الورم النخاعي المتعدد

الورم النقوي المتعدد (المايلوما؛ ورم النخاع المتعدد في الخلايا البلازمية) هو ورم في الخلايا البلازمية ينتج الغلوبولين المناعي الوحيد الذي يغزو العظام القريبة ويدمرها.

أكثر أعراض المرض شيوعًا هي ألم العظام، والفشل الكلوي، وفرط كالسيوم الدم، وفقر الدم، والالتهابات المتكررة. يتطلب التشخيص وجود بروتين M (غالبًا ما يكون موجودًا في البول وغائبًا في المصل)، وتغيرات مدمرة في العظام، وتحديد السلاسل الخفيفة في البول، وزيادة عدد خلايا البلازما في نخاع العظم. عادةً ما يلزم إجراء خزعة من نخاع العظم. يشمل العلاج المحدد العلاج الكيميائي القياسي (عادةً باستخدام عوامل الألكلة، والجلوكوكورتيكويدات، والأنثراسيكلينات، والثاليدوميد) وجرعة عالية من ميلفالان مع زراعة خلايا جذعية دموية محيطية ذاتية المنشأ.

يتراوح معدل الإصابة بالورم النقوي المتعدد بين ٢ و٤ لكل ١٠٠,٠٠٠ نسمة. وتبلغ نسبة الذكور إلى الإناث ٦:١، ومعظم المرضى فوق سن الأربعين. ويبلغ معدل الإصابة لدى السود ضعف معدل الإصابة لدى البيض. ولا يُعرف سبب الإصابة، على الرغم من أن العوامل الكروموسومية والوراثية، والإشعاع، والمركبات الكيميائية، تلعب دورًا في الإصابة.

[ 1 ]، [ 2 ]

الفسيولوجيا المرضية لورم النخاع المتعدد

تُنتج أورام الخلايا البلازمية (أورام البلازما) IgG لدى حوالي 55% من مرضى المايلوما المتعددة، وIgA لدى حوالي 20% منهم. يُلاحظ وجود بروتين بنس جونز في البول، وهو وجود سلاسل K أو X خفيفة أحادية النسيلة حرة في البول، لدى 40% من هؤلاء المرضى. في 15-20% من المرضى، تُفرز الخلايا البلازمية بروتين بنس جونز فقط. يُعاني هؤلاء المرضى من ارتفاع معدل الإصابة بتدمير العظام، وفرط كالسيوم الدم، والفشل الكلوي، والداء النشواني مقارنةً بغيرهم من مرضى المايلوما المتعددة. يحدث المايلوما IgD لدى حوالي 1% من الحالات.

غالبًا ما يتطور هشاشة العظام المنتشرة، أو التدمير الموضعي لأنسجة العظام، في عظام الحوض والعمود الفقري والأضلاع والجمجمة. تحدث هذه الآفات نتيجة استبدال أنسجة العظام بورم بلازماوي منتشر، أو عن طريق تنشيط الخلايا الناقضة للعظم بواسطة السيتوكينات التي تفرزها الخلايا البلازمية الخبيثة. عادةً ما تكون الآفات الانحلالية للعظم متعددة، ولكن قد توجد أحيانًا أورام وحيدة داخل العظم. أما الأورام البلازماوية خارج العظم، فهي نادرة، ولكنها قد توجد في أي نسيج، وخاصةً في الجهاز التنفسي العلوي.

عادةً ما يكون هناك فرط كالسيوم الدم وفقر دم. يُعد الفشل الكلوي (ورم الكلى النقوي) شائعًا، ويحدث نتيجة امتلاء الأنابيب الكلوية بكتل بروتينية، وضمور الخلايا الظهارية للأنابيب، وتطور التليف الخلالي.

زيادة قابلية الإصابة بالعدوى البكتيرية ناتجة عن انخفاض إنتاج الغلوبولين المناعي الطبيعي وعوامل أخرى. يحدث داء النشواني الثانوي لدى 10% من مرضى المايلوما، وغالبًا ما يكون لدى مرضى بيلة بنس جونز البروتينية.

أعراض الورم النقوي المتعدد

يُعد ألم العظام المستمر (وخاصةً في العمود الفقري والصدر)، والفشل الكلوي، والالتهابات البكتيرية المتكررة من أكثر أعراض الورم النقوي المتعدد شيوعًا. كما تُعد الكسور المرضية شائعة. قد يؤدي تلف الفقرات إلى انضغاط الحبل الشوكي والشلل النصفي. غالبًا ما يكون فقر الدم هو العرض السائد ، والذي قد يكون السبب الوحيد لفحص المريض؛ وقد يُعاني بعض المرضى من أعراض متلازمة فرط اللزوجة (انظر أدناه). كما يُعد اعتلال الأعصاب المحيطية، ومتلازمة النفق الرسغي، والنزيف غير الطبيعي، وأعراض فرط كالسيوم الدم (مثل كثرة التبول والعطش) من الأعراض الشائعة. أما تضخم العقد اللمفاوية وتضخم الكبد والطحال، فهما نادران لدى مرضى الورم النقوي المتعدد.

