داء ترسب الأصبغة الدموية

داء ترسب الأصبغة الدموية ( تليف الكبد الصباغي ، داء السكري البرونزي) هو مرض وراثي يتميز بزيادة امتصاص الحديد في الأمعاء وترسب الصبغات المحتوية على الحديد في الأعضاء والأنسجة (خاصةً على شكل هيموسيديرين) مع تطور التليف. بالإضافة إلى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (مجهول السبب، الأولي)، يوجد أيضًا داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي، والذي يتطور على خلفية بعض الأمراض.

وُصف هذا المرض لأول مرة عام ١٨٨٦ باسم داء السكري البرونزي. داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي هو اضطراب أيضي جسمي متنحي، يتميز بزيادة امتصاص الحديد في الأمعاء على مدى سنوات عديدة. تتراكم كميات زائدة من الحديد في الأنسجة، قد تصل إلى ٢٠-٦٠ غرامًا. إذا احتُبس ٥ ملغ من الحديد المُتناول مع الطعام في الأنسجة يوميًا، فسيستغرق الأمر حوالي ٢٨ عامًا لتراكم ٥٠ غرامًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الأسباب داء ترسب الأصبغة الدموية

حاليًا، ثَبُتَ دور العوامل الوراثية في تطور داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب. يتراوح معدل انتشار جين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (المتمركز على الذراع القصير للكروموسوم السادس، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بمنطقة مستضدات نظام التوافق النسيجي HLA) بين 0.03% و0.07%، مع معدل تغاير الزيجوت في السكان الأوروبيين يبلغ حوالي 10%. يتطور داء ترسب الأصبغة الدموية في 3-5 حالات لكل 1000 حامل لجين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي، وينتقل بطريقة جسمية متنحية. وقد ثبت وجود صلة بين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي - وهو خلل خلقي في الإنزيم يؤدي إلى تراكم الحديد في الأعضاء الداخلية - ومستضدات نظام التوافق النسيجي HLA - A3، B7، B14، A11.

الآليات الوراثية الجزيئية لداء ترسب الأصبغة الدموية

وصف شيلدون، في دراسته الكلاسيكية، داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب بأنه خلل وراثي في الأيض. وقد أتاح اكتشاف الرابط الجيني بين داء ترسب الأصبغة الدموية ومستضدات HLA إثبات أن الوراثة تحدث بطريقة جسمية متنحية، وأن الجين موجود على الكروموسوم السادس. يبلغ معدل الإصابة بالمرض متماثل الزيجوت 0.3% بين السكان البيض، بينما يتراوح معدل الإصابة بمتلازمة متغايرة الزيجوت بين 8 و10%.

الرابط الجيني مع HLA-A مستقر، ومعدل إعادة التركيب هو 0.01 (1٪). لذلك، في البداية تم البحث عن الجين المعيب الذي ينظم امتصاص الحديد في منطقة جين HLA-A، ولكن لم يتم العثور عليه هناك. مكنت الطرق الوراثية الجزيئية من الحصول على مناطق الحمض النووي الموجودة بالقرب من التيلومير وتحديد علامات متعددة الأشكال جديدة. أظهرت دراسة اختلال التوازن الارتباطي باستخدام هذه العلامات وجود ارتباط بين داء ترسب الأصبغة الدموية وD ₆ S ₁₀₅ وD ₆ S _1260. تسمح لنا الدراسات الإضافية في هذا الاتجاه وتحليل النمط الفرداني بالنظر في أن الجين يقع بين D ₆ S ₂₂₃₈ وD ₆ S ₂₂₄₁ ، على بعد 3-4 ميجا قاعدة من HLA-A في اتجاه التيلومير. كشف البحث الشامل في منطقة بطول 250 كيلو قاعدة تقع بين هذه العلامات عن جين جديد يسمى HLA-H. تم العثور على طفرة هذا الجين (Cis282Tyr) في كروموسومات المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية في 85% من الحالات، بينما في كروموسومات التحكم كان ترددها 3%. 83% من المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية كانوا متماثلي الزيجوت لهذه الطفرة.

جين ترسب الأصبغة الدموية المفترض متماثل مع جين HLA، ويبدو أن الطفرة تؤثر على منطقة مهمة وظيفيًا. ومع ذلك، لا يزال من غير الواضح نوع البروتين المُشفّر بواسطة هذا الجين، ودوره في استقلاب الحديد، وبالتالي تأكيد أن هذا الجين هو جين ترسب الأصبغة الدموية. سابقًا، لم يُثبت الارتباط بين مستضدات HLA واستقلاب الحديد إلا لدى الفئران المصابة بنقص بيتا _2- ميكروغلوبولين، حيث يتراكم الحديد في الأعضاء الحشوية بآلية غير معروفة.

