الدراسات الوراثية: المؤشرات والطرق

في السنوات الأخيرة، لوحظت زيادة في نسبة الأمراض الوراثية ضمن التركيبة العامة للأمراض. وفي هذا الصدد، يتزايد دور البحث الجيني في الطب العملي. فبدون المعرفة بعلم الوراثة الطبية، يستحيل تشخيص الأمراض الوراثية والخلقية وعلاجها والوقاية منها بفعالية.

من المرجح أن الاستعداد الوراثي متأصل في جميع الأمراض تقريبًا، إلا أن درجته تتفاوت بشكل كبير. وإذا نظرنا إلى دور العوامل الوراثية في حدوث الأمراض المختلفة، يمكننا التمييز بين المجموعات التالية.

• الأمراض التي يتم تحديد أصلها بالكامل من خلال العوامل الوراثية (تأثير الجين المرضي)؛ وتشمل هذه المجموعة الأمراض أحادية الجين، والتي يخضع وراثتها للقواعد الأساسية لقوانين مندل (أمراض مندلية)، ولا يمكن لتأثير البيئة الخارجية إلا أن يؤثر على شدة بعض مظاهر العملية المرضية (أعراضها).
• الأمراض التي يتم تحديد حدوثها بشكل أساسي من خلال تأثير البيئة الخارجية (الالتهابات والإصابات وما إلى ذلك)؛ لا يمكن للوراثة أن تؤثر إلا على بعض الخصائص الكمية لتفاعل الجسم، وتحديد ميزات مسار العملية المرضية.
• الأمراض التي يكون الوراثة عاملاً سببياً فيها، ولكن ظهورها يتطلب بعض التأثيرات البيئية، ولا يخضع وراثتها لقوانين مندل (الأمراض غير المندلية)؛ وتسمى أمراضاً متعددة العوامل.

الأمراض الوراثية

نمو كل فرد هو نتيجة تفاعل العوامل الوراثية والبيئية. تتكون مجموعة الجينات البشرية أثناء الإخصاب، ثم تُحدد، إلى جانب العوامل البيئية، خصائص النمو. تُسمى مجموعة جينات الكائن الحي الجينوم. يتميز الجينوم ككل بثباته التام، ولكن تحت تأثير الظروف البيئية المتغيرة، قد تحدث فيه تغيرات - طفرات.

الوحدات الأساسية للوراثة هي الجينات (أجزاء من جزيء الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين). تعتمد آلية نقل المعلومات الوراثية على قدرة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين على التضاعف الذاتي. يحتوي الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين على شفرة وراثية (نظام لتسجيل المعلومات حول موقع الأحماض الأمينية في البروتينات باستخدام تسلسل النيوكليوتيدات في الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين الرسول)، والتي تحدد نمو الخلايا واستقلابها. توجد الجينات في الكروموسومات، وهي العناصر الهيكلية لنواة الخلية التي تحتوي على الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين. يُطلق على المكان الذي يشغله الجين اسم "الموضع". الأمراض أحادية الجين هي أمراض أحادية الموضع، والأمراض متعددة العوامل هي أمراض متعددة المواضع.

تتكون الكروموسومات (الهياكل العصوية الشكل في نوى الخلايا المرئية تحت المجهر الضوئي) من آلاف الجينات. في البشر، تحتوي كل خلية جسدية، أو غير جنسية، على 46 كروموسومًا، ممثلة بـ 23 زوجًا. أحد هذه الأزواج، الكروموسومات الجنسية (X وY)، يحدد جنس الفرد. في نوى الخلايا الجسدية، يكون لدى النساء كروموسومان X، بينما يكون لدى الرجال كروموسوم X واحد وكروموسوم Y واحد. الكروموسومات الجنسية للرجال غير متجانسة: كروموسوم X أكبر ويحتوي على العديد من الجينات المسؤولة عن تحديد الجنس والخصائص الأخرى للكائن الحي؛ كروموسوم Y صغير، وله شكل مختلف عن كروموسوم X، ويحمل بشكل أساسي الجينات التي تحدد جنس الذكر. تحتوي الخلايا على 22 زوجًا من الصبغيات الجسدية. تنقسم الكروموسومات الجسمية البشرية إلى 7 مجموعات: أ (الأزواج الأولى والثانية والثالثة من الكروموسومات)، ب (الأزواج الرابعة والخامسة)، ج (الأزواج السادسة والسابعة والثامنة والتاسعة والعاشرة والحادية عشرة والثانية عشرة، بالإضافة إلى الكروموسوم X، وهو مماثل في الحجم للكروموسومات 6 و7)، د (الأزواج الثالثة عشرة والرابعة عشرة والخامسة عشرة)، هـ (الأزواج السادسة عشرة والسابعة عشرة والثامنة عشرة)، و (الأزواج التاسعة عشرة والعشرون)، ز (الأزواج الحادية والعشرون والكروموسوم Y).

