقاومة الورم الفردي للعلاجات الخلوية.

إذا كان الورم الأرومي العصبي موضعيًا في المنصف العلوي الخلفي، يُجرى شق صدري أمامي أو خلفي وحشي؛ أما إذا كان موضعيًا في الحيز خلف الصفاق، فيُجرى تنظير بطني متوسط مع إمكانية عمل شقوق إضافية. أما إذا كان موضعيًا في الغدة الكظرية، ففي بعض الحالات يكون فتح البطن المستعرض هو الخيار الأنسب. يُزال الورم الأرومي العصبي في المنطقة أمام العجز من خلال الطريقة العجانية أو البطنية العجانية.

عند إزالة ورم الأرومة العصبية، من الضروري الانتباه إلى "أرجل" الورم - الخيوط الممتدة منه باتجاه الثقوب الفقرية. يجب عزل "الأرجل" وإزالتها في أقصى مكان ممكن من الورم. تُزال النقائل الرئوية لورم الأرومة العصبية، إذا كانت قابلة للاستئصال، من خلال شق الصدر أو شق القص.

في حالات الأورام غير القابلة للإزالة، فإن التكتيكات الصحيحة التي تضمن نتيجة إيجابية ستكون العلاج الكيميائي الإشعاعي الجذري والجراحة في حدود الاستئصال الجزئي أو الخزعة الموسعة.

في حالة ورم الخلايا البدائية العصبية، يُجرى العلاج الكيميائي المتعدد باستخدام أدوية العلاج الكيميائي مثل فينكريستين، وسيكلوفوسفاميد، وإيفوسفاميد، وسيسبلاتين، وكاربوبلاتين، وإيتوبوزاند، ودوكسوروبيسين، وداكاربازين. في حالة انتكاس ورم الخلايا البدائية العصبية، وانتشار الورم إلى العظام ونخاع العظم، ووجود تضخم في جين NMYC، يُوصف للمرضى علاج كيميائي بجرعات عالية مع زراعة نخاع العظم.

تنبؤ بالمناخ

يعتمد تشخيص ورم الأرومة العصبية على عدة عوامل. يكون التشخيص أفضل في المتغيرات الشكلية الأكثر نضجًا، لدى الأطفال دون سن الثانية، في حال عدم وجود تضخيم جين NMYC. وحسب المرحلة، تُلاحظ أفضل النتائج في الأشكال الموضعية من ورم الأرومة العصبية: في المرحلة الأولى، ينجو 90% من المرضى، وفي المرحلة الثانية - 70%، وفي المرحلة الثالثة - 50%. وفي المرحلة الرابعة، ينجو عدد قليل فقط من المرضى. في المرحلتين الثالثة والرابعة من المرض، يكون التشخيص الأفضل لدى الأطفال دون سن سنة واحدة. وفي المرحلة 4S، تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة 90%.

[ 36 ]، [ 37 ]