داء السكري الفوسفاتي الوراثي (مقاوم لفيتامين د، نقص الفوسفات في الدم، الكساح)

داء السكري الوراثي الفوسفاتي هو مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات الوراثية التي تؤثر على أيض الفوسفات وفيتامين د. الكساح الناتج عن نقص فوسفات الدم هو اضطراب يتميز بنقص فوسفات الدم، وسوء امتصاص الكالسيوم، والكساح المقاوم لفيتامين د أو لين العظام. تشمل الأعراض ألم العظام، والكسور، وتأخر النمو. يتم التشخيص بقياس مستوى الفوسفات في المصل، والفوسفاتاز القلوي، و1،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د3. يشمل العلاج تناول الفوسفات عن طريق الفم والكالسيتريول.

[ 1 ]، [ 2 ]

أسباب وتطور مرض السكري الفوسفاتي

يُورث الكساح العائلي بنقص فوسفات الدم بطريقة سائدة مرتبطة بالكروموسوم X. ترتبط حالات الكساح المكتسب المتفرقة بنقص فوسفات الدم أحيانًا بأورام ميزانشيمية حميدة (كساح مسرطن).

يعتمد هذا المرض على انخفاض إعادة امتصاص الفوسفات الأنبوبي القريب، مما يؤدي إلى نقص فوسفات الدم. يُعزى هذا الخلل إلى دوران العوامل، ويرتبط بتشوهات أولية في وظيفة الخلايا العظمية. كما يُلاحظ انخفاض في امتصاص الكالسيوم والفوسفات في الأمعاء. يُعزى ضعف تمعدن العظام إلى انخفاض مستويات الفوسفات وخلل في وظيفة الخلايا العظمية أكثر من انخفاض الكالسيوم وارتفاع مستويات هرمون الغدة الدرقية في الكساح الناتج عن نقص الكالسيوم. بما أن مستويات 1,25-ثنائي هيدروكسي كوليكالسيفيرول (1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د) طبيعية أو منخفضة قليلاً، فقد يُشتبه في وجود خلل في تكوين الأشكال النشطة من فيتامين د؛ وعادةً ما يُسبب نقص فوسفات الدم ارتفاع مستويات 1,25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د.

يتطور الكساح الناتج عن نقص فوسفات الدم (داء السكري الفوسفاتي) نتيجة انخفاض إعادة امتصاص الفوسفات في الأنابيب القريبة. يُلاحظ هذا الخلل الأنبوبي بشكل منفرد، ويكون النمط الوراثي سائدًا، ويرتبط بالكروموسوم X. إضافةً إلى ذلك، يُعد داء السكري الفوسفاتي أحد مكونات متلازمة فانكوني.

يحدث مرض السكري الفوسفاتي الناتج عن الأورام السرطانية بسبب إنتاج عامل شبيه بهرمون الغدة الدرقية.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

أعراض مرض السكري الفوسفاتي

يتجلى الكساح الناتج عن نقص فوسفات الدم على شكل مجموعة من الاضطرابات، بدءًا من نقص فوسفات الدم بدون أعراض، مرورًا بفشل النمو وقصر القامة، وصولًا إلى السمات السريرية للكساح الشديد أو لين العظام. عادةً ما تختلف الأعراض لدى الأطفال بعد بدء المشي، حيث تشمل تقوس الساقين وتشوهات عظمية أخرى، وكسورًا زائفة، وآلامًا في العظام، وقصر القامة. قد تُحدّ نموات العظام في مواقع ارتباط العضلات من الحركة. نادرًا ما تُلاحظ في الكساح الناتج عن نقص فوسفات الدم تغيرات كساحية في العمود الفقري أو عظام الحوض، وعيوبًا في مينا الأسنان، وتشنجات عضلية، والتي تتطور في الكساح الناتج عن نقص فيتامين د.

يجب أن يكون لدى المرضى مستويات الكالسيوم والفوسفات والفوسفاتاز القلوي في المصل، و1،25-ثنائي هيدروكسي فيتامين د، وGPT، بالإضافة إلى إفراز الفوسفات في البول. في الكساح الناتج عن نقص الفوسفات، تكون مستويات الفوسفات في المصل منخفضة، لكن إفرازه في البول مرتفع. تكون مستويات الكالسيوم وهرمون الغدة جار الدرقية في المصل طبيعية، لكن الفوسفاتاز القلوي غالبًا ما يكون مرتفعًا. في الكساح الناتج عن نقص الكالسيوم، يكون هناك نقص كالسيوم في الدم، ونقص فوسفات الدم غائبًا أو خفيفًا، ولا يرتفع إفراز الفوسفات في البول.