يتم ترتيب الجينات خطيًا على طول الكروموسومات، حيث يشغل كل جين مكانًا محددًا بدقة (موضع). تسمى الجينات التي تشغل مواضع متجانسة أليلية. كل شخص لديه أليلين من نفس الجين: واحد على كل كروموسوم من كل زوج، باستثناء معظم الجينات الموجودة على الكروموسومين X وY عند الذكور. عندما تحتوي المناطق المتجانسة من الكروموسوم على أليلات متطابقة، فإننا نتحدث عن متماثل الزيجوت؛ عندما تحتوي على أليلات مختلفة من نفس الجين، فإننا نتحدث عن متغاير الزيجوت لجين معين. إذا أظهر الجين (الأليل) تأثيره عند وجوده على كروموسوم واحد فقط، فإنه يسمى سائدًا. يظهر الجين المتنحي تأثيره فقط إذا كان موجودًا في كلا عضوي زوج الكروموسوم (أو على كروموسوم X واحد عند الذكور أو عند الإناث ذات النمط الجيني X0). يُطلق على الجين (والصفة المقابلة له) اسم مرتبط بالكروموسوم X إذا كان موضعيًا على الكروموسوم X. وتُسمى جميع الجينات الأخرى بالجينات الجسدية.

يُفرّق بين الوراثة السائدة والمتنحية. في الوراثة السائدة، تظهر الصفة في كلٍّ من الحالتين متماثلة اللواقح ومتغايرة اللواقح. أما في الوراثة المتنحية، فتُلاحظ المظاهر الظاهرية (مجموعة من الصفات الخارجية والداخلية للكائن الحي) فقط في الحالة متماثلة اللواقح، بينما تغيب في حالة متغايرة اللواقح. ومن الممكن أيضًا أن يكون الوراثة السائدة أو المتنحية مرتبطة بالجنس؛ وبهذه الطريقة، تُورّث الصفات المرتبطة بالجينات الموجودة في الكروموسومات الجنسية.

عادةً ما تُصيب الأمراض الموروثة السائدة عدة أجيال من عائلة واحدة. في حالة الوراثة المتنحية، قد يستمر الحمل الكامن غير المتماثل لجين طفري في العائلة لفترة طويلة، مما قد يؤدي إلى ولادة أطفال مرضى لآباء أصحاء، أو حتى في عائلات غاب عنها المرض لعدة أجيال.

تُشكّل الطفرات الجينية أساس الأمراض الوراثية. يستحيل فهم الطفرات دون فهم حديث لمصطلح "الجينوم". يُعتبر الجينوم حاليًا بنية تكافلية متعددة الجينومات، تتكون من عناصر إلزامية واختيارية. أساس العناصر الإلزامية هو المواضع الهيكلية (الجينات)، التي يكون عددها وموقعها في الجينوم ثابتًا نسبيًا. تُشكّل الجينات الهيكلية ما يقارب 10-15% من الجينوم. يشمل مفهوم "الجين" المنطقة المنسوخة: الإكسونات (منطقة الترميز الفعلية) والإنترونات (منطقة غير ترميزية تفصل الإكسونات)؛ والتسلسلات المُحيطة - التسلسل الرئيسي الذي يسبق بداية الجين، ومنطقة الذيل غير المُترجمة. العناصر الاختيارية (85-90% من الجينوم بأكمله) هي الحمض النووي الذي لا يحمل معلومات حول تسلسل الأحماض الأمينية للبروتينات، وليست إلزامية تمامًا. يمكن لهذا الحمض النووي أن يشارك في تنظيم التعبير الجيني، وأداء وظائف هيكلية، وزيادة دقة الاقتران المتماثل وإعادة التركيب، وتعزيز نجاح تكرار الحمض النووي. وقد ثبتت الآن مشاركة العناصر الاختيارية في النقل الوراثي للصفات وتكوين التباين الطفري. ويحدد هذا التركيب الجينومي المعقد تنوع الطفرات الجينية.