أظهرت الدراسات أنه في حوالي 50٪ من الحالات، تحتوي الكروموسومات التي تحتوي على الجين المعيب المسبب لداء ترسب الأصبغة الدموية على _{نفس مجموعةالأليلات} المحددة بين HLA-A و D6S1260 ، والتي نادرًا ما توجد في الأشخاص غير المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية. وقد أُطلق على هذا النمط الوراثي السلفي. ويُعتقد أنه النمط الوراثي لأول شخص يُصاب بداء ترسب الأصبغة الدموية ويحتوي على الجين المتحور الموصوف مؤخرًا. وقد أظهر ربط النمط الوراثي بدرجة تراكم الحديد أن النمط الوراثي السلفي يرتبط بترسب الحديد الزائد الأكثر شدة. بالإضافة إلى ذلك، تشير نتائج تحديد مستوى الحديد إلى أن المتغايرين الزيجوت قد يكونون محميين من نقص الحديد. وقد يوفر هذا بقاءً أكبر ويساعد في تفسير سبب كون داء ترسب الأصبغة الدموية أحد أكثر الأمراض شيوعًا المرتبطة بطفرة جينية واحدة.

نظراً لارتباط داء ترسب الأصبغة الدموية ارتباطاً وثيقاً بمستضدات HLA، فإن تحديد النمط المصلي لها مهم للكشف المبكر (قبل تراكم الحديد) عن داء ترسب الأصبغة الدموية لدى أشقاء المريض. ومع ذلك، سيحل تحليل طفرة جين داء ترسب الأصبغة الدموية محل هذا الاختبار مستقبلاً.

• متغايرو الزيجوت

ربع المتغايرين لديهم مستويات حديد في المصل مرتفعة قليلاً، ولكن دون تراكم زائد للحديد أو تلف في الأنسجة. ومع ذلك، قد يحدث هذا إذا كان المتغايرون يعانون أيضًا من اضطرابات أخرى تتعلق باستقلاب الحديد، مثل فقر الدم الانحلالي.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

طريقة تطور المرض

حتى الآن، لم يُكتشف أي خلل في بنية الفيريتين أو الترانسفيرين في داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. ومع ذلك، تم تحديد اضطراب في عملية حجب مستقبلات الترانسفيرين في الاثني عشر (ولكن ليس في الكبد). يقع الجين المعيب على الكروموسوم 6، مما يسمح لنا باستبعاد وجود خلل أساسي في وحدات الفيريتين الفرعية التي تُعبر عنها الجينات الموجودة على الكروموسوم 11 (الوحدة الفرعية H) و19 (الوحدة الفرعية L)، والترانسفيرين ومستقبله الذي تُعبر عنه الجينات الموجودة على الكروموسوم 3، والبروتين التنظيمي، الذي يقع جينه على الكروموسوم 9. إذا ثبت أن الجين الموجود على الكروموسوم 6 مسؤول عن تطور داء ترسب الأصبغة الدموية، فإن وصف البروتين الذي يُشفره سيُتيح لنا إلقاء نظرة جديدة على تنظيم استقلاب الحديد.

في داء ترسب الأصبغة الدموية مجهول السبب، يتمثل الخلل الوظيفي الرئيسي في اختلال تنظيم امتصاص الحديد بواسطة خلايا الغشاء المخاطي المعوي، مما يؤدي إلى امتصاص غير محدود للحديد، يليه ترسب مفرط لصبغة الهيموسيديرين المحتوية على الحديد في الكبد والبنكرياس والقلب والخصيتين وأعضاء أخرى (غياب "حد الامتصاص"). يؤدي هذا إلى موت العناصر النشطة وظيفيًا وتطور عملية تصلب. تظهر أعراض سريرية لتليف الكبد، وداء السكري، واعتلال عضلة القلب الأيضي.

يحتوي جسم الشخص السليم على 3-4 غرامات من الحديد، بينما في داء ترسب الأصبغة الدموية (داء ترسب الأصبغة الدموية)، يتراوح محتوى الحديد في الجسم بين 20 و60 غرامًا. ويعود ذلك إلى أن امتصاص الحديد في داء ترسب الأصبغة الدموية يبلغ حوالي 10 ملغ يوميًا، بينما يبلغ حوالي 1.5 ملغ (بحد أقصى 2 ملغ) لدى الشخص البالغ السليم. وبالتالي، يتراكم حوالي 3 غرامات من الحديد الزائد في جسم المريض المصاب بداء ترسب الأصبغة الدموية سنويًا. ولذلك، تظهر العلامات السريرية الرئيسية لداء ترسب الأصبغة الدموية بعد حوالي 7-10 سنوات من بدء المرض.

يتطور داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي في أغلب الأحيان مع تليف الكبد، وإدمان الكحول، وعدم كفاية التغذية البروتينية.

في تليف الكبد، ينخفض تخليق الترانسفيرين، الذي يرتبط بالحديد في الدم وينقله إلى نخاع العظم (لتكوين كريات الدم الحمراء)، وإلى الأنسجة (لتنشيط إنزيمات التنفس النسيجي)، وإلى مخزن الحديد. مع نقص الترانسفيرين، يتراكم الحديد غير المستخدم في عملية الأيض. بالإضافة إلى ذلك، في تليف الكبد، يتعطل تخليق الفيريتين، وهو أحد أشكال مخزن الحديد.

يؤدي تعاطي الكحول إلى زيادة امتصاص الحديد في الأمعاء، مما يساهم في ظهور أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي أو تلف الكبد بشكل أسرع وتطور الشكل الثانوي للمرض.

