أمراض البريون: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

أمراض البريون هي مجموعة من الأمراض العصبية التنكسية التي تتميز بتلف الدماغ التدريجي والموت.

رمز التصنيف الدولي للأمراض-10

A81.9. عدوى فيروسية بطيئة في الجهاز العصبي المركزي، غير محددة.

ما الذي يسبب أمراض البريون؟

سبب أمراض البريون لدى البشر والحيوانات هو بروتين يُسمى بريون، وهو مُطابق (شكل تكويني) لبروتين خلوي طبيعي موجود في جسم جميع الثدييات والبشر. في جسم الإنسان، يُسمى الجين المُشفر لتخليق بروتين البريون الخلوي PRNP. عادةً ما يُسمى بروتين البريون "الخلوي" غير المُعْدِي PrP ^c (الرمز "C" هو الحرف الأول من كلمة cell الإنجليزية ). يشارك بروتين البريون "الخلوي" في نقل الإشارات الفسيولوجية، ويتفاعل مع مكونات المشابك العصبية، أي أنه يُشارك في عمل أنظمة إشارات الخلايا، وخاصةً الخلايا العصبية. يتراوح عمر النصف لـ PrP ^c بين 4 و6 ساعات.

للدلالة على الشكل التكويني لبروتين البريون الخلوي ذي الخصائص المُعدية، يُستخدم المصطلح PrP ^Sc. يُشار إلى قدرة بروتين البريون على العدوى بالأحرف الأولى من مرض البريون الأكثر شيوعًا - داء سكرابي - "Sc" (مشتق من كلمة scrapie الإنجليزية). الأشكال المُعدية من البريونات هي جزيئات بروتينية منخفضة الوزن الجزيئي (وزن جزيئي يتراوح بين 27 و30 كيلو دالتون)، ويُطلق عليها أحيانًا PrP27-30. يبلغ طول سلسلة البولي ببتيد الخاصة بها 253-254 بقايا حمض أميني.

تنجم عملية تراكم بروتين البريون المعدي عن احتكاك جزيئين - البروتين الأولي PrP ^c وبروتين البريون المعدي PrP ^Sc. في عملية التفاعل مع البروتين الخلوي الطبيعي PrP ^c ، يُحدث البروتين المعدي تغيرات هيكلية (تكوينية) فيه، ويحوله إلى بروتين معدي مماثل لا رجعة فيه. وبالتالي، فإن عملية تراكم بروتين البريون المعدي لا تحدث نتيجة لتخليق ^{جزيئات PrP Sc في الكائن المصاب، بل نتيجة لتغيرات تكوينية لجزيئات PrPc} الطبيعية الموجودة بالفعل في الكائن. وتشبه عملية تراكم بروتين البريون المعدي الانهيار الجليدي.

إذا أُصيبت الخلايا بجزيئات معدية مفردة، فإن عدد جزيئات بريون ^سكري المتكونة خلال اليوم يصل إلى 500-1000، ويصل خلال العام إلى نصف مليون. وهذا أقل بكثير مقارنةً بمعدل تكاثر البكتيريا والفيروسات (ملايين الجزيئات في ساعات)، وهو ما يفسر طول فترة حضانة أمراض البريون.

تختلف البريونات من أنواع حيوانية مختلفة اختلافًا كبيرًا في بنيتها الأساسية. ولأن البريون المُعدي لا يبدأ إلا عملية تحويل المتماثل الخلوي الطبيعي إلى PrPS، فإن هذه العملية تؤدي إلى بريونات ذات بنية أساسية مميزة لهذا النوع فقط. وقد حُصل على أدلة بيولوجية جزيئية تثبت قدرة البريونات على تجاوز الحواجز بين الأنواع وقدرتها على التكيف مع مضيف جديد، أي ثبوت إمكانية انتقال العامل المسبب لعدوى البريونات من الحيوانات إلى البشر.