يُكتشف نقص فوسفات الدم لدى حديثي الولادة. في السنة الأولى والثانية من العمر، تظهر الأعراض السريرية للمرض: تأخر النمو، وتشوهات واضحة في الأطراف السفلية. ضعف العضلات متوسط أو غائب. يتميز بقصر الأطراف بشكل غير متناسب. يتطور لين العظام تدريجيًا لدى البالغين.

حتى الآن، تم وصف 4 أنواع من الاضطرابات الوراثية في الكساح الناتج عن نقص الفوسفات.

النوع الأول - نقص فوسفات الدم المرتبط بالكروموسوم X - الكساح المقاوم لفيتامين د (اعتلال الأنابيب الكلوية بسبب نقص فوسفات الدم، نقص فوسفات الدم العائلي، داء السكري الكلوي الوراثي بسبب فوسفات الدم، داء السكري الكلوي بسبب فوسفات الدم، داء السكري العائلي المستمر بسبب فوسفات الدم، الكساح الأنبوبي الكلوي، متلازمة ألبرايت-بتلر-بلومبرج) - مرض ناجم عن انخفاض إعادة امتصاص الفوسفات في الأنابيب الكلوية القريبة ويتجلى في فرط فوسفات الدم ونقص فوسفات الدم وتطور تغيرات تشبه الكساح مقاومة للجرعات الطبيعية من فيتامين د.

يُفترض أنه في حالات الكساح المرتبط بنقص فوسفات الدم المرتبط بالكروموسوم X، يضعف تنظيم نشاط 1-ألفا-هيدروكسيلاز بواسطة الفوسفات، مما يشير إلى خلل في تخليق مستقلِب فيتامين د 1,25(OH)2D3. يكون تركيز 1,25(OH)2D3 لدى المرضى منخفضًا بشكل غير كافٍ مقارنةً بدرجة نقص فوسفات الدم الحالية.

يظهر المرض قبل سن الثانية. العلامات الأكثر تميزًا هي:

• تأخر النمو، القرفصاء، قوة العضلات العالية؛ لا يوجد نقص تنسج مينا الأسنان الدائمة، ولكن يحدث توسع في مساحة اللب؛ الثعلبة؛
• نقص فوسفات الدم وفرط فوسفات البول مع مستويات طبيعية من الكالسيوم في الدم وزيادة نشاط الفوسفاتيز القلوي؛
• تشوهات واضحة في الساقين (مع بداية المشي)؛
• تغيرات تشبه الكساح في العظام - عظام عريضة مع سماكة الطبقة القشرية، نمط إسفنجي خشن، هشاشة العظام، تشوه العصب المبهم في الأطراف السفلية، تأخر تكوين الهيكل العظمي؛ زيادة محتوى الكالسيوم الكلي في الهيكل العظمي.

لم يُلاحظ أي خلل في توازن الحمض القاعدي ومحتوى الإلكتروليت في البلازما. مستوى هرمون الغدة جار الدرقية في الدم طبيعي. مستوى الفوسفور غير العضوي في مصل الدم منخفض إلى 0.64 مليمول/لتر أو أقل (المستوى الطبيعي هو 1.29-2.26 مول/لتر). محتوى الكالسيوم في مصل الدم طبيعي.

تنخفض إعادة امتصاص الفوسفات في الكلى إلى ٢٠-٣٠٪ أو أقل، ويزداد إفراز الفوسفور في البول إلى ٥ غ/يوم؛ ويزداد نشاط الفوسفاتاز القلوي (٢-٤ مرات مقارنةً بالمستوى الطبيعي). لا يُلاحظ فرط حمض أمينو-أسيدوريا أو سكر الدم في البول عادةً. يبقى إفراز الكالسيوم دون تغيير.

هناك 4 أشكال سريرية وكيميائية حيوية لمرض السكري الفوسفاتي بناءً على رد الفعل تجاه إدخال فيتامين د. في الشكل الأول، يرتبط زيادة محتوى الفوسفات غير العضوي في الدم أثناء العلاج بزيادة إعادة الامتصاص في الأنابيب الكلوية، وفي الشكل الثاني، يزداد إعادة امتصاص الفوسفات في الكلى والأمعاء، وفي الشكل الثالث، يحدث زيادة إعادة الامتصاص فقط في الأمعاء، وفي الشكل الرابع، تزداد الحساسية لفيتامين د بشكل كبير، بحيث أن حتى الجرعات الصغيرة نسبيًا من فيتامين د تسبب علامات التسمم.

