زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم: الإجراء والتشخيص

زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) تقنية سريعة التطور، ولديها القدرة على علاج أمراض الدم الخبيثة (مثل سرطان الدم، واللمفوما، والورم النقوي) وأمراض الدم الأخرى (مثل نقص المناعة الأولي، وفقر الدم اللاتنسجي، وخلل التنسج النقوي). يمكن أن تكون زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم ذاتية المنشأ أو متماثلة المنشأ؛ حيث يمكن استخدام الخلايا الجذعية المعزولة من دم الحبل السري أو الدم المحيطي. يُستخدم الدم المحيطي كمصدر للخلايا الجذعية المكونة للدم بشكل أكثر شيوعًا من نخاع العظم، وخاصةً في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. ونظرًا لسهولة عزل الخلايا الجذعية من الدم المحيطي، فإن استعادة عدد العدلات والصفائح الدموية تتم بشكل أسرع. يُعتمد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من دم الحبل السري للأطفال فقط، نظرًا لقلة عدد الخلايا الجذعية المكونة للدم.

لا توجد موانع لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. تشمل موانع زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية لدى المتلقي الأمراض الشديدة أو الحالات التي لا تسمح بالتأهيل قبل الجراحة (مثل الأدوية الكيميائية والعلاج الإشعاعي الذي يهدف إلى تثبيط تكوين الدم ووظيفة الجهاز المناعي بشكل كامل). المتبرع المثالي هو شقيق/شقيقة متطابق/متطابقة مع مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA)، وتبلغ احتمالية حدوث ذلك 25% من إخوة وأخوات المتلقي. تُعطي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرعين غير مرتبطين/متطابقات تمامًا مع مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) نتائج مماثلة من حيث الفعالية. يتراوح احتمال هوية مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) لشخصين يتم اختيارهما عشوائيًا بين 1:1,000,000 و3,000,000 (حسب عرق المتلقي). يكمن حل هذه المشكلة في إنشاء سجلات دولية تضم ملايين المتبرعين المتطوعين غير المرتبطين/المرتبطات. في عام ٢٠٠٩، سُجِّل حوالي ١٥ مليون متبرع متطوع غير مرتبطين حول العالم، مستعدين للتبرع بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم. ولا يُعَدُّ استخدام زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم غير المتوافقة مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) ذات الصلة، ذا مزايا تُذكر مقارنةً بالخلايا الجذعية غير المرتبطة التي تُعاني من مستوى مماثل من عدم التوافق. وتُستخدَم تقنية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم المعزولة من دم الحبل السري بفعالية في طب الأورام الدموية عند الأطفال.

[ 1 ]، [ 2 ]

عملية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم

لعزل الخلايا الجذعية من نخاع العظم، يُسحب 700-1500 مل (بحد أقصى 15 مل/كجم) من نخاع العظم من الجزء الخلفي من العرف الحرقفي للمتبرع تحت تأثير التخدير الموضعي أو العام. لعزل الخلايا الجذعية من الدم المحيطي، يُحقن المتبرع بعوامل نمو مُعاد تركيبها (عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة أو عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية) لتحفيز تكاثر الخلايا الجذعية وتنشيطها، يلي ذلك فصد الدم القياسي بعد 4-6 أيام. ثم يُجرى فرز الخلايا باستخدام الفلورسنت لتحديد الخلايا الجذعية وعزلها.

تُحقن الخلايا الجذعية على مدى ساعة إلى ساعتين عبر قسطرة وريدية مركزية واسعة الثقب. في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج الأورام الخبيثة المكونة للدم، يُعطى المتلقي أدوية مثبطة للمناعة [مثل: سيكلوفوسفاميد 60 ملغ/كغ يوميًا عن طريق الوريد لمدة يومين مع تعريض كامل الجسم للإشعاع، وبوسلفان 1 ملغ/كغ عن طريق الفم 4 مرات يوميًا لمدة 4 أيام، وسيكلوفوسفاميد بدون تعريض كامل الجسم للإشعاع] لتحفيز هدأة المرض وتثبيط الجهاز المناعي لمنع رفض الطعم. تُستخدم أنظمة علاجية مماثلة في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية، حتى في الحالات غير الموصوفة للورم الخبيث، لتقليل احتمالية الرفض والانتكاس؛ ولا يُوصى بهذا النظام في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية. قد تعمل الأنظمة العلاجية المثبطة للمناعة غير النخاعية على تقليل خطر الإصابة بالأمراض والوفيات وتكون مفيدة للمرضى الأكبر سنًا، والذين يعانون من أمراض مصاحبة، والذين هم عرضة لتأثيرات الطعم مقابل الورم (على سبيل المثال، الورم النقوي المتعدد).

بعد عملية الزرع، يتلقى المتلقي عوامل تحفيز المستعمرات لتقليل مدة نقص الكريات البيض بعد الزرع، وجرعة وقائية من الأدوية للوقاية من العدوى، وفي حالة زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية، جرعة وقائية من مثبطات المناعة لمدة تصل إلى 6 أشهر (عادةً الميثوتريكسات والسيكلوسبورين) لمنع تفاعل الخلايا التائية المتبرع بها مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) لدى المتلقي (داء الطعم تجاه المضيف - GVHD). عادةً ما تُمنع المضادات الحيوية واسعة الطيف إلا في حالة ارتفاع درجة حرارة المريض. عادةً ما يتم تطعيم الطعم بعد 10-20 يومًا من زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (في وقت سابق في حالة زراعة الخلايا الجذعية من الدم المحيطي)، ويُحدد ذلك من خلال عدد العدلات المطلق الذي يزيد عن 500 × 106 ^/ لتر.