يؤدي وجود المفاغرة في نظام البوابة إلى تعزيز ترسب الحديد في الكبد.

في حالات فقر الدم المقاوم للحديد (السيديروكروسيس) والثلاسيميا الكبرى، لا يتم استخدام الحديد الممتص، ويصبح زائداً عن الحد الطبيعي ويترسب في الكبد وعضلة القلب وأعضاء وأنسجة أخرى.

الشكل المرضي لداء ترسب الأصبغة الدموية

أينما يترسب الحديد، فإنه يسبب رد فعل في الأنسجة على شكل تليف.

في المراحل المبكرة من تطور الكبد، قد يُلاحظ تليف في المناطق البوابية فقط، مع ترسب الحديد في الخلايا الكبدية المحيطة بالبوابة، وبدرجة أقل في خلايا كوبفر. بعد ذلك، تُحيط حواجز ليفية بمجموعات من الفصيصات والعقد غير المنتظمة الشكل (صورة تُشبه ورقة هولي). يبقى هيكل الكبد محافظًا جزئيًا، على الرغم من تطور تليف عقدي كبير في نهاية المطاف. التغيرات الدهنية نادرة، ومحتوى الجليكوجين في الخلايا الكبدية طبيعي.

المرضى الذين يعانون من تليف الكبد مع مناطق من الكبد لا تحتوي على الحديد يكونون أكثر عرضة للإصابة بسرطان الخلايا الكبدية.

في البنكرياس، يتم الكشف عن تليف وتدهور النسيج النسيجي مع وجود رواسب من الحديد في الخلايا الأسينية والبلعميات وجزر لانجرهانز وفي الأنسجة الليفية.

تحدث تغيرات واضحة في عضلة القلب، حيث تُلاحظ تراكمات من الصبغة المحتوية على الحديد في أليافها. يُعدّ تنكس الألياف أمرًا غير طبيعي، وغالبًا ما يُلاحظ تصلب الشرايين التاجية.

لا يمكن رصد رواسب الحديد في الطحال، أو نخاع العظم، أو ظهارة الاثني عشر. وعادةً ما تكون غائبة في الدماغ والأنسجة العصبية.

يمكن أن يُسبب ضمور البشرة ترققًا ملحوظًا في الجلد. لا تُنتج بصيلات الشعر والغدد الدهنية. ومن السمات المميزة زيادة محتوى الميلانين في الطبقة القاعدية. عادةً ما يكون الحديد غائبًا في البشرة، ولكنه موجود في طبقاتها العميقة، وخاصةً في الطبقة القاعدية.

يتم العثور على ترسب الحديد والتليف في الغدد الصماء، بما في ذلك قشرة الغدة الكظرية، والغدة النخامية الأمامية، والغدة الدرقية.

الخصيتان صغيرتان ولينتان. تُظهران ضمورًا في الظهارة الجرثومية دون ترسب الحديد، وتليفًا خلاليًا، ويوجد الحديد في جدران الشعيرات الدموية.

• الرابط إلى إدمان الكحول

يُعد إدمان الكحول شائعًا لدى المرضى الذين يعانون من أعراض سريرية لداء ترسب الأصبغة الدموية، ولكنه نادر لدى الأقارب الذين لا تظهر عليهم أعراض المرض. يمكن أن يُسرّع تعاطي الكحول تراكم الحديد لدى الأشخاص المُهيَّئين وراثيًا للإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية. يُفاقم تناول الكحول تلف الكبد لدى مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية. في تجربة أجريت على تلف الكبد الناجم عن الكحول، أدت إضافة الحديد إلى الطعام إلى تليف الكبد.

الأعراض داء ترسب الأصبغة الدموية

يصيب داء ترسب الأصبغة الدموية الرجال بشكل رئيسي (نسبة الرجال إلى النساء 20:1)، وتظهر أعراضه الكاملة في سن 40-60 عامًا. ويُفسر انخفاض معدل الإصابة بالمرض لدى النساء بحقيقة أن النساء يفقدن الحديد مع دم الحيض على مدار 25-35 عامًا. ويتم التخلص من الحديد الزائد لدى النساء أثناء الحيض والحمل. عادةً (ولكن ليس دائمًا) لا تعاني النساء المصابات بداء ترسب الأصبغة الدموية من الحيض أو تكون دورتهن الشهرية قليلة، أو لديهن تاريخ من استئصال الرحم أو انقطاع الطمث لفترات طويلة (على مدى سنوات عديدة). وقد وُصفت حالات من داء ترسب الأصبغة الدموية العائلي، حيث استمر الحيض لدى امرأتين من جيلين مختلفين. كما وُصفت حالات من داء ترسب الأصبغة الدموية العائلي لدى الأحداث. تظهر أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية لدى الرجال في سن أصغر من النساء.

نادرًا ما يُشخَّص داء ترسب الأصبغة الدموية لدى المرضى الذين تقل أعمارهم عن 20 عامًا، وغالبًا ما يُكتشف في سن 40 إلى 60 عامًا. أما لدى الأطفال، فيكون داء ترسب الأصبغة الدموية أكثر حدة، ويتجلى في تصبغ الجلد، واضطرابات الغدد الصماء، وتلف القلب.