النوع الثاني - وهو شكل من أشكال الكساح الناتج عن نقص فوسفات الدم - هو مرض جسمي سائد غير مرتبط بالكروموسوم X. يتميز المرض بما يلي:

• ظهور المرض في عمر 1-2 سنة؛
• انحناء الساقين مع بداية المشي ولكن دون تغير في الطول، بنية جسدية قوية، تشوهات هيكلية؛
• نقص فوسفات الدم وفرط فوسفات البول مع مستويات طبيعية من الكالسيوم وزيادة معتدلة في نشاط الفوسفاتيز القلوي؛
• شعاعيا: علامات خفيفة للكساح، ولكن مع لين العظام واضح.

لم تُلاحظ أي تغيرات في تركيب الإلكتروليتات، أو توازن الحمض والقاعدة، أو تركيز هرمون الغدة الدرقية، أو تركيب الأحماض الأمينية في الدم، أو مستوى الكرياتينين، أو النيتروجين المتبقي في المصل. أما التغيرات في البول، فهي ليست نموذجية.

النوع الثالث - اعتماد جسمي متنحي على فيتامين د (كساح نقص كالسيوم الدم، لين العظام، كساح نقص فوسفات الدم المعتمد على فيتامين د مع بيلة حمض أميني). سبب المرض هو اضطراب في تكوين 1,25 (OH) 2 D3 في الكلى، مما يؤدي إلى اضطراب امتصاص الكالسيوم في الأمعاء واضطراب التأثير المباشر لفيتامين د على مستقبلات العظام المحددة، ونقص كالسيوم الدم، وفرط حمض أميني في البول، وفرط نشاط الغدة جارة الدرقية الثانوي، وضعف إعادة امتصاص الفوسفور، ونقص فوسفات الدم.

يبدأ المرض بين عمر ستة أشهر وسنتين. ومن أبرز أعراضه:

• الإثارة، انخفاض ضغط الدم، التشنجات؛
• نقص كالسيوم الدم، ونقص فوسفات الدم، وفرط فوسفات الدم، وزيادة نشاط إنزيم الفوسفاتاز القلوي في الدم. كما لوحظت زيادة في تركيز هرمون الغدة جار الدرقية في البلازما، وحمض أميني عام في البول، وخلل في حموضة البول، وأحيانًا خلل في حموضة البول.
• تأخر في المشي، قصر القامة، تشوهات شديدة تتطور بسرعة، ضعف العضلات، نقص تنسج مينا الأسنان، تشوهات الأسنان؛
• يكشف الفحص بالأشعة السينية عن تغيرات كساحية حادة في مناطق نمو العظام الأنبوبية الطويلة، وترقق الطبقة القشرية، وميل إلى هشاشة العظام. لا يوجد أي تغيير في التوازن الحمضي القاعدي أو محتوى النيتروجين المتبقي، ولكن تركيز l,25(OH)2D3 في الدم ينخفض بشكل حاد.

النوع الرابع - نقص فيتامين د3 - وراثي بشكل متنحي أو يحدث بشكل متقطع، ويصيب الفتيات بشكل رئيسي. يبدأ المرض في مرحلة الطفولة المبكرة، ويتميز بما يلي:

• انحناء الساقين، تشوه الهيكل العظمي، التشنجات؛
• الثعلبة المتكررة وتشوهات الأسنان في بعض الأحيان؛
• من خلال التصوير الإشعاعي، يتم الكشف عن التغيرات الكساحية بدرجات متفاوتة.

تشخيص مرض السكري الفوسفاتي

من المؤشرات التي تُشير إلى الإصابة بداء السكري الفوسفاتي عدم فعالية الجرعات القياسية من فيتامين د (2000-5000 وحدة دولية يوميًا) لدى الأطفال المصابين بالكساح. في الوقت نفسه، فإن مصطلح "الكساح المقاوم لفيتامين د"، الذي كان يُستخدم سابقًا للإشارة إلى داء السكري الفوسفاتي، ليس دقيقًا تمامًا.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

التشخيص المختبري لمرض السكري الفوسفاتي

لدى مرضى الكساح بنقص فوسفات الدم، يُكتشف فرط فوسفات البول ونقص فوسفات الدم. يبقى مستوى هرمون الغدة جار الدرقية في الدم ثابتًا أو مرتفعًا. لدى بعض المرضى، تنخفض حساسية الخلايا الظهارية الأنبوبية لهرمون الغدة جار الدرقية. في بعض الأحيان، يزداد نشاط إنزيم الفوسفاتاز القلوي. يُلاحظ نقص كالسيوم الدم لدى المرضى الذين عولجوا بجرعات غير كافية من مستحضرات الفوسفور.