تشمل المضاعفات المبكرة الخطيرة (أقل من ١٠٠ يوم) فشل عملية الزرع، والرفض، ومرض الطعم المضيف الحاد. يحدث فشل عملية الزرع والرفض لدى أقل من ٥٪ من المرضى، ويتميزان بقلة الكريات الشاملة المستمرة أو انخفاض لا رجعة فيه في عدد خلايا الدم. يُعالَج بالجلوكوكورتيكويدات لعدة أسابيع.

يحدث داء الطعم ضد المضيف الحاد (GVHD) لدى متلقي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من أشقاء غير متوافقين، ولدى 40% من المرضى الذين يتلقون خلايا من أشقاء غير متوافقين، ولدى 80% من المرضى الذين يتلقون خلايا من متبرعين غير أقارب. يتميز هذا المرض بحمى، وطفح جلدي، والتهاب كبدي مصحوب بفرط بيليروبين الدم، وقيء، وإسهال، وألم في البطن (مع احتمال حدوث انسداد معوي)، وفقدان الوزن. تشمل عوامل الخطر عدم توافق مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) وعدم توافق الجنس؛ ومتبرع غير قريب؛ وعمر المتلقي أو المتبرع أو كليهما المتقدم؛ وحساسية سابقة لدى المتبرع؛ وعدم كفاية الوقاية من داء الطعم ضد المضيف. يتضح التشخيص من التاريخ المرضي والفحص السريري؛ ويُعالج بجرعة 2 ملغ/كغ من ميثيل بريدنيزولون عن طريق الوريد مرة واحدة يوميًا، وتزداد إلى 10 ملغ/كغ إذا لم يحدث تحسن خلال 5 أيام.

تشمل المضاعفات المتأخرة الخطيرة التهاب الطعم ضد المضيف المزمن وانتكاس المرض. قد يحدث التهاب الطعم ضد المضيف المزمن بشكل مستقل، أو يتطور من التهاب الطعم ضد المضيف الحاد، أو يظهر بعد شفاء التهاب الطعم ضد المضيف الحاد. يبدأ التهاب الطعم ضد المضيف المزمن عادةً بعد 4-7 أشهر من زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (قد تتراوح الفترة من شهرين إلى عامين). يُلاحظ التهاب الطعم ضد المضيف المزمن لدى متلقي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية، وفي 35-50% من المتلقين الذين تلقوا خلايا من أشقاء متوافقين مع مستضد الكريات البيضاء البشرية، وفي 60-70% من متبرعين غير مرتبطين. يؤثر المرض في المقام الأول على الجلد (مثل الطفح الجلدي الحزازي، وتصلب الجلد) والأغشية المخاطية (مثل التهاب القرنية والملتحمة الجاف، والتهاب دواعم السن، والتفاعلات الحزازية الفموية التناسلية)، بالإضافة إلى الجهاز الهضمي والكبد. السمة الرئيسية هي نقص المناعة؛ وقد يتطور أيضًا التهاب القصيبات المزيل المماثل لذلك الذي يُرى في زراعة الرئة. في نهاية المطاف، يموت ما بين 20% و40% من المرضى بسبب GVHD؛ وترتفع نسبة الوفيات في الحالات الأكثر شدة. العلاج اختياري في حالات التهاب الجلد المخاطي؛ أما في الحالات الأكثر شدة، فيُشبه العلاج علاج GVHD الحاد. باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أو الفصل الميكانيكي، يُقلل استنزاف الخلايا التائية في طُعم المتبرع الخيفي من حدوث GVHD وشدته، ولكنه يُقلل أيضًا من تأثير الطعم على الورم، مما قد يُعزز تكاثر الخلايا، ويُحسّن عملية الزرع، ويُقلل من معدل الانتكاس. لهذا السبب، ولأنه يُمكن زراعة خلايا الورم المنتشرة في الجسم، تكون معدلات الانتكاس أعلى في الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. تُدرس خلايا الورم المعزولة قبل الزراعة الذاتية خارج الجسم الحي.

بالنسبة للمرضى الذين لا يعانون من GVHD المزمن، يمكن إيقاف جميع مثبطات المناعة بعد 6 أشهر من زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم؛ وبالتالي، فإن المضاعفات المتأخرة نادرة في هذه المجموعة من المرضى.

تشخيص عملية زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم

يختلف التشخيص باختلاف دواعي الاستعمال والإجراء المُتبع. بشكل عام، ينتكس المرض لدى 40% إلى 75% من متلقي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية، ولدى 10% إلى 40% من متلقي زراعة الخلايا الخيفية. تتراوح معدلات النجاح (نخاع عظمي خالٍ من الخلايا الخبيثة) بين 30% و40% لدى مرضى الليمفوما الحساس للعلاج الكيميائي المنتكس، و20% إلى 50% لدى مرضى سرطان الدم الحاد في مرحلة هدأة المرض. بالمقارنة مع العلاج الكيميائي وحده، يُحسّن زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من فرص البقاء على قيد الحياة لدى مرضى الورم النقوي المتعدد. تنخفض معدلات النجاح لدى المرضى الذين يعانون من مرض أكثر تقدمًا أو سرطانات صلبة تفاعلية (مثل سرطان الثدي وأورام الخلايا الجرثومية). تنخفض معدلات التكرار لدى المرضى الذين يعانون من داء الطعم ضد المضيف، ولكن ترتفع معدلات الوفيات الإجمالية إذا كان داء الطعم ضد المضيف شديدًا. إن العلاج الدوائي المكثف، والوقاية الفعالة من GVHD، والعلاج القائم على السيكلوسبورين، والرعاية الداعمة الجيدة (على سبيل المثال، المضادات الحيوية، وفيروس الهربس البسيط والوقاية من الفيروس المضخم للخلايا) تزيد من معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم دون انتكاسة.