الورم الأرومي العصبي عند الأطفال: الأسباب والتشخيص والعلاج

في طب أورام الأطفال ، يعتبر الورم الأرومي العصبي عند الأطفال من أكثر الأورام خارج الجمجمة شيوعًا ، والذي يشير إلى الأورام الجنينية الخبيثة من الخلايا العصبية للقمة العصبية ، أي الخلايا العصبية الجرثومية (غير الناضجة) للجهاز العصبي الودي. 

علم الأوبئة

وفقًا لإحصاءات المجموعة الدولية لخطر الإصابة بالورم الأرومي العصبي (INRG) ، يمثل الورم الأرومي العصبي حوالي 8 ٪ من جميع أنواع السرطان لدى الأطفال في جميع أنحاء العالم ويحتل المرتبة الثالثة في الانتشار بعد سرطان الدم وأورام الدماغ.

وفقًا لآخرين ، يمثل الورم الأرومي العصبي حوالي 28 ٪ من جميع أنواع السرطان عند الرضع. في أكثر من ثلث الحالات ، يُشخص الورم الأرومي العصبي لدى الأطفال دون سن السنة ؛ متوسط العمر عند التشخيص هو 19-22 شهرًا. أكثر من 90٪ من الحالات التي تم تشخيصها تحدث في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين سنتين وخمس سنوات (مع غلبة الذكور) ؛ تحدث ذروة الإصابة في سن سنتين إلى ثلاث سنوات ، والحالات عند الأطفال الأكبر من خمس سنوات أقل من 10٪. 

الأسباب ورم أرومي عصبي

عند دراسة أسباب الورم الأرومي العصبي ، خلص الباحثون إلى أن هذا الورم يحدث عند الأطفال بسبب طفرات جينية متفرقة أثناء التطور الجنيني أو التطور المبكر بعد الولادة. لكن سبب هذه التغييرات الجينية غير معروف ، حيث لم يتم تحديد أي تأثير للعوامل البيئية المسخية. 

يمكن أن تحدث مثل هذه الأورام في أي مكان ، بما في ذلك المنصف والرقبة والبطن والغدد الكظرية والكلى والعمود الفقري والحوض.

في حالات نادرة ، قد يكون الورم الأرومي العصبي عند الرضع ناتجًا عن طفرة موروثة. على وجه الخصوص ، طفرة في جين بروتين الغشاء CD246 على الكروموسوم 2 ، إنزيم ALK التيروزين كيناز ، الذي يوفر الاتصالات بين الخلايا ويلعب دورًا مهمًا في عمل الجهاز العصبي ؛ في جين البروتين PHOX2B (على الكروموسوم 4) ، والذي يشارك في نضوج الخلايا العصبية. 

قد يترافق الورم الأرومي العصبي أيضًا مع  الورم العصبي الليفي من النوع  1 عند الأطفال ،  ومتلازمة بيكويث-فيدمان ،  ونقص سكر الدم بفرط الأنسولين (داء أرومات البنكرياس nesidioblastosis). 

عوامل الخطر

حتى الآن ، تم التعرف على الوراثة كعوامل خطر لتطور الورم الأرومي العصبي عند الأطفال - وجود هذا الورم في تاريخ العائلة ، وكذلك التشوهات الخلقية المرتبطة بالطفرات الجينية أثناء نمو الجنين. هذا صحيح بشكل خاص في حالات تطور العديد من الأورام في أعضاء مختلفة.

لم يتم تحديد أي من العوامل الخارجية التي تزيد من خطر الإصابة بهذا الورم من قبل الباحثين.

طريقة تطور المرض

ترجع آلية تطور الورم الأرومي العصبي إلى ضعف التمايز والنضج لخلايا القمة العصبية - خطوط الخلايا الثنائية التي تتشكل على طول حواف الأنبوب العصبي من الطبقة الجرثومية للأديم الظاهر للجنين البشري. تهاجر هذه الخلايا (تتحرك) وتتمايز إلى العديد من أنواع الخلايا: الخلايا العصبية الحسية واللاإرادية ، وخلايا النخاع الغدد الصماء والكظرية ، والغضاريف القحفية الوجهية والخلايا العظمية ، والخلايا الصبغية. 

