أجسام نانوية ضد سرطان الرئة: توصيل العلاج الكيميائي مباشرة إلى الورم

قدّمت تقنية نقل الإشارة والعلاج المُوجَّه منصةً للعلاج المُوجَّه لسرطان الرئة الغدي (LUAD): حيث ابتكر الباحثون أجسامًا نانوية A5 مُضادة لبروتين CD155 (PVR)، والذي يُعبَّر عنه بإفراط في LUAD، ويرتبط بتوقعات أسوأ. لا يقتصر الأمر على التصاق A5 ببروتين CD155 (Kd ≈ 0.23 nM)، بل يُثبِّط أيضًا هجرة الخلايا السرطانية، وعند دمجه مع الليبوزومات والدوكسوروبيسين، يُزيد من امتصاص الخلايا الإيجابية لـ CD155 وفعاليته ضدها بمقدار 2-3 مرات. في نماذج الفئران والزرعات الغريبة من عضيات أورام الرئة، يُبطئ هذا المُقترن النمو ويُصيب الهدف بدقة أكبر.

خلفية الدراسة

سرطان الرئة الغدي (LUAD) هو النوع الفرعي الأكثر شيوعًا من سرطان الرئة، وهو سبب رئيسي للوفاة المرتبطة بالسرطان. حتى في عصر الأهداف والعلاج المناعي، لا تُصاب نسبة كبيرة من المرضى بطفرات مُحفِّزة للأدوية المتاحة، والذين يُصابون بها يُطورون مقاومةً سريعة. وقد حسّن العلاج المناعي بجينات PD-1/PD-L1 من نتائجه، إلا أن قلة قليلة فقط تستجيب، وغالبًا لفترة قصيرة. لذلك، تبرز أهداف جديدة تُعالج في الوقت نفسه غزو الورم وتفادي المناعة.

CD155 (المعروف أيضًا باسم PVR/Necl-5) هو جزيء من عائلة الغلوبولين المناعي، والذي غالبًا ما يُفرط في التعبير عنه بواسطة خلايا ورم LUAD. يؤدي CD155 دورًا مزدوجًا. من جهة، فهو محور اتصال مناعي: إذ يرتبط بالمستقبلات المثبطة TIGIT وCD96 على الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية (مما يثبطها)، والمحفز المشارك CD226 (مما ينشطها). مع زيادة CD155، ينحرف التوازن نحو المكابح المناعية، مما يساعد الورم على تجنب المراقبة. من جهة أخرى، يشارك CD155 في الالتصاق والهجرة: من خلال الاتصالات البؤرية (FAK/PXN) والهيكل الخلوي، فإنه يعزز حركة الخلايا وغزوها، وهو ما يرتبط سريريًا بتوقعات أسوأ.

في ضوء هذه الخلفية، تُعدّ فكرة "الضربة المزدوجة" منطقية: استخدام CD155 كعنوان لإيصال المواد المُثبطة للخلايا وكوسيلة لإضعاف الهجرة/الغزو. لا تُناسب الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التقليدية دائمًا الاستهداف: فهي كبيرة الحجم، وتخترق أنسجة الورم الكثيفة بشكل أسوأ، وإنتاجها أعلى تكلفة. أما الأجسام المضادة النانوية (VHH) - وهي أجسام مضادة أحادية النطاق من الإبل - فهي أصغر حجمًا (حوالي 15 كيلو دالتون)، وأكثر استقرارًا، وأسهل في التركيب، وأسهل في الارتباط بالناقلات (الليبوزومات، الجسيمات النانوية)، وتنتشر بشكل أفضل في الورم. يمكن "زرعها" على سطح الليبوزوم مع الدوكسوروبيسين أو أي "شحنة" أخرى، مما يزيد من التقاط الخلايا لـ CD155-high.

هناك أيضًا بعض العيوب التي يجب مراعاتها عند الترجمة: يُوجد CD155 أيضًا في الأنسجة الطبيعية (يلزم إجراء دراسات سمية دقيقة وتقييم دقيق للتأثيرات غير المستهدفة)، ويتطلب عمر النصف القصير للجسم النانوي إطالة عمره (مثل ربط الألبومين/تعديل PEG)، كما يجب اختبار توافقه وتآزره مع العلاج المناعي (مضاد PD-1/مضاد TIGIT). ومع ذلك، إذا ضمنت معالجة CD155 تراكمًا أفضل للدواء في الورم، وفي الوقت نفسه، تثبيط سلاسل هجرة الدواء (عبر باكسيلين/التلامس البؤري)، فسيوفر ذلك فرصة حقيقية لتحسين السيطرة على LUAD في الأماكن التي استُنفدت فيها الخطط التقليدية.

ماذا فعلوا؟

• تم اختيار وتوصيف الأجسام النانوية المضادة لـ CD155 A5 (VHH، ~15 كيلو دالتون) ذات التقارب البيكومولي لخلايا ورم الرئة.
• وُجِد أن جهة اتصال A5-CD155 "تكسر" جهات الاتصال البؤرية: ينخفض مستوى الباكسيلين (PXN)، مما يؤدي إلى انخفاض في هجرة الخلايا بنسبة >50%.
• لقد قمنا بتجميع الليبوزومات A5 مع الدوكسوروبيسين (A5-LNP-DOX) وقارناها بالليبوزومات غير المسمى وA5 الحرة.
• تم اختبار الفعالية في المختبر (A549 / CD155high) وفي الجسم الحي: نماذج سرطان الرئة التقويمية والزراعة الغريبة من الأعضاء المشتقة من المريض (LCO).