بالمعنى الأوسع، الطفرة هي تغيير مستقر موروث في الحمض النووي. قد تكون الطفرات مصحوبة بتغييرات في بنية الكروموسومات التي يمكن رؤيتها تحت المجهر: الحذف - فقدان جزء من الكروموسوم؛ التضاعف - مضاعفة جزء من الكروموسوم، الإدراج (الانعكاس) - كسر في جزء من الكروموسوم، ودورانه بمقدار 180 درجة والالتصاق بموقع الكسر؛ الانتقال - كسر جزء من كروموسوم واحد وربطه بآخر. هذه الطفرات لها أكبر تأثير ضار. في حالات أخرى، قد تتكون الطفرات من استبدال أحد نيوكليوتيدات البيورين أو البيريميدين في جين واحد (طفرات نقطية). تشمل هذه الطفرات: طفرات مغلوطة المعنى (طفرات ذات تغيير في المعنى) - استبدال النيوكليوتيدات في الكودونات بمظاهر نمطية. الطفرات غير المنطقية (عديمة المعنى) - استبدال النيوكليوتيدات التي تشكل كودونات الإنهاء، ونتيجة لذلك يتم إنهاء تخليق البروتين المشفر بواسطة الجين قبل الأوان؛ طفرات الوصل - استبدال النيوكليوتيدات عند تقاطع الإكسونات والإنترونات، مما يؤدي إلى تخليق جزيئات البروتين الطويلة.

تم تحديد فئة جديدة من الطفرات مؤخرًا نسبيًا - وهي الطفرات الديناميكية أو طفرات التوسع المرتبطة بعدم استقرار عدد التكرارات الثلاثية النوكليوتيدية في الأجزاء المهمة وظيفيًا من الجينات. تتميز العديد من تكرارات الثلاثية النوكليوتيدات الموضعية في المناطق المنسوخة أو التنظيمية للجينات بمستوى عالٍ من التباين السكاني، حيث لا تُلاحظ اضطرابات نمطية (أي لا يتطور المرض). يتطور المرض فقط عندما يتجاوز عدد التكرارات في هذه المواقع مستوى حرجًا معينًا. لا تُورث هذه الطفرات وفقًا لقانون مندل.

وبالتالي، فإن الأمراض الوراثية هي أمراض ناجمة عن تلف في جينوم الخلية، والتي يمكن أن تؤثر على الجينوم بأكمله، والكروموسومات الفردية وتسبب أمراضًا كروموسومية، أو تؤثر على الجينات الفردية وتكون سببًا لأمراض جينية.

تنقسم جميع الأمراض الوراثية عادة إلى ثلاث مجموعات كبيرة:

• أحادي الجين؛
• متعددة الجينات، أو متعددة العوامل، حيث تتفاعل طفرات العديد من الجينات والعوامل غير الوراثية؛
• تشوهات كروموسومية، أو شذوذ في بنية أو عدد الكروموسومات.

وتسمى الأمراض التي تنتمي إلى المجموعتين الأوليين عادة بالأمراض الوراثية، وتلك التي تنتمي إلى المجموعة الثالثة تسمى بالأمراض الكروموسومية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

تصنيف الأمراض الوراثية

الكروموسومات	أحادي الجين	متعدد العوامل (متعدد الجينات)
شذوذ في عدد الكروموسومات الجنسية: - متلازمة شيريشيفسكي-تيرنر؛ - متلازمة كلاينفيلتر؛ - متلازمة التثلث الصبغي X؛ - متلازمة 47، صبغيات جسمية XYY: - متلازمة داون؛ - متلازمة إدواردز؛ - متلازمة باتاو؛ - التثلث الصبغي الجزئي 22 التشوهات البنيوية للكروموسومات: متلازمة صرخة القطة؛ متلازمة حذف 4p؛ متلازمات الحذف الجيني المجاور	جسمية سائدة: متلازمة مارفان؛ مرض فون ويلبراند؛ فقر الدم مينكوفسكي-شوفار وغيره متنحية جسمية: - فينيل كيتونوريا؛ - الجالاكتوز في الدم؛ - التليف الكيسي، الخ. متنحي مرتبط بالكروموسوم X: الهيموفيليا أ و ب؛ اعتلال عضلي دوشين؛ و اخرين. المهيمنة المرتبطة بالكروموسوم X: - الكساح المقاوم لفيتامين د؛ - التلوين البني مينا الأسنان، الخ.	الجهاز العصبي المركزي: بعض أشكال الصرع والفصام وغيرها. الجهاز القلبي الوعائي: الروماتيزم، ارتفاع ضغط الدم، تصلب الشرايين، الخ. الجلد: التهاب الجلد التأتبي، الصدفية، الخ. الجهاز التنفسي: الربو القصبي، التهاب الحويصلات الهوائية التحسسي، الخ. الجهاز البولي: حصوات المسالك البولية، سلس البول، الخ. الجهاز الهضمي: قرحة هضمية، التهاب القولون التقرحي غير النوعي، الخ.