في الورم الأرومي العصبي ، لا تنضج الأرومات العصبية المهاجرة ، لكنها تستمر في النمو والانقسام ، وتشكل الورم. ويرتبط التسبب في تكوينه بالطفرات الجينية التالية:

• مع ازدواجية جزء من تسلسل الكروموسوم أو ازدواجية أجزاء من جين LMO1 على الكروموسوم 11 ، مما يؤدي إلى ترميز بروتين RBTN1 في خلايا القمة العصبية للجنين ؛
• مع تغيير رقم النسخة في جين NBPF10 على الكروموسوم 1q21.1 ، الذي يشفر بروتين DUF1220 ، الذي يتحكم في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية البشرية. تؤدي هذه الاضطرابات إما إلى ازدواجية هذا الكروموسوم ، أو إلى حذفه - غياب جزء من الحمض النووي ؛
• مع التغيرات في الجين الكابت للورم ATRX (على الكروموسوم Xq21.1) ؛
• مع وجود نسخ إضافية (تضخيم) من جين عامل النسخ N-Myc على الكروموسوم 2 ، والذي يشفر أحد عوامل النسخ (بروتين ربط الحمض النووي) ، والذي ينظم نشاط الجينات الأخرى ويتحكم في تكاثر الخلايا السلفية في تكوين البروتينات لتكوين أنسجة وأعضاء الجنين. يؤدي تضخيم هذا الجين إلى تحويله إلى جين سرطاني ، مما يؤدي إلى حدوث انتهاك لدورة الخلية وزيادة تكاثر الخلايا وتكوين الورم.

الأعراض ورم أرومي عصبي

العلامات الأولى للورم الأرومي العصبي غير محددة ويمكن أن تتجلى من خلال فقدان الشهية (وفقدان الوزن) ، والتعب أثناء الرضاعة ، والحمى ، وآلام المفاصل.

تعتمد الأعراض السريرية على مكان الورم الرئيسي ووجود النقائل (التي تحدث في 60-73٪ من الحالات).

في كثير من الأحيان ، يكون الورم الأرومي العصبي الأولي موضعيًا في النخاع الكظري ، والذي له أصل مشابه مع الخلايا العصبية. في سن عام واحد ، يتم تشخيص الورم الأرومي العصبي في الغدة الكظرية لدى الأطفال في 35-40٪ من الحالات. أعراضه هي آلام في البطن ، والحمى ، وفقدان الوزن ، وآلام العظام ، وفقر الدم ، أو ما يصاحب ذلك من متلازمة بيبر: تلف الكبد المنتشر مع تضخم الكبد الحاد ومتلازمة الضائقة التنفسية.

يبدأ الورم الأرومي العصبي خلف الصفاق أو الورم الأرومي العصبي خلف الصفاق عند الأطفال ، أثناء نموه ، في الضغط على المثانة أو الأمعاء ، مما قد يسبب مشاكل في التبول أو التغوط ، وتورم الساقين (يتضخم كيس الصفن عند الأولاد).

غالبًا ما يضغط الورم الأرومي العصبي المنصف عند الأطفال (الورم الأرومي العصبي المنصف) على الوريد الأجوف العلوي ، ويمكن أن يتسبب ذلك في تورم الوجه والرقبة والذراعين وأعلى الصدر (يتحول الجلد إلى اللون الأحمر المزرق مع وجود عقيدات تحت الجلد). هناك سعال وأزيز ، مشاكل في التنفس (على شكل ضيق في التنفس) أو البلع (عسر البلع) ؛ هناك زيادة في الغدد الليمفاوية في الرقبة ، فوق الترقوة ، في الإبط.

يؤدي انتشار  الخلايا السرطانية  إلى نخاع العظام إلى فقر الدم ونقص الصفيحات ونقص الكريات البيض مع الميل إلى النزيف.

ومع ظهور النقائل في المنطقة المحيطة بالحجاج ، تظهر الهالات السوداء أو الكدمات حول العينين. يمكن أن يسبب هذا الورم أيضًا الصداع والدوخة وجحوظ العين (بروز مقل العيون) ، وبسبب ضغط النهايات العصبية وتدلي الجفون (تدلي الجفون) وانخفاض حجم التلاميذ (تقبض الحدقة).