مورفولوجيا البريونات

توجد البريونات في الخلايا المصابة بشكل رئيسي في الجزء الميكروسومي. من الناحية الشكلية، تُمثَّل البريونات في أنسجة الجسم بشكل بوليمري (جزيئات مُجمَّعة من بروتين البريون المُعْدِي PrP27-30)، وتبدو كعناصر عصوية الشكل (لييفات). من حيث الخصائص التركيبية والنسيجية، تُطابق البريونات الأميلويد، إلا أن هذه المادة الشبيهة بالأميلويد غير مُعْدِية، لأن جزيئات البريونات الفردية فقط هي التي تمتلك خصائص مُعْدِية.

الخصائص الفيزيائية والكيميائية للبريونات

تتميز البريونات بمقاومة عالية غير عادية للعوامل الكيميائية والفيزيائية، وهو أمر نادر حتى بالنسبة للبروتينات المستقرة حرارياً. تبقى البريونات مستقرة عند درجة حرارة 90 درجة مئوية لمدة 30 دقيقة، ولا تُعطّل إلا بالتعقيم بالبخار لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة 135 درجة مئوية. جزيئات البريونات المُعدية كارهة للماء، وتميل بشكل واضح إلى التكتل مع بعضها البعض ومع البروتينات والهياكل الخلوية. تتميز البريونات (PrP ^Sc ) بمقاومتها للتأثيرات والكواشف الفيزيائية التالية: الألدهيدات، والنوكليازات، والمذيبات العضوية، والمنظفات الأيونية وغير الأيونية، والأشعة فوق البنفسجية، والإشعاع المؤين.

التسبب في أمراض البريون

يحدث التكاثر الأولي للبريونات في الخلايا الشجيرية، والغدد الليمفاوية، والطحال، والغدة الزعترية. يتراكم بروتين ^بريون في الخلايا، ويتراكم في الحويصلات السيتوبلازمية. يمكن أن تنتشر البريونات عن طريق النقل المحوري، من الطحال عبر القناة الليمفاوية الصدرية، ثم على طول جذوع الأعصاب، مسببةً تلفًا في الدماغ والحبل الشوكي العلوي. تتجلى اختلافات السلالة في مدة فترة الحضانة، وتضاريس هياكل الدماغ المصابة، وخصوصية العلاقة مع المضيف.

يتميز بغياب كامل للاستجابة المناعية ورد الفعل الالتهابي من قبل الكائن الحي المضيف للعدوى، مما يحدد مسبقًا مسارًا مزمنًا وتقدميًا للمرض دون أي تحسن.

تُحفز البريونات موت الخلايا المُصابة. وقد ثَبُتَت قدرة جزيئات PrP ^{Sc على منع تضاعف جينوم الميتوكوندريا والتسبب في انحلالها. قد يكون تراكم PrPSc} في الهياكل المشبكية وما يرتبط به من خلل في المشابك سببًا لتطور عيوب عصبية عميقة والخرف. من الناحية الشكلية، تُلاحظ سمات مشتركة في جميع أمراض البريونات. بسبب التأثير الضار للبريونات، يحدث تجويع وموت الخلايا العصبية، ونتيجة لذلك يبدو الدماغ بصريًا كإسفنجة (التنكس الإسفنجي). على المستوى المجهري، يتم تحديد ضمور الدماغ. من الناحية النسيجية، يتم الكشف عن التنكس الإسفنجي وضمور وفقدان الخلايا العصبية وتكاثر الخلايا الدبقية (الدبقية النجمية) وموت ألياف المادة البيضاء (الإسفنجية البيضاء) واللويحات النشوية التي تحتوي على بروتين البريون وغياب التفاعلات الالتهابية. تختلف أمراض هذه المجموعة من الناحية المرضية النسيجية في نسبة شدة التليف الإسفنجي، والداء النشواني، والتدلي في أنسجة المخ. بالإضافة إلى ذلك، يتميز كلٌّ من هذه الأمراض بخصائص سريرية ووبائية هامة. وعلى عكس الالتهابات الفيروسية البطيئة، لا تحدث عملية إزالة الميالين.

