أظهرت الخلايا المناعية المعدلة وراثيًا إمكانية منع رفض الأعضاء

عُرض في مجلة Frontiers in Immunology علاج خلوي قائم على إثبات المبدأ، قادر على "نزع سلاح" المرضى ذوي الحساسية المناعية العالية قبل زراعة الأعضاء. هندسَ العلماء الخلايا التائية التنظيمية (Treg) باستخدام مستقبلات الأجسام المضادة الكيمرية المضادة لـ HLA (CHAR) - أي باستخدام بروتين HLA-A2 الذي يُنشِّط الخلايا التنظيمية عند اتصالها بالخلايا البائية المُنتجة للأجسام المضادة لـ HLA-A2. في المختبر، تعرّفت هذه المستقبلات على IgG عالية الألفة وقمعت إنتاجها لدى المرضى ذوي الحساسية المسبقة، مع الحفاظ على هوية الخلايا التنظيمية (FOXP3/HELIOS) وعدم قتل الخلايا المستهدفة. يُتيح هذا فرصةً لإزالة الحساسية المُستهدفة دون كبت مناعي كامل.

خلفية الدراسة

في مجال زراعة الأعضاء، يتمثل "تضارب المصالح" الرئيسي في الأجسام المضادة لمستضدات HLA للمتبرع. بعد عمليات نقل الدم، أو حالات الحمل، أو عمليات زراعة سابقة، غالبًا ما يُصاب المتلقي بحساسية: إذ تكون أجسام IgG المضادة لمستضد HLA وذاكرة الخلايا البائية، الجاهزة للظهور بسرعة، منتشرة بالفعل في الدم. يكون هؤلاء المرضى أقل توافقًا، وينتظرون وقتًا أطول لزراعة العضو، ويكونون أكثر عرضة لرفض الأجسام المضادة الحاد والمزمن. تعمل بروتوكولات إزالة التحسس القياسية (فصل البلازما/الامتصاص المناعي، جرعات عالية من IVIG، ريتوكسيماب، مثبطات البروتيازوم، إيمليفيداز) بشكل واسع وتقريبي: فهي تقلل من إجمالي الأجسام المضادة أو الخلايا، ولكنها لا تستهدف مستنسخات "خطيرة" محددة، وتصاحبها سمية ومخاطر معدية.

للجهاز المناعي "كابحه" الخاص - الخلايا التائية التنظيمية (Tregs)، التي تحافظ على تحمل الأجسام الغريبة. في السنوات الأخيرة، أصبح العلاج بالخلايا التائية التنظيمية استراتيجية سريرية حقيقية، ولكنه في نسخته "الافتراضية" غير انتقائي: فالخلايا المحقونة لا تميز المستضد الذي يتطور ضده التفاعل. لذلك، يسعى الباحثون إلى "التأثير على الهدف" - بتزويد الخلايا التنظيمية التنظيمية بمستقبلات اصطناعية لا تُفعّل إلا عند مواجهتها للإشارة الصحيحة. وهكذا نشأت فكرة المستقبلات الكيمرية (التي تُشبه في جوهرها تقنيات CAR)، ولكنها مُركّبة ليس على أساس مضاد CD19، بل من نطاقات جزيئات HLA نفسها، بحيث تُنشّط الخلايا التنظيمية التنظيمية بالقرب من الخلايا البائية مُنتجةً الأجسام المضادة المقابلة لـ HLA.

المتطلبات الأساسية لمثل هذه الخلايا التنظيمية التائية "المستهدفة" مزدوجة. أولاً، يجب أن تبقى خلايا تنظيمية تائية حقيقية (الحفاظ على FOXP3/HELIOS وبرامج الكابت)، دون اختراق النمط الظاهري المؤثر على خلفية تحفيز قوي. ثانياً، يجب أن يكون تأثيرها موجهاً: تثبيط الخلايا البائية النوعية بدقة وخلايا البلازما، مع الحد الأدنى من التدخل في بقية الجهاز المناعي، لتجنب زيادة تكلفة العلاج بالعدوى ومخاطر الأورام. إذا تم حل هذه المشكلة، ستظهر طريقة لإزالة التحسس بشكل دقيق ودقيق قبل الزرع، وتقليل الحاجة إلى كبت المناعة الكامل بعد ذلك.

أخيرًا، سياق عملي: في بعض المرضى، يُوجَّه التحسيس نحو واحد أو اثنين من الأليلات "الإشكالية" (مثل HLA-A2)، وهذه الأليلات هي التي تعيق الوصول إلى الأعضاء. يمكن للعلاج الخلوي الذي يستهدف هذه "العوائق" أن يزيد من عدد المتبرعين المتوافقين، ويُسرِّع عملية الزراعة، ويُقلِّل من حالات رفض الأجسام المضادة - خاصةً لدى الأطفال والمتلقين الذين لديهم تاريخ طويل من التلامس مع مستضدات HLA الأجنبية (نقل دم متعدد، عمليات زرع متكررة). لذلك، يُعدُّ إثبات مبدأ الخلايا التنظيمية التائية المُستحثة بمضادات HLA خطوةً مهمةً نحو تعديل المناعة الشخصية في مجال زراعة الأعضاء.