الأعراض الكلاسيكية لداء ترسب الأصبغة الدموية: الخمول، واللامبالاة، وتصبغ الجلد، وتضخم الكبد، وانخفاض النشاط الجنسي، وتساقط الشعر في مناطق نمو الشعر الثانوي، وغالبا ما يكون مرض السكري.

ينبغي مراعاة احتمالية الإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية في جميع حالات تضخم الكبد غير المصحوب بأعراض لدى رجل ذي مؤشرات بيوكيميائية لوظائف الكبد طبيعية تقريبًا. ونظرًا لارتفاع معدل انتشار متغايري الزيجوت في المجتمع، نعتقد أن المرض يتطور بوتيرة أعلى من تشخيصه. في المتوسط، تمر 5-8 سنوات من لحظة ظهور الأعراض الأولى حتى تشخيصه.

الأعراض الرئيسية لداء ترسب الأصبغة الدموية:

1. يُلاحظ تصبغ الجلد (الكلف) لدى 52-94% من المرضى. وينتج عن ترسب الصبغات غير الحديدية (الميلانين، والليبوفوسين) والهيموسيديرين في البشرة. وتعتمد شدة التصبغ على مدة المرض. ويكون لون الجلد دخانيًا، برونزيًا، ورماديًا، ويبرز بشكل خاص في المناطق المكشوفة من الجسم (الوجه، واليدين)، والمناطق التي كانت تصبغ سابقًا، والإبطين، والمنطقة التناسلية.
2. يُلاحظ تضخم الكبد لدى 97% من المرضى في المرحلة المتقدمة من المرض، ويكون الكبد كثيفًا ومؤلمًا في كثير من الأحيان.

في 37% من الحالات، يُلاحظ ألم بطني، عادةً ما يكون خفيفًا، مصحوبًا بحساسية في الكبد. ومع ذلك، يكون الألم أحيانًا شديدًا لدرجة أنه يُحاكي ألمًا حادًا في البطن، وقد يصاحبه انهيار، مما قد يؤدي إلى الموت المفاجئ. آلية هذه المظاهر السريرية غير واضحة. يُعزى دورٌ مُعينٌ إلى إطلاق الفيريتين من الكبد، والذي يتميز بخصائص مُنشِّطة للأوعية الدموية.

عادةً ما تكون أعراض قصور الخلايا الكبدية غائبة، ونادرًا ما يُصاب المريض بالاستسقاء. يمكن جس الطحال، ولكنه نادرًا ما يصل إلى أحجام كبيرة. النزيف من دوالي المريء نادر.

يُصاب ما بين 15% و30% من مرضى تليف الكبد بسرطان الكبد الأولي. ويمكن تشخيصه عند ظهور أولى الأعراض السريرية للمرض، وخاصةً لدى كبار السن. ويجب الاشتباه به عند تفاقم حالة المريض، مصحوبًا بتضخم سريع في الكبد، وألم في البطن، واستسقاء. ومن المحتمل أيضًا ارتفاع مستويات ألفا فيتوبروتين في المصل.

4. اضطرابات الغدد الصماء.

يُصاب حوالي ثلثي المرضى بمظاهر سريرية لداء السكري، والتي قد تُضاعفها اعتلال الكلية، واعتلال الأعصاب، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية، واعتلال الشبكية التكاثري. لدى بعض المرضى، يُعالج داء السكري بسهولة، بينما لا تُجدي جرعات الأنسولين الكبيرة نفعًا لدى آخرين. قد يُسهّل الاستعداد الوراثي، وتليف الكبد، الذي يُؤدي إلى ضعف تحمل الجلوكوز، والضرر المباشر للبنكرياس بسبب ترسبات الحديد.

يعاني حوالي ثلثي المرضى من درجات متفاوتة من خلل في وظائف الغدة النخامية. قد يكون هذا بسبب ترسب الحديد في الفص الأمامي من الغدة النخامية، وهو أمر مستقل عن شدة تلف الكبد أو درجة اضطراب استقلاب الحديد. تتأثر الخلايا المنتجة للهرمونات الموجهة للغدد التناسلية بشكل انتقائي، ويتجلى ذلك في انخفاض المستوى الأساسي لهرمون البرولاكتين والهرمون الملوتن في المصل، وانخفاض الاستجابة لإدخال الهرمون المُطلق للدرق والغدد التناسلية، وتناول الكلوميفين. يؤدي قصور وظيفة الغدد التناسلية في الغدة النخامية إلى ضمور الخصيتين، والعجز الجنسي، وفقدان الرغبة الجنسية، وضمور الجلد، وتساقط الشعر في مناطق نمو الشعر الثانوي. ترتفع مستويات هرمون التستوستيرون مع إدخال الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية، مما يشير إلى أن الخصيتين لا تزالان حساستين لهذه الهرمونات.

أقل شيوعا هو قصور الغدة النخامية الشامل مع قصور الغدة الدرقية وقصور قشرة الغدة الكظرية.

5. سكتة قلبية.