تشخيص الورم النقوي المتعدد

يُشتبه في الإصابة بالورم النقوي المتعدد لدى المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 40 عامًا والذين يعانون من آلام عظمية غير مبررة (خاصةً في الليل أو أثناء الراحة)، أو أعراض نمطية أخرى، أو اختلالات مخبرية مثل ارتفاع مستويات البروتين في الدم والبول، أو فرط كالسيوم الدم، أو الفشل الكلوي، أو فقر الدم. يشمل التقييم تعداد الدم الروتيني، وفحص كهربية البروتين، والفحص الشعاعي، وفحص نخاع العظم.

متغيرات مظاهر الورم النقوي المتعدد

استمارة	مميزة
ورم البلازماويات خارج النخاع	تتواجد البلازماتومات خارج نخاع العظم.
ورم البلازماويات العظمية الانفرادي	آفة عظمية واحدة من ورم البلازما، والتي تنتج عادة بروتين M
الورم النقوي العظمي التصلبي (متلازمة POEMS)	اعتلال الأعصاب المتعدد (اعتلال الأعصاب المتعدد الالتهابي المزمن)، تضخم الأعضاء (تضخم الكبد، تضخم الطحال، تضخم العقد اللمفاوية)، اعتلال الغدد الصماء (مثل تضخم الثدي، ضمور الخصية)، بروتين M، تغيرات الجلد (مثل فرط التصبغ، زيادة نمو الشعر)
الورم النقوي غير الإفرازي	غياب بروتين M في المصل والبول، ووجود بروتين M في خلايا البلازما

تشمل فحوصات الدم القياسية تعداد الدم الكامل، ومعدل ترسيب كرات الدم الحمراء (ESR)، وكيمياء الدم. يُصاب 80% من المرضى بفقر الدم، وعادةً ما يكون كريات الدم الحمراء طبيعية اللون، مع تكوّن تكتلات متعددة، عادةً ما تتضمن من 3 إلى 12 خلية دم حمراء.

عادةً ما يكون عدد خلايا الدم البيضاء والصفائح الدموية طبيعيًا. غالبًا ما تكون مستويات نيتروجين اليوريا في الدم، والكرياتينين في المصل، وحمض اليوريك مرتفعة، وقد يتجاوز معدل ترسيب كرات الدم الحمراء 100 مم/ساعة. تكون الفجوة الأنيونية منخفضة أحيانًا. يُشخص فرط كالسيوم الدم لدى 10% من المرضى عند التشخيص.

يُجرى تحليل الرحلان الكهربائي لبروتينات المصل، وفي حال عدم الحصول على نتيجة حاسمة، يُجرى تحليل الرحلان الكهربائي لبروتينات البول المركزة على مدار 24 ساعة. يكشف تحليل الرحلان الكهربائي لبروتينات المصل عن بروتين M لدى 80-90% من المرضى. أما النسبة المتبقية (10-20%) من المرضى، فتكشف عادةً عن سلاسل خفيفة وحيدة النسيلة (بروتين بنس جونز) أو IgD. في هؤلاء المرضى، يكشف تحليل الرحلان الكهربائي لبروتينات البول في أغلب الأحيان عن بروتين M. يحدد تحليل الرحلان الكهربائي للتثبيت المناعي فئة الغلوبولين المناعي لبروتين M، وغالبًا ما يكشف عن بروتين السلسلة الخفيفة إذا كانت نتيجة تحليل الرحلان الكهربائي للبروتين في المصل سلبية كاذبة. يُنصح بإجراء تحليل الرحلان الكهربائي للتثبيت المناعي إذا كانت نتيجة تحليل الرحلان الكهربائي للبروتين في المصل سلبية وكان هناك اشتباه قوي بالإصابة بالورم النقوي.

يشمل الفحص الشعاعي صورًا عامة للعظام الهيكلية. في 80% من الحالات، يُلاحظ وجود هشاشة عظام منتشرة أو تغيرات انحلالية في العظام المستديرة. عادةً ما لا يُعطي فحص العظام بالنويدات المشعة معلومات كافية. يُوفر التصوير بالرنين المغناطيسي صورة أكثر تفصيلًا، ويُنصح به في حال وجود ألم وأعراض عصبية وعدم وجود بيانات من التصوير الشعاعي التقليدي.

يُجرى أيضًا شفط وخزعة من نخاع العظم، حيث يكشفان عن انتشار أو تراكم خلايا البلازما، مما يُشير إلى وجود ورم في نخاع العظم. عادةً ما يكون تلف نخاع العظم غير متساوٍ، وغالبًا ما يُحدد وجود زيادة في عدد خلايا البلازما بدرجات نضج متفاوتة. أحيانًا يكون عدد خلايا البلازما طبيعيًا. لا يعتمد شكل خلايا البلازما على نوع الغلوبولين المناعي المُصنّع.

في المريض الذي يعاني من بروتين M في المصل، هناك سبب للاشتباه في الإصابة بالورم النقوي المتعدد إذا كان مستوى بروتين بنس جونز في البول أكبر من 300 مجم / 24 ساعة، وآفات تحلل العظام (بدون دليل على وجود سرطان نقيلي أو مرض حبيبي)، ووجود خلايا بلازمية مرتفعة في نخاع العظم.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]

علاج الورم النقوي المتعدد

يحتاج المرضى إلى رعاية