يؤدي الورم الأرومي العصبي البطني أو الورم الأرومي العصبي البطني عند الأطفال إلى تكوين أختام محسوسة في البطن ، والانتفاخ ، وقلة الشهية ، والإمساك ، وزيادة ضغط الدم. يمكن أن يؤدي الورم الذي يضغط على النخاع الشوكي أو جذر العصب إلى خدر وضعف في الأطراف وعدم القدرة على الوقوف أو الزحف أو المشي. إذا تأثرت العظام ، فقد يحدث ألم في العظام.

مع وجود ورم من المرحلة 3-4 في تجويف البطن مع تلف الغدد الليمفاوية ، يمكن أن تدخل الخلايا السرطانية إلى حمة الكلى ، ثم يتطور الورم الأرومي العصبي في الكلى عند الأطفال ، مما يؤدي إلى انتهاك وظائفها. 

مراحل

• الورم الأرومي العصبي في المرحلة الأولى هو ورم أولي موضعي ومعزول في منطقة واحدة من الجسم ؛ لا تتأثر الغدد الليمفاوية على كلا الجانبين.
• الورم الأرومي العصبي المرحلة 2. في المرحلة 2 أ ، يقتصر الورم الأساسي على منطقة واحدة ولكنه كبير ؛ لم تتأثر الغدد الليمفاوية الثنائية. في المرحلة 2 ب ، تكون الغدد الليمفاوية الموجودة على جانب الجسم حيث يوجد الورم إيجابية بالنسبة للانبثاث.
• مرحلة الورم الأرومي العصبي 3: الورم الأولي يعبر منطقة الحبل الشوكي أو خط الوسط من الجسم ، تم العثور على النقائل أحادية الجانب أو ثنائية في الغدد الليمفاوية.
• الورم الأرومي العصبي في المرحلة 4: انتشر الورم إلى الغدد الليمفاوية البعيدة أو نخاع العظام أو العظام أو الكبد أو الأعضاء الأخرى. وسيتم تحديد المرحلة 4S عند الأطفال الذين تقل أعمارهم عن عام واحد والذين يعانون من ورم أولي موضعي ينتشر في الجلد أو الكبد أو نخاع العظام.

النظام الدولي لتصنيف مخاطر الورم الأرومي العصبي (INRGSS) 

يستخدم INRGSS عوامل الخطر المحددة بالتصوير (IDRFs) ، وهي عوامل تُرى في اختبارات التصوير والتي قد تعني أن إزالة الورم سيكون أكثر صعوبة. 

يقسم INRGSS الورم الأرومي العصبي إلى 4 مراحل:

• L1: لم ينتشر الورم من حيث بدأ ولم يتطور إلى بنى حيوية. يقتصر على جزء واحد من الجسم ، مثل الرقبة أو الصدر أو البطن.
• L2: لم ينتشر الورم (منتشر) بعيدًا عن المكان الذي بدأ منه (على سبيل المثال ، قد يكون قد نما من الجانب الأيسر من البطن إلى الجانب الأيسر من الصدر) ، ولكن لديه جيش الدفاع الإسرائيلي واحد على الأقل.
• م: انتشر الورم إلى جزء بعيد من الجسم (باستثناء الأورام في مرحلة التصلب المتعدد).
• مرض التصلب العصبي المتعدد: مرض منتشر في الأطفال دون سن 18 شهرًا ينتشر فيه السرطان إلى الجلد والكبد و / أو نخاع العظام فقط. 

المضاعفات والنتائج

يتميز الورم الأرومي العصبي بمضاعفات وعواقب مثل:

• ينتشر (ورم خبيث) إلى الغدد الليمفاوية ونخاع العظام والكبد والجلد والعظام ؛
• ضغط الحبل الشوكي (الذي يمكن أن يسبب الألم ويؤدي إلى الشلل) ؛
• تطور متلازمة الأباعد الورمية  (بسبب عمل بعض المواد الكيميائية التي يفرزها الورم ، وكذلك مستضد GD2 disialoganglioside الذي تعبر عنه خلاياه) ، والتي تتجلى في حركات العين اللاإرادية السريعة ، واضطراب التنسيق ، وتشنجات العضلات ، والإسهال ؛
• الانتكاسات بعد الانتهاء من العلاج الأولي (كما تظهر الممارسة السريرية ، تنتكس الأورام الأرومية العصبية عالية الخطورة في 50 ٪ من الحالات).