ما هي أعراض أمراض البريون؟

متلازمة غيرستمان-ستراوسلر-شينكر

متلازمة غيرستمان-شتراوسلر-شينكر مرض عائلي نادر يُصنف كشكل وراثي من اعتلال الدماغ الإسفنجي ذي طبيعة وراثية سائدة (طفرات جين PRNP). يُسجل هذا المرض بمعدل حالة واحدة لكل 10 ملايين نسمة. تظهر الأعراض السريرية للمرض في العقد الثالث أو الرابع من العمر. وعلى عكس مرض كروتزفيلد-جاكوب، قد لا يظهر الخرف. تتمثل الأعراض الأولية للمرض في اضطرابات مخيخية. وحسب موقع الطفرة في PRNP، قد تُسيطر اضطرابات مخيخية أو خارج هرمية، أو شلل النظر، أو الصمم، أو العمى في المرحلة المتقدمة من المرض. وتتراوح مدة المرض بين 4 و5 سنوات.

الأرق العائلي المميت

المرادف: الأرق العائلي المميت.

وُصف لأول مرة عام 1986. الأرق العائلي المميت هو مرض نادر يورث بنمط جسمي سائد. يتميز هذا المرض بطفرة في الكودون 178، وهو مسجل أيضًا لدى مرضى داء كروتزفيلد جاكوب. يعتمد تطور المرض على الحمض الأميني الموجود في الموضع 129: إذا كان ميثيونين، فإن الأرق العائلي المميت يتطور، وإذا كان فالين، فإن داء كروتزفيلد جاكوب يتطور. وقد وُصفت عائلة سُجلت فيها طفرة في الكودون 183. وبحلول عام 2003، وُصفت 26 عائلة من عائلات إيطالية وإيطالية أمريكية. يمكن أن يظهر المرض لأول مرة في سن 25 إلى 71 عامًا وله مسار متغير (من 6 إلى 13 شهرًا إلى 24 إلى 48 شهرًا). الأعراض الرئيسية للمرض هي: الأرق غير القابل للشفاء، وفقدان الإيقاعات اليومية، واضطرابات الحركة، والخرف. تشمل الأعراض المبكرة اضطرابات الجهاز العصبي اللاإرادي: تغيرات في التعرق واللعاب، والإمساك، وارتفاع ضغط الدم، وتسارع دقات القلب، وسرعة التنفس، وأحيانًا الحمى. أما الآفات الإسفنجية في القشرة المخية، فهي نادرة، وتتركز بشكل رئيسي في نوى المهاد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

كورو

رمز التصنيف الدولي للأمراض-10

A81.8. التهابات فيروسية بطيئة أخرى تصيب الجهاز العصبي المركزي.