يمكن أن تُعزى أمراض الكروموسومات إلى شذوذات كروموسومية كمية (طفرات جينية)، بالإضافة إلى شذوذات كروموسومية هيكلية (انحرافات كروموسومية). سريريًا، تتجلى جميع أمراض الكروموسومات تقريبًا في صورة إعاقات ذهنية وعيوب خلقية متعددة، غالبًا ما تكون غير متوافقة مع الحياة.

تتطور الأمراض أحادية الجين نتيجة تلف جينات فردية. وتشمل الأمراض أحادية الجين معظم الأمراض الأيضية الوراثية (بيلة الفينيل كيتون، الجالاكتوز في الدم، عديدات السكاريد المخاطية، التليف الكيسي، متلازمة الغدة الكظرية التناسلية، الجليكوجين، إلخ). تُورث الأمراض أحادية الجين وفقًا لقوانين مندل، ويمكن تقسيمها، حسب نوع الوراثة، إلى: جسمية سائدة، جسمية متنحية، ومرتبطة بالكروموسوم X.

الأمراض متعددة العوامل هي أمراض متعددة الجينات، ويتطلب تطورها تأثير عوامل بيئية معينة. وفيما يلي العلامات العامة للأمراض متعددة العوامل:

• ارتفاع معدل تكرار حدوثه في السكان.
• تعدد الأشكال السريرية الواضح.
• تشابه المظاهر السريرية لدى المريض والأقارب المقربين.
• الفروقات في العمر والجنس.
• بداية مبكرة وزيادة في المظاهر السريرية في الأجيال اللاحقة.
• فعالية علاجية متفاوتة للأدوية.
• تشابه المظاهر السريرية وغيرها من مظاهر المرض لدى الأقارب المقربين والمريض (معامل الوراثة للأمراض المتعددة العوامل يتجاوز 50-60%).
• عدم تناسق أنماط الوراثة مع قوانين مندل.

في الممارسة السريرية، من المهم فهم جوهر مصطلح "التشوهات الخلقية"، والتي قد تكون مفردة أو متعددة، وراثية أو متفرقة. لا تشمل الأمراض الوراثية الأمراض الخلقية التي تحدث خلال فترات حرجة من تكوين الجنين تحت تأثير عوامل بيئية غير مواتية (فيزيائية، كيميائية، بيولوجية، إلخ) ولا تنتقل وراثيًا. ومن أمثلة هذه الأمراض عيوب القلب الخلقية، والتي غالبًا ما تنتج عن تأثيرات مرضية خلال فترة تكوين القلب (الثلث الأول من الحمل)، مثل عدوى فيروسية موجهة لأنسجة القلب النامي؛ ومتلازمة الكحول الجنينية، والتشوهات النمائية في الأطراف، والأُذينات، والكلى، والجهاز الهضمي، إلخ. في مثل هذه الحالات، تُشكل العوامل الوراثية فقط استعدادًا وراثيًا أو زيادة في قابلية التأثر بتأثيرات عوامل بيئية معينة. ووفقًا لمنظمة الصحة العالمية، توجد تشوهات نمائية لدى 2.5% من جميع المواليد الجدد. ١.٥٪ منها ناتج عن عوامل خارجية غير مواتية أثناء الحمل، أما الباقي فهو وراثي في الغالب. للتمييز بين الأمراض الوراثية والخلقية غير الموروثة أهمية عملية بالغة في التنبؤ بنتائج المواليد في أي عائلة.

[ 5 ]

طرق تشخيص الأمراض الوراثية

يمتلك الطب العملي حاليًا ترسانة كاملة من أساليب التشخيص التي تتيح الكشف عن الأمراض الوراثية باحتمالية معينة. تتفاوت حساسية وخصوصية هذه الأساليب التشخيصية، فبعضها يسمح فقط بافتراض وجود المرض، بينما يكشف بعضها الآخر بدقة عالية عن الطفرات الكامنة وراء المرض أو التي تحدد خصائص مساره.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الطرق الخلوية الوراثية

تُستخدم أساليب البحث الخلوي الوراثي لتشخيص أمراض الكروموسومات. وتشمل:

• دراسات الكروماتين الجنسي - تحديد الكروماتين X و Y؛
• تحديد النمط النووي (النمط النووي هو مجموعة الكروموسومات في الخلية) - تحديد عدد وبنية الكروموسومات لغرض تشخيص الأمراض الكروموسومية (الطفرات الجينية والانحرافات الكروموسومية).

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]