النتائج الرئيسية

• الارتباط: يرتبط A5 ارتباطًا وثيقًا بالخلايا الإيجابية لـ CD155؛ والمركب مستقر بسبب الروابط الكارهة للماء والهيدروجين في CDRs. (Kd ≈ 0.23 nM).
• تأثير مضاد للهجرة: قمع سلسلة الالتصاق البؤري عبر PXN → انخفاض بنسبة >50% في الهجرة.
• توصيل الدواء: يوفر A5-LNP-DOX امتصاصًا خلويًا وسمية خلوية أكبر بمقدار 2-3 مرات في A549 مقارنة بالليبوزومات الضابطة.
• العلاج بالحيوانات: تثبيط ملحوظ للنمو في سرطان الرئة العظمي وزراعة الأعضاء الغريبة؛ زيادة موت الخلايا المبرمج (كاسباس 3 النشط)، انخفاض نسبة أنسجة الورم في علم الأنسجة.

لماذا يعد هدف CD155 مهمًا

لا يُعدّ بروتين CD155 في الرئة مجرد "دواسة مناعية" (يتفاعل مع CD226/TIGIT/CD96)، بل يُشارك أيضًا في التصاق الخلايا السرطانية وحركتها. في البيانات السريرية، يرتبط محور CD155-PXN بمعدلات البقاء على قيد الحياة: إذ ترتبط المستويات العالية من كلا البروتينين بتوقعات أسوأ لدى مرضى LUAD. هذا يجعل CD155 هدفًا مزدوجًا: لتوصيل الدواء ولتقويض قدرة الخلايا على الغزو.

• حقيقة من البنوك الحيوية وTMA:
  • يتم الجمع بين CD155 وPXN في التعبير في العينات؛
  • ارتفاع PXN - بقاء أقصر بشكل عام؛
  • الجمع بين CD155 العالي + PXN العالي - أسوأ معدل للبقاء على قيد الحياة.

لماذا تعتبر الأجسام النانوية مفيدة لعلم الأورام؟

• الحجم ~1/10 من IgG الطبيعي → اختراق أفضل للورم.
• الاستقرار الحراري، الذوبانية، التجميع المعياري للناقلات (الليبوزومات/الجسيمات النانوية).
• الإنتاج في الأنظمة الميكروبية → أرخص وأكثر قابلية للتطوير من الأجسام المضادة الكلاسيكية.
• وقد تم بالفعل التوصل إلى سابقة سريرية في مجال الأجسام النانوية (كابلاسيزوماب)، وهو ما يبسط الطريق إلى الترجمة في علم الأورام.

تفاصيل التسليم: كيف "يحمل" A5 الدوكسوروبيسين

• يرتبط A5-LNP-DOX بشكل خاص بـ CD155 على سطح الخلايا السرطانية، مستهدفًا الليبوزوم لعملية البلعمة الذاتية.
• في ثقافة A549/CD155high يؤدي هذا إلى زيادة بمقدار 2-3 مرات في التراكم داخل الخلايا وموت الخلايا.
• في زراعة الخلايا الرئوية الاصطناعية وزراعة الخلايا الليفية الرحمية، يقلل الدواء من كتلة الورم/حجمه أكثر من نظائره غير المقترنة، مع زيادة في موت الخلايا المبرمج (خلايا كاسباس 3+).

ماذا يعني هذا "في الممارسة العملية"

• من المحتمل أن يكون مفيدًا في المستقبل: LUAD CD155-high (مع PXN مرتفع مصاحب - أعلى مجموعة خطر).
• طريقة الاستخدام: كـ "كيمياء" مستهدفة (A5-LNP-DOX) وكعامل مضاد للهجرة (حصار محور CD155-PXN).
• أين قد "تعلق": من الناحية النظرية، يمكن لأشكال CD155 القابلة للذوبان أن "تعترض" A5، ولكن في الخطوط التي تم اختبارها، هيمن المتغير الغشائي CD155α؛ وكانت β/γ ضئيلة.

القيود والأسئلة المفتوحة

• هذا عمل ما قبل سريري: نماذج الخلايا، والفئران، وخطوط الأعضاء الفردية (لم يتم تغطية التباين في المرضى بعد).
• هناك حاجة إلى السلامة الدوائية، وعلم السموم، والحركية الدوائية، والمقارنة مع الأساليب المضادة لـ CD155 الموجودة (بما في ذلك العلاج المناعي).
• اختبار التوافق مع الأدوية المناعية (anti-TIGIT/PD-1) وأنظمة الجرعات لتحقيق تآزر أفضل.

لماذا الأخبار مهمة؟

يُظهر الفريق أن CD155 ليس مجرد "عنوان مناعي"، بل هو أيضًا "مقبض" عملي لتوصيل المواد الكيميائية الخلوية بدقة، مع فائدة آلية: تعطيل متزامن للهجرة عبر PXN. إذا طُبِّقت هذه النتيجة في مجموعات عضويات أوسع وفي مجال سمية GLP، فقد تُوفِّر مُركَّبات LUAD عالية التركيز من CD155 فئة جديدة من مُقترنات الاستهداف، وهي مُدمجة، ونافذة، وفعالة من حيث التكلفة في التصنيع.

المصدر: Noh K. وآخرون. استهداف CD155 في سرطان الرئة الغدي: علاجات تعتمد على أجسام نانوية A5 لعلاج دقيق وتحسين توصيل الدواء. نقل الإشارة والعلاج الموجه (نُشر في 10 يوليو 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.