أعراض مرض الكورو

كان كورو أول مرض بريوني تم إثبات معديته من خلال إصابة القرود تجريبياً بمواد بيولوجية مشتقة من البشر. كورو عدوى بطيئة متوطنة توجد في الجزء الشرقي من غينيا الجديدة. تم اكتشاف المرض لأول مرة في عام 1953 ثم وصفه الباحث الأمريكي د. جاجدوسيك في عام 1957. تم التعرف على المرض في قبائل فور، التي مارست أكل لحوم البشر الطقسي. أكل ممثلو هذه القبائل، بمن فيهم الأطفال، أدمغة أسلافهم دون طهي. عندما تم إلغاء تقاليد أكل لحوم البشر بموجب القانون، انخفض معدل الإصابة بالمرض في الجزيرة بشكل حاد، وفي نهاية القرن العشرين، تم تسجيل حالات المرض فقط لدى الأشخاص الذين ولدوا قبل عام 1956، عندما تم إلغاء أكل لحوم البشر رسميًا. يمكن أن يبدأ المرض في سن 5 إلى 60 عامًا فأكثر. فترة الحضانة طويلة، من 5 إلى 30 عامًا (في المتوسط 8.5 سنوات). العرض السريري الرئيسي لهذا المرض هو ترنح مخيخي متقدم. يليه عسر التلفظ، ورعشة في الرأس، وضحك لا يمكن السيطرة عليه (تُترجم كلمة "كورو" إلى "ضحك" أو "ارتجاف من الخوف"). يستمر المرض من 4 أشهر إلى 3 سنوات. يموت المرضى بسبب فشل تنفسي أو التهاب رئوي قصبي، مصحوبًا بانخفاض شديد في توتر العضلات وضعف عضلي. لا يحدث الخرف إلا في المراحل المتأخرة من المرض. عادةً ما يكون تخطيط كهربية الدماغ دون تغيير. يكشف تشريح الجثة عن ضمور في المخيخ، وخاصةً الدودة. مجهريًا، تتركز أكبر التغيرات أيضًا في المخيخ، وتتجلى في فقدان الخلايا العصبية، وداء الدبق، ولويحات الأميلويد. في القشرة المخية، تتمثل التغيرات في إسفنجية خفيفة للخلايا الدبقية العصبية.

تصنيف أمراض البريون

هناك أربعة أنواع معروفة من أمراض البريون لدى البشر:

• مرض كروتزفيلد جاكوب (الأشكال المتفرقة والعائلية والمعدية) - المنشأ الطبي والمتغير الجديد:
• متلازمة غيرستمان ستروسلر شينكر.
• الأرق العائلي المميت؛
• كورو.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

كيف يتم تشخيص أمراض البريون؟

لم يتم تطوير تشخيصات لأمراض البريون.

تخطيط كهربية الدماغ. ثبت أن 60-80% من مرضى داء كروتزفيلد-جاكوب يعانون من نبضات معقدة معممة ثنائية أو ثلاثية الطور بتردد 0.5-2.0 هرتز، تتكرر بمعدل مرة واحدة في الثانية (توجد خصائص مشابهة في تخطيط كهربية الدماغ في أمراض دماغية أخرى). مع ذلك، لا يمكن اعتبار النتيجة السلبية لتخطيط كهربية الدماغ أساسًا لإلغاء تشخيص داء كروتزفيلد-جاكوب.

التصوير بالرنين المغناطيسي ذو قيمة تشخيصية منخفضة، إذ يُسجَّل إشارات غير محددة لدى 80% من الخاضعين للفحص. ومع ذلك، يُمكِّننا التصوير بالرنين المغناطيسي من اكتشاف ضمور الدماغ، الذي تتفاقم شدته مع تقدم المرض.

فحص السائل النخاعي. يُمكن اختبار وجود البروتين العصبي النوعي 14-3-3. تُظهر هذه الدراسة، باستخدام اختبار ELISA أو Western blot، حساسيةً ونوعيةً جيدتين في الحالات المتفرقة من مرض كروتزفيلد-جاكوب، سواءً في المراحل المبكرة أو المتأخرة من المرض. في الحالات العائلية ومرض كروتزفيلد-جاكوب المُنشأ، تكون هذه الطريقة أقل إفادة (تبلغ نسبة الدقة حوالي 50%).

فحوصات الدم. من الممكن تحديد البريونات عن طريق التحليل المناعي في الخلايا الليمفاوية الطرفية.

الدراسات الجينية الجزيئية. حاليًا، طُوّرت أساليب التهجين المناعي باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (MKA-15BZ)، والتي تسمح بالتعرف على PrP ^Sc وPrP ^c.

يتم استخدام طرق تفاعل البوليميراز المتسلسل لإجراء تسلسل الجينوم البشري وتحليل موقع الطفرات الجينية PRNP.