التشخيص ورم أرومي عصبي

يتطلب تشخيص الورم الأرومي العصبي المشتبه به عند الطفل الفحص البدني والاختبارات المعملية والتصوير.

يتم إجراء اختبارات الدم والبول من أجل الكاتيكولامينات (النوربينفرين والدوبامين) والأحماض المتجانسة أو الفانيليلمانديليك (التي تتكون أثناء استقلاب هذه الهرمونات) ؛ اختبار الدم للإنزيم النوعي العصبي ، ومقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) لمصل الدم ، واختبار نخاع العظام (الذي يتم أخذ عينات منه عن طريق ثقب الشفط). يتم إجراء اختبار الحمض النووي لتحديد الطفرات ، ويتم إجراء خزعة لدراسة النسيج الخلوي لأنسجة الورم.

بعد أخذ عينات الخزعة ، يتم إرسالها إلى المختبر حيث يتم فحصها تحت المجهر بواسطة أخصائي علم الأمراض (طبيب مدرب خصيصًا للكشف عن الخلايا السرطانية). غالبًا ما تُجرى اختبارات معملية خاصة على العينات لتوضيح ما إذا كان الورم ورمًا أروميًا عصبيًا.

إذا كان الورم الأرومي العصبي ، يمكن أن تساعد الاختبارات المعملية أيضًا في تحديد مدى سرعة نمو الورم أو انتشاره ، بالإضافة إلى العلاجات التي قد تعمل بشكل أفضل. 

تُظهر التشخيصات الآلية ورمًا باستخدام الموجات فوق الصوتية أو الأشعة السينية أو التصوير بالرنين المغناطيسي أو التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني مع إدخال 18F-fluorodeoxyglucose أو مسح MIBG - التصوير الومضاني باستخدام metaiodobenzylguanidine. [1]و [2]

تشخيص متباين

يشمل التشخيص التفريقي الورم العصبي العقدي الحميد ، الورم الأرومي العصبي العقدي. الساركوما العضلية المخططة ، الورم الأرومي الكلوي.

علاج او معاملة ورم أرومي عصبي

في الورم الأرومي العصبي ، يعتمد العلاج على مجموعة الخطر لدى المريض (مرحلة عملية الورم) ، وموقع الورم ، والخصائص الجينية لخلايا الورم ، وعمر الطفل. ويمكن أن تشمل المراقبة والجراحة والعلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي  وزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم .

يتم إجراء العلاج الكيميائي المساعد أو المساعد (قبل أو بعد الجراحة) للورم الأرومي العصبي عند الأطفال ، مثل أي  علاج كيميائي للسرطان ، في دورات: يتم إعطاء الدواء لعدة أيام متتالية ، تليها فترة راحة لاستعادة الجسم. تتكرر الدورات عادة كل ثلاثة إلى أربعة أسابيع.

يتم استخدام الأدوية التالية (ومزيجها): سيكلوفوسفاميد ، سيسبلاتين أو كاربوبلاتين ، دوكسوروبيسين (أدرياميسين) ، فينكريستين ، إيتوبوسيد.

تشمل الآثار الجانبية الشائعة  لأدوية العلاج الكيميائي  تساقط الشعر ، وفقدان الشهية ، وزيادة التعب ، والغثيان والقيء ، وتقرحات الفم ، والإسهال ، أو الإمساك. يمكن أن يؤثر العلاج الكيميائي سلبًا على نخاع العظام ويؤدي إلى انخفاض في عدد خلايا الدم. 

في العلاج المناعي المستهدف (الذي يستهدف مستضد الورم GD2) ، يتم استخدام الأدوية من مجموعة الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (anti-GD2 MAb) Dinutuximab (Unituxin) و Naxitamab. يتم إعطاؤها عن طريق الوريد بالتسريب المستمر ، بالاشتراك مع عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة - البلاعم (GM-CSF cytokine) والإنترلوكين 2.