كيف يتم بناء الخلية الجديدة

• التركيب: المجال خارج الخلوي لـ HLA-A2 + المفصلة CD8 + الغشاء CD28 + إشارة "ترادفية" CD28-CD3ζ. يُنشَّط هذا المستقبل عند وجود جسم مضاد لـ HLA-A2 على سطح الخلية البائية.
• الخصوصية: تبدأ CHAR-Treg "بشكل خاص" على الخلايا البائية المضادة لـ A2، دون التأثير على المناعة الأخرى.
• ملف Treg الآمن: بعد التنشيط، لا تفقد علامات الخط (FOXP3، HELIOS)، أي أنها تظل "فرامل" ولا تتحول إلى "غاز".
• غير سام للخلايا: على عكس الخلايا التائية CD4 التقليدية المعدلة بنفس المستقبل، لا تقتل CHAR-Treg الخلايا المضادة لـ A2، ولكنها تقمع وظيفتها.

ما الذي تم فحصه بالضبط؟

• نموذج المريض خارج الجسم الحي: تم تحضير الخلايا النووية الدموية للمرضى الذين تم تحسسهم مسبقًا بـ HLA-A2 باستخدام المحفزات (HLA-A2-K562)، ثم تمت إضافة CHAR-Treg وتم قياس تركيبة IgG (ELISA) وخلايا B (قياس التدفق الطيفي، UMAP).
• النتيجة: بعد 48 ساعة و5 أيام، انخفض إنتاج IgG بشكل ملحوظ (في 2 من 3 عينات من المرضى)، وانخفضت نسبة الخلايا البائية بشكل عام دون "اختيار" واضح بين الأنواع الفرعية (الساذجة، والذاكرة، والمنطقة الهامشية، والخلايا البلازمية).
• تفسير المؤلفين: يمكن زيادة حساسية الاختبار باستخدام اختبار ELISA المضاد لـ A2 والتقييم المنفصل لفئات IgG؛ هناك حاجة إلى إجراء الاختبار على عدد أكبر من المرضى وللأليلات HLA الأخرى (على سبيل المثال A24).

لماذا هذا مهم لعملية الزرع؟

اليوم، يمتلك 20% من المتلقين الأوليين، وما يصل إلى 75% من المتلقين المتكررين، أجسامًا مضادة لمستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA)، مما يُضيّق بشكل كبير نطاق المتبرعين المناسبين ويدفع إلى جرعات عالية من مثبطات المناعة. لا تعمل بروتوكولات إزالة التحسس غير الانتقائية (فصل البلازما، "تصفير" الخلايا البائية) بسلاسة، وهي محفوفة بالمضاعفات - من العدوى إلى السمية الكلوية والعصبية (خاصةً لدى الأطفال). تسمح الخلايا التنظيمية التائية المستهدفة، التي تعمل فقط ضد مستنسخات الخلايا البائية "الخطيرة"، نظريًا بتوسيع نطاق الوصول إلى الأعضاء وتقليل السمية الكلية بعد الزرع.

• الفوائد المحتملة الرئيسية:
  • قبل عملية الزرع: "إزالة" التحسس تجاه HLA معين وجعل المريض قابلاً للمقارنة مع مريض غير حساس.
  • بعد عملية الزرع: تقليل جرعات مثبطات المناعة الأساسية ومخاطر رفض الأجسام المضادة المزمنة.
  • ما بعد عملية الزرع: هذا النهج له تطبيقات محتملة في حالات التهاب الكبد الوبائي سي وحتى في حالات الإجهاض حيث تطور الأم أجسامًا مضادة لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) الخاص بالأب.

ما يقوله المؤلفون أنفسهم والتقارير الصحفية

يصف فريق MUSC (الولايات المتحدة الأمريكية) هذا العمل بأنه "الخطوة الأولى نحو تثبيط المناعة المُستهدف: تثبيط الخلايا البائية التي تُهدد عملية الزرع تحديدًا، مع ترك بقية الجهاز المناعي وشأنها". ويؤكد البيان على إمكانية تقليل الآثار الجانبية و"تهيئة الظروف" لأولئك الذين يصعب عليهم حاليًا إجراء عملية زرع بسبب التحسس الشديد.

أين الحدود وماذا بعد؟

• هذا إثباتٌ مبدئيٌّ في المختبر/خارج الجسم الحيّ على عددٍ قليلٍ من عينات المرضى: من السابق لأوانه الحديث عن العيادة. هناك حاجةٌ إلى تجاربَ بشريةٍ أولى، والتحقق من صحةِ مُستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLAs) المختلفة، وآلياتٍ مُعمّقة (العوامل المُفرزة، والكبت المُعتمد على التلامس، وتحليل النسخ الجيني لـ CHAR-Treg).
• من المهم العمل على تحديد الخصوصية والسلامة: للتأكد من أن القمع موجه بشكل صارم نحو المستضد ولا يعطل فروع أخرى من المناعة.

ماذا يجب أن نتذكر

• الخلايا التنظيمية المعدلة باستخدام "الطعم" HLA-A2 تتعرف على الخلايا البائية التي تشكل خطورة على عملية الزرع وتقوم بقمعها.
• وفي المختبر، فإنها تقلل من إنتاج IgG في المرضى الحساسين وتحافظ على استقرار النمط الظاهري Treg دون سمية خلوية.
• هذا بديل مُوجَّه لإزالة التحسس غير الانتقائي، مع إمكانية تقليل جرعات مثبطات المناعة وتوسيع نطاق الوصول إلى عمليات الزرع. الخطوة التالية هي التجارب السريرية.

المصدر: فالنتين-كيروغا ج. وآخرون. الخلايا التائية البشرية التنظيمية المُعدّلة بمستقبلات الأجسام المضادة الكيميرية المضادة لمستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) تُثبط الخلايا البائية النوعية للمستضد الخيفي لدى متلقي زراعة مُحسَّسين مسبقًا. مجلة Frontiers in Immunology ، نُشرت في 15 أغسطس 2025. DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385