فحص مواد التشريح. تم الكشف عن حالات إسفنجية (أشكال من تكوّن فجوات في الأنسجة العصبية)، وعلامات داء النشواني الدماغي، وتكوّن لويحات نشوانية مميزة.

طرق التشخيص البيولوجي. توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا الحاملة للجين المشفر لبروتين PrP البشري الطبيعي لاختبار النشاط المعدي للمواد المشتبه في تلوثها بالبريونات.

التشخيص التفريقي لأمراض البريون

يتم إجراء التشخيص التفريقي لأمراض البريون، بما في ذلك مرض كروتزفيلد جاكوب، مع جميع الأمراض، أحد مظاهرها هو الخرف: مرض الزهايمر، التهاب الأوعية الدموية، الزهري العصبي، التهاب السحايا العقدي، التهاب الدماغ الهربسي، الصرع الرمعي، مرض باركنسون، إلخ.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

علاج أمراض البريون

لا يوجد علاج لأمراض البريون.

يُصاب المرضى الذين تظهر عليهم أعراض سريرية بإعاقة. أمراض البريون لها تشخيص غير مُرضٍ، إذ ينتهي المرض بالوفاة.

كيفية الوقاية من أمراض البريون؟

طرق التطهير الموصى بها للاستخدام العملي في المستشفيات والتي تهدف إلى تعطيل البريونات

فيما يتعلق بالبريونات، لا يُمكن إثبات فعالية طريقة التعطيل إلا بعد معالجة المادة المُعدية بعوامل مُعطِّلة، متبوعةً بإصابة دماغية لحيوانات المختبر بهذه العينة المُعالَجة. ونظرًا لعدم التوصل إلى إجماع حتى الآن بشأن المدة القصوى لفترة الحضانة، فمن المستحيل أيضًا الحكم على عدم وجود نشاط معدي متبقٍّ في العينة المُعالَجة بعوامل مُعطِّلة. ولا توجد حاليًا أي طريقة مُعتمدة تشريعيًا لمعايرة النشاط المعدي للبريونات.

توصي منظمة الصحة العالمية حاليًا بثلاثة أنواع من معالجة الأدوات الطبية غير القابلة للاستخدام مرة واحدة:

• المعالجة الفيزيائية: التعقيم بالبخار عند درجة حرارة 134-138 درجة مئوية لمدة 18 دقيقة؛
• المعالجة الكيميائية: النقع في محلول 1N NaOH لمدة ساعة عند 20 درجة مئوية؛
• المعالجة الكيميائية: النقع في محلول مبيض بنسبة 2.5-12.5% لمدة ساعة عند 20 درجة مئوية.

إن معالجة العينات المرضية تنطوي على مخاطر معينة، لذا فإن موظفي المختبر ملزمون بشكل صارم بحرق أي أدوات يمكن التخلص منها مع عينات المواد التي يتم فحصها.

يتم حرق المواد المستخدمة المتعلقة بعلاج مريض مصاب بمرض كروتزفيلد جاكوب (CJD) أو مريض معرض لخطر الإصابة بمرض كروتزفيلد جاكوب على الفور.

في حال الاشتباه بإصابة مريض بمرض كروتزفيلد-جاكوب، يجب عزل معدات التنظير الداخلي. في حال حدوث أي جرح أو ثقب في جلد العامل الصحي أثناء الإجراءات الطبية، يُنصح المريض المصاب بمرض كروتزفيلد-جاكوب بمعالجة جرح العامل الصحي بمبيض (تركيز 12.5%) لمدة 5-10 دقائق بعد الشطف جيدًا. في حال ملامسة أي مادة ملوثة للعينين، يجب غسلهما جيدًا وبشكل مستمر بالماء أو بمحلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر.

لا يمكن الوقاية من أمراض البريون في حالات الطوارئ، أي أنه لم يتم تطوير الوقاية الطارئة من إصابة الأفراد.