تتجلى الآثار الجانبية لهذه الأدوية في شكل ألم (غالبًا شديد جدًا) ، وانخفاض ضغط الدم ، وخفقان القلب ، وضيق في التنفس (مع تورم محتمل في الشعب الهوائية) ، وحمى ، وغثيان ، وقيء وإسهال ، وتغيرات في الخلايا الخلوية والمعدنية تكوين الدم.

لتقليل خطر تكرار الإصابة بالسرطان بعد العلاج الكيميائي بجرعات عالية وزرع الخلايا الجذعية ، يتم علاج الأطفال المصابين بالورم الأرومي العصبي عالي الخطورة باستخدام الريتينودات الجهازية ، 13-cis-retinoic acid (Isotretinoin). [3]

العلاج الجراحي للورم الأرومي العصبي - إزالة الورم ، على سبيل المثال ، استئصال الغدة الكظرية المفتوح أو الاستئصال بالمنظار للورم الأرومي العصبي الكظري ؛ استئصال اللمفاوية  (إزالة الغدد الليمفاوية المصابة) ، إلخ. [4]

بالنسبة للورم الأرومي العصبي عالي الخطورة ، يمكن إعطاء  العلاج الإشعاعي . [5]

الوقاية

بالنظر إلى أسباب الورم الأرومي العصبي عند الأطفال ، قد تكون الطريقة الوحيدة للوقاية منه هي الاستشارة الوراثية عند التخطيط للحمل. لكن يجب ألا يغيب عن البال أن هذا الورم يرتبط بطفرات وراثية فقط في 1-2٪ من الحالات.

توقعات

الورم الأرومي العصبي للرضع لديه القدرة على التراجع تلقائيًا.

علامات النذير 

• الأورام عالية الخطورة ، وكذلك الورم الأرومي العصبي لدى الأطفال من جميع الفئات العمرية وجميع المراحل (باستثناء المرحلة 4S) - مع زيادة التعبير عن جين N-MYC وتضخيم الجين الورمي N-Myc - لها توقعات سير غير مواتية تؤثر على متوسط العمر المتوقع.
• إن وجود الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى أجزاء معينة من الكروموسومات 1 أو 11 (المعروفة بحذف 1p أو 11q) يعطي تشخيصًا أقل ملاءمة. وجود جزء إضافي من الكروموسوم 17 (زيادة في 17q) يرتبط أيضًا بالتشخيص السيئ.
• تتمتع خلايا الورم الأرومي العصبي التي تحتوي على المزيد من الحمض النووي بتوقعات أفضل ، خاصة عند الأطفال الذين تقل أعمارهم عن سنتين.
• الأورام الأرومية العصبية التي تحتوي على مستقبلات عصبية أكثر ، وخاصة مستقبل عامل نمو الأعصاب TrkA ، يكون لها تشخيص أكثر ملاءمة. 

البقاء على قيد الحياة من قبل مجموعة سرطان الأطفال (COG) في خطر 

• مجموعة منخفضة المخاطر: الأطفال في المجموعة منخفضة المخاطر لديهم معدل بقاء لمدة 5 سنوات أعلى من 95 ٪.
• مجموعة المخاطر المتوسطة: الأطفال في مجموعة المخاطر المتوسطة لديهم معدل بقاء لمدة 5 سنوات من 90٪ إلى 95٪.
• المجموعة عالية الخطورة: يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة للأطفال لمدة 5 سنوات حوالي 50٪.

ترتبط حوالي 15٪ من وفيات السرطان لدى الأطفال بالورم الأرومي العصبي. مع هذا الورم الخبيث شديد الخطورة ، لا تتجاوز فرص النجاة على المدى الطويل 40٪. معدل النجاة الإجمالي لمدة خمس سنوات هو 67-74٪ ، في الفئة العمرية من سنة إلى أربع سنوات - 43٪ ، وبالنسبة للورم الأرومي العصبي الذي تم تشخيصه خلال السنة الأولى من العمر - أكثر من 80٪.