يصاحب اعتلال عضلة القلب تضخم في القلب، واضطرابات في نظم القلب، وتطور تدريجي لقصور القلب المقاوم للعلاج بالجليكوسيدات القلبية. ويُعد قصور القلب الاحتقاني سبب وفاة 35% من مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية.

تُلاحظ تغيرات في تخطيط كهربية القلب عند التشخيص لدى 88% من مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. في بعض الأحيان، وخاصةً لدى المرضى الشباب، قد يبدأ المرض بأعراض قصور القلب. يتميز مرض القلب بفشل تدريجي في الأجزاء اليمنى، واضطرابات في نظم القلب، وقد يؤدي أحيانًا إلى الموت المفاجئ. قد يُشبه التهاب التامور الضيق أو اعتلال عضلة القلب. غالبًا ما يكون القلب كرويًا. "القلب الحديدي" هو قلب ضعيف.

يرتبط ضعف وظيفة القلب بشكل أساسي بترسب الحديد في عضلة القلب ونظام التوصيل.

6. متلازمة سوء الامتصاص الأيضي تحدث بسبب خلل في الأمعاء الدقيقة والبنكرياس بسبب ترسب الصبغة المحتوية على الحديد في هذه الأعضاء.
7. اعتلال المفاصل

يُصاب حوالي ثلثي المرضى باعتلال مفصلي مميز يصيب مفاصل السلاميات السنعية. وقد يُصاب مفصلا الورك والمعصم أيضًا. قد يكون الاعتلال المفصلي أول أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية، وينتج عن التهاب حاد في الغشاء الزليلي ناتج عن ترسب بلورات بيروفوسفات الكالسيوم. يكشف فحص الأشعة السينية عن صورة لالتهاب المفاصل الضخامي، وتكلس غضروفي في الغضروف الهلالي والغضروف المفصلي.

قد تستمر أعراض داء ترسب الأصبغة الدموية لفترة طويلة (15 عامًا أو أكثر)، ومع تطور تليف الكبد، لا يتجاوز متوسط العمر المتوقع 10 سنوات. أما في داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي، فيقل متوسط العمر المتوقع.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

إستمارات

1. داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (مجهول السبب، الأولي).
2. داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي، يتكون من:
   1. بعد نقل الدم (في حالة فقر الدم المزمن، والذي يتم علاجه عن طريق نقل الدم لفترة طويلة).
   2. التغذية (داء ترسب الأصبغة الدموية لدى قبيلة البانتو الأفريقية بسبب الإفراط في استهلاك الحديد مع الطعام والماء؛ تليف الكبد الكحولي؛ ربما مرض كاشين بيك، إلخ).
   3. الأيض (اضطراب استقلاب الحديد في الثلاسيميا المتوسطة، في المرضى الذين يعانون من تليف الكبد أثناء تطور أو فرض مفاغرة الوريد الأجوف السفلي، أثناء انسداد القناة البنكرياسية، البورفيريا الجلدية، إلخ).
   4. منشأ مختلط (الثلاسيميا الكبرى، بعض أنواع فقر الدم الناتج عن خلل تكوين الكريات الحمر - مقاوم للحديد، كريات الدم البيضاء، كريات الدم البيضاء المقاومة للحديد).

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ] ، [ 15 ] ، [ 16 ]، [17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

التشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية

• بيانات المختبر في داء ترسب الأصبغة الدموية

1. تعداد الدم الكامل: علامات فقر الدم (ليس في جميع المرضى)، زيادة سرعة ترسيب كرات الدم الحمراء.
2. تحليل البول العام: من الممكن وجود بروتينية معتدلة في البول، أو يوروبيلين في البول، أو سكر في البول؛ ويزداد إفراز الحديد في البول إلى 10-20 ملغ يوميا (طبيعي - ما يصل إلى 2 ملغ / يوم).
3. فحص الدم الكيميائي الحيوي: مستوى الحديد في المصل أكثر من 37 ميكرومول / لتر، فيريتين المصل أكثر من 200 ميكرومول / لتر، نسبة تشبع الترانسفيرين أكثر من 50٪، زيادة ALT، جاما غلوبيولين، اختبار الثيمول، ضعف تحمل الجلوكوز أو ارتفاع السكر في الدم.
4. انخفاض مستويات الدم من 11-OCS، 17-OCS، الصوديوم، الكلوريدات، الهيدروكورتيزون، انخفاض الإخراج البولي اليومي من 17-OCS، 17-KS، انخفاض مستويات الدم والبول من الهرمونات الجنسية.
5. ثقب القص: يحتوي السائل المثقوب على نسبة عالية من الحديد.
6. في خزعات الجلد، يُلاحظ ترسب مفرط للميلانين، وفي خزعات الكبد، يُلاحظ ترسب الهيموسيديرين والليبوفوشين، ووجود تليف كبدي عقيدي دقيق. ووفقًا لبيانات الأبحاث، يزداد محتوى الحديد في الكبد في داء ترسب الأصبغة الدموية الأولي عن المعدل الطبيعي بنحو 40 ضعفًا، وفي داء ترسب الأصبغة الدموية الثانوي بمقدار 3-5 أضعاف.
7. اختبار ديسفيرال - يعتمد على قدرة الديسفيرال على ربط فيريتين الحديد والهيموسيديرين وإخراجهما من الجسم. يُعتبر الاختبار إيجابيًا إذا تجاوزت كمية الحديد المُفرزة في البول يوميًا، بعد إعطاء جرعة ٠.٥-١ غرام من الديسفيرال عن طريق العضل، ٢ ملغ.
8. فيريتين المصل