التشخيص الآلي لمرض السكري الفوسفاتي

يكشف فحص العظام بالأشعة السينية عن اتساع الكردوس، أي سماكة الطبقة القشرية للعظام الأنبوبية. وعادةً ما يكون محتوى الكالسيوم في العظام مرتفعًا.

التشخيص التفريقي لمرض السكري الفوسفاتي

من الضروري التمييز بين مرض السكري الفوسفاتي الوراثي والكساح الناتج عن نقص فيتامين د، والذي يستجيب بشكل جيد للعلاج المعقد، ومتلازمة دي توني ديبري فانكوني، والعلاج العظمي في الفشل الكلوي المزمن.

إذا ظهرت أعراض داء السكري الفوسفاتي لأول مرة لدى شخص بالغ، فينبغي الاشتباه في لين العظام الناتج عن نقص فوسفات الدم المسرطن. يُلاحظ هذا النوع من متلازمة الأورام البارانوية في العديد من الأورام، بما في ذلك أورام الجلد (الشامات المتعددة غير التنسجية).

[ 10 ]، [ 11 ]

علاج داء السكري الفوسفاتي

يتضمن العلاج تناول فوسفات 10 ملغ/كغ عن طريق الفم 4 مرات يوميًا كمحلول فوسفات متعادل أو أقراص. ولأن الفوسفات قد يسبب فرط نشاط الغدة جار الدرقية، يُعطى فيتامين د على شكل كالسيتريول، بدءًا من 0.005-0.01 ميكروغرام/كغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا، ثم 0.015-0.03 ميكروغرام/كغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا كجرعة صيانة. ترتفع مستويات الفوسفات وتنخفض مستويات الفوسفاتاز القلوي، وتختفي أعراض الكساح، ويزداد معدل النمو. قد يُعقّد العلاج فرط كالسيوم الدم وفرط كالسيوم البول وتكلس الكلية مع انخفاض وظائف الكلى. في المرضى البالغين المصابين بالكساح المسرطن، يحدث تحسن ملحوظ بعد إزالة ورم ميزانشيمي صغير الخلايا يُنتج عاملًا خلطيًا يقلل من إعادة امتصاص الفوسفات في الأنابيب القريبة من الكلى.

يُنصح ببدء علاج داء السكري الفوسفاتي بتناول مستحضرات الفوسفور (1-2 غ/يوم)، ثم الانتقال إلى استخدام فيتامين د. تتيح هذه الطريقة تحقيق التأثير المطلوب بتناول فيتامين د بجرعات معتدلة. تتراوح الجرعة الأولية بين 20,000 و30,000 وحدة دولية يوميًا. بعد 4-6 أسابيع، تُزاد الجرعة بمقدار 10,000 و15,000 وحدة دولية يوميًا حتى يعود مستوى الفوسفور في الدم إلى طبيعته، وينخفض نشاط الفوسفاتاز القلوي، ويختفي ألم عظام الأطراف السفلية، وتُستعيد بنية أنسجة العظام. يُعدّ رصد إفراز الكالسيوم في البول (اختبار سولكوفيتش) إلزاميًا. يُعدّ غياب أعراض التسمم، ووجود كمية قليلة من الكالسيوم في البول، مؤشرًا على زيادة جرعة فيتامين د. في معظم الحالات، تكون الجرعة المثلى لفيتامين د 100,000-150,000 وحدة دولية/يوم. يُنصح بتناول فيتامين د مع ثنائي فوسفونات (إكسيديفون) أو مع خليط ألبرايت (80 مل من المحلول يوميًا على 5 جرعات). يُعدّ وجود تشوهات واضحة في الهيكل العظمي مؤشرًا للعلاج التقويمي (تثبيت الأطراف).

يُظهر داء السكري الفوسفاتي في النوعين الأول والثاني تشخيصًا إيجابيًا مدى الحياة. أما لدى البالغين المصابين بالنوع الثاني، فلا توجد أي تشوهات هيكلية تقريبًا. مع العلاج المستمر بفيتامين د مدى الحياة، يكون تشخيص المرض وتطبيع استقلاب المعادن في النوعين الثالث والرابع إيجابيًا.