الفيريتين هو البروتين الخلوي الرئيسي المسؤول عن تراكم الحديد. عادةً، يحتوي الفيريتين، الذي يُكتشف في مصل الدم، على كمية صغيرة من الحديد، ووظيفته غير معروفة. يتناسب تركيزه طرديًا مع احتياطيات الحديد في الجسم. ومع ذلك، لا يُفيد تشخيصه إلا في حالات فرط الحديد غير المعقد، ولا يُتيح تشخيصًا دقيقًا لمرحلة تليف الدم من داء ترسب الأصبغة الدموية. لا تستبعد القيم الطبيعية تراكم الحديد المفرط. يمكن استخدام هذا المؤشر لمراقبة فعالية العلاج.

في حالات نخر خلايا الكبد الشديد، ترتفع مستويات الفيريتين في المصل نتيجةً لتحرره من خلايا الكبد. كما تُلاحظ مستويات عالية من الفيريتين في المصل في بعض الأورام الخبيثة.

9. خزعة الكبد

خزعة الكبد هي أفضل طريقة لتأكيد التشخيص، ويمكنها أيضًا تحديد مدى تليف الكبد أو تليفه ودرجة تراكم الحديد. ترتبط كمية الحديد في الخزعة بإجمالي مخزون الحديد في الجسم. في حالات الكبد المتليفة الكثيفة، قد يكون إجراء خزعة الكبد صعبًا، ولكن إذا أُجريت خزعة، فقد تكشف عن تليف الكبد الصبغيّ المميز.

تُصبغ مقاطع الكبد بكاشف بيرلز. تُقيّم درجة تراكم الحديد بصريًا (من 0 إلى 4+) بناءً على نسبة الخلايا البرنشيمية الملطخة (0-100%). كما تُحدد كمية الحديد كيميائيًا. في حال عدم توفر مستحضر جديد، يُمكن فحص الأنسجة المُضمّنة في كتلة البارافين. بمعرفة محتوى الحديد (بالميكروغرام أو ميكرومول لكل 1 غرام من الوزن الجاف)، يُحسب مؤشر حديد الكبد (محتوى الحديد بالميكرومول لكل 1 غرام من الوزن الجاف مقسومًا على العمر بالسنوات). في المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية، يعتمد محتوى الحديد في الكبد على العمر. وقد ثبت أن مؤشر حديد الكبد يسمح بالتمييز بين متماثلي الزيجوت (مؤشر أعلى من 1.9) ومتغايري الزيجوت (مؤشر أقل من 1.5) والمرضى المصابين بأمراض الكبد الكحولية. قد يُلاحظ لدى كل من متغايري الزيجوت والمرضى المصابين بأمراض الكبد الكحولية زيادة في مستوى الفيريتين و/أو نسبة التشبع.

في حال عدم وجود أمراض أخرى (مثل فرط الحديد الناتج عن نقل الدم، وإدمان الكحول، والتهاب الكبد الفيروسي ج، وأمراض الدم)، يُشير داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (المتوسط والشديد) (من 3 إلى 4 درجات) إلى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي. لتأكيد التشخيص، تُحدد كمية الحديد بالطرق الكيميائية ومؤشر حديد الكبد. في حال داء ترسب الأصبغة الدموية الخفيف (من 1 إلى 2 درجة) أو وجود أي مرض مصاحب (إدمان الكحول، والتهاب الكبد الفيروسي ج)، يجب تحديد مؤشر حديد الكبد لاستبعاد داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي.

ومع ذلك، في المرضى الذين يعانون من زيادة الحديد بسبب عمليات نقل الدم، لا يوجد لهذا المؤشر أي قيمة تشخيصية.

لمراقبة انخفاض مستوى الحديد أثناء العلاج، لا يلزم إجراء خزعة كبد، ويكفي تحديد مؤشرات أيض الحديد في المصل.

• البيانات الآلية

1. -الفحص بالموجات فوق الصوتية والنظائر المشعة: تضخم الكبد والبنكرياس وتغيرات منتشرة فيهما وتضخم الطحال.
2. FEGDS: مع تطور تليف الكبد، يتم الكشف عن الدوالي في المريء والمعدة.
3. تخطيط صدى القلب: تضخم القلب، انخفاض انقباض عضلة القلب.
4. تخطيط القلب: تغيرات منتشرة في عضلة القلب (انخفاض الموجة T، فترة ST)، إطالة فترة QT، عدم انتظام ضربات القلب.
5. في التصوير المقطعي المحوسب بإصدار فوتون واحد، ترتبط درجة التوهين الكبدي بمستويات الفيريتين في المصل، لكن طريقة الفحص هذه لا تسمح باكتشاف زيادة الحديد في الكبد في الحالات التي يكون محتواها أقل من 5 أضعاف المعدل الطبيعي (40٪ من المرضى).

تتم زيادة دقة الكشف بشكل كبير باستخدام التصوير المقطعي المحوسب باستخدام مستويين من الطاقة.

يمكن الكشف عن الحديد، وهو عامل تباين طبيعي بارامغناطيسي، باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي. يُقلل فرط الحديد بشكل ملحوظ من زمن الاسترخاء في التصوير T2.

على الرغم من أن التصوير المقطعي المحوسب والتصوير بالرنين المغناطيسي يمكنهما اكتشاف وجود كمية كبيرة من الحديد، إلا أنهما لا يحددان بدقة تركيز الحديد في الكبد.

تشخيص متباين

في حالات تليف الكبد غير المرتبطة بداء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (مثل أمراض الكبد الكحولية والتهاب الكبد الفيروسي ج)، قد ترتفع أحيانًا مستويات الحديد والفيريتين في المصل، بالإضافة إلى تشبع الترانسفيرين بالحديد. كما أن الصورة السريرية لا تسمح دائمًا بالتشخيص، حيث أن الجمع بين داء السكري وتليف الكبد ليس نادرًا، وقد يعاني مرضى تليف الكبد من العجز الجنسي وقلة الشعر وتصبغ الجلد. ومع ذلك، في داء ترسب الأصبغة الدموية، تكون مظاهر قصور الخلايا الكبدية عادةً ضئيلة. تُبدّد أي شكوك بخزعة الكبد. على الرغم من أن ترسب الحديد في الكبد شائع (57%) لدى مرضى إدمان الكحول، إلا أنه نادرًا ما يكون ذا دلالة إحصائية (7%). يسمح تحديد مؤشر الحديد في الكبد بالتمييز بين داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي (الذي يكون فيه المؤشر أعلى من 1.9) والأسباب الأخرى لتراكم الحديد الزائد في الكبد.

علاج او معاملة داء ترسب الأصبغة الدموية

يمكن إزالة الحديد عن طريق الفصد؛ حيث يُزال ما يصل إلى 130 ملغ يوميًا من احتياطيات الأنسجة. يحدث تجديد الدم بسرعة كبيرة، ويتسارع تخليق الهيموغلوبين بمقدار 6-7 مرات مقارنةً بالمعدل الطبيعي. يجب إزالة كميات كبيرة من الدم، حيث يُفرز 250 ملغ فقط من الحديد من 500 مل من الدم، بينما تحتوي الأنسجة على 200 مرة أكثر. اعتمادًا على الاحتياطيات الأولية، يجب إزالة 7 إلى 45 غرامًا من الحديد. يُجرى الفصد بكمية 500 مل مرة واحدة أسبوعيًا، وبموافقة المريض - مرتين أسبوعيًا حتى تنخفض مستويات الحديد والفيريتين في المصل، وكذلك درجة تشبع الترانسفيرين بالحديد، إلى الحد الأدنى من المعدل الطبيعي. كان متوسط العمر المتوقع للمرضى الذين عولجوا بالفصد أعلى بكثير من متوسط المرضى الذين لم يخضعوا للفصد، وبلغ 8.2 و4.9 سنة على التوالي، وبلغ معدل الوفيات على مدى 5 سنوات 11 و67% على التوالي. يُحسّن الفصد الحالة الصحية ويزيد من وزن الجسم. كما يُقلل من التصبغ وتضخم الكبد والطحال. وتتحسن المؤشرات الكيميائية الحيوية لوظائف الكبد. ويُسهّل علاج داء السكري لدى بعض المرضى. ولا يتغير مسار اعتلال المفاصل. وقد تنخفض شدة قصور القلب. وإذا شُخّص المرض لدى الرجال دون سن الأربعين، فقد يُؤدي الفصد إلى تخفيف أعراض قصور الغدد التناسلية. وقد وُصفت ملاحظتان، عندما كشفت الخزعات المتكررة أثناء العلاج لدى مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية عن تطور عكسي لتليف الكبد. ويُفسر ذلك على ما يبدو بنوع التليف في داء ترسب الأصبغة الدموية، حيث تبقى بنية الكبد سليمة.

يتراوح معدل تراكم الحديد بين 1.4 و4.8 ملغم/يوميًا، لذا بعد عودة مستوى الحديد إلى مستواه الطبيعي، يلزم إجراء عملية فصد للدم، مع سحب 500 مل من الدم كل 3 أشهر، لمنع تراكمه. يُستحيل اتباع نظام غذائي منخفض الحديد.

يمكن علاج ضمور الغدد التناسلية باستبدال مستحضرات التستوستيرون طويلة المفعول عضليًا. ويمكن لحقن موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية أن تزيد حجم الخصية وعدد الحيوانات المنوية.

بالإضافة إلى النظام الغذائي، يُوصف الأنسولين عند الحاجة لعلاج داء السكري. في بعض المرضى، لا يمكن علاج داء السكري.

من الصعب علاج المضاعفات القلبية بالعلاج التقليدي، ولكن يمكن عكسها من خلال إراقة الدماء.

• زراعة الكبد

معدل البقاء على قيد الحياة بعد زراعة الكبد في داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي أقل منه في أمراض أخرى (53% مقابل 81% بعد 25 شهرًا). ويرتبط انخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بمضاعفات القلب وتسمم الدم، مما يؤكد أهمية التشخيص والعلاج المبكرين.

في الدراسات التي أجريت على المرضى المصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية الذين تلقوا عملية زرع كبد سليمة والمرضى المصابين بأمراض أخرى الذين تلقوا أكبادًا من متبرعين مصابين بداء ترسب الأصبغة الدموية غير المشخص، لم يكن من الممكن تحديد ما إذا كان الكبد هو موقع الخلل الأيضي.

• فحص الأقارب للكشف المبكر عن داء ترسب الأصبغة الدموية

للعلاج المبكر (قبل تطور تلف الأنسجة)، من المهم فحص عائلة المريض المباشرة، وخاصة الأشقاء. تتوافق مستويات الحديد والفيريتين الطبيعية في المصل، بالإضافة إلى درجة تشبع الترانسفيرين، مع مخزون الحديد الطبيعي. يتمتع اختبار فحص داء ترسب الأصبغة الدموية، الذي يعتمد على مزيج من ارتفاع تشبع الترانسفيرين (أكثر من 50%) ومستويات فيريتين المصل (أكثر من 200 ميكروغرام/لتر لدى الرجال و150 ميكروغرام/لتر لدى النساء) لدى الشباب المتماثلي الزيجوت، بحساسية 94% وخصوصية 86%. إذا استمرت القيم المرتفعة لواحد على الأقل من هذه المعايير لفترة طويلة، يُنصح بإجراء خزعة كبد لتحديد محتوى الحديد ومؤشر الكبد. إذا تم تأكيد تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية (متماثل الزيجوت) لدى أحد الأقارب، فيجب علاجه بالفصد حتى في غياب الأعراض.

يمكن أيضًا اكتشاف المرض بمقارنة النمط المصلي HLA-A للأقارب والمريض. يزداد خطر الإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية لدى أشقاء المريض الحاملين للنمط المصلي نفسه. في المستقبل القريب، قد يُستخدم تحليل الطفرات بدلاً من تحديد النمط المصلي HLA. لا يُصاب الأشخاص متغايرو الزيجوت بفرط الحديد التدريجي.

إن خطر الإصابة بداء ترسب الأصبغة الدموية لدى أبناء الشخص المصاب منخفض، إذ تبلغ احتمالية أن يكون أحد الوالدين متغاير الزيجوت (حاملًا للمرض) حوالي 1 من 10. ومع ذلك، ينبغي قياس مستويات الحديد والفيريتين في المصل، بالإضافة إلى تشبع الترانسفيرين، لدى جميع المراهقين للكشف المبكر عن فرط الحديد. بمجرد تحديد الجين المعيب المسؤول عن داء ترسب الأصبغة الدموية بدقة، يمكن تشخيص المرض عن طريق تحليل الطفرات.

• الفحص الجماعي

تبيّن أن تحديد درجة تشبع الترانسفيرين بالحديد لدى أفراد العرق القوقازي لتحديد مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي كان فعالاً من حيث التكلفة. كما أن إجراء فحص انتقائي للسكان له ما يبرره. من بين المرضى الذين تم إدخالهم إلى عيادة الروماتيزم، تم اكتشاف داء ترسب الأصبغة الدموية الوراثي لدى 1.5%. ومن الجوانب الإيجابية الأخرى للدراسة اكتشاف نقص الحديد لدى 15% من المرضى.

[ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]

توقعات

يعتمد تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية بشكل كبير على درجة ومدة زيادة الحديد في الدم. لذلك، يُعد التشخيص والعلاج المبكران أمرًا بالغ الأهمية.

لا يؤثر هذا المرض على متوسط العمر المتوقع إذا بدأ العلاج في مرحلة تليف الدم، قبل ظهور مرض السكري، مع الحفاظ على مستويات الحديد الطبيعية من خلال الفصد. من المهم مراعاة هذا الأمر عند تأمين حياة هؤلاء المرضى.

يُفاقم قصور القلب من سوء التشخيص، ونادرًا ما يعيش المرضى المصابون بهذه المضاعفات والذين لا يتلقون العلاج لأكثر من عام. ونادرًا ما يكون العرض النهائي لدى هؤلاء المرضى هو فشل الكبد أو نزيف دوالي المريء.

إن تشخيص مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية أفضل من تشخيص مرضى تليف الكبد الكحولي الذين توقفوا عن شرب الكحول. ومع ذلك، تتفاقم شدة المرض لدى مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية بشكل ملحوظ في حال الإفراط في شرب الكحول.

يزداد خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية لدى مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية (هيموكروماتوز) في وجود تليف الكبد بنحو 200 ضعف، ولا يتناقص مع إزالة الحديد من الجسم. في نسبة ضئيلة من مرضى داء ترسب الأصبغة الدموية (حوالي 15%)، يتطور سرطان الخلايا الكبدية في غياب تليف الكبد، أي بمعدل مماثل لمعدل الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية لأسباب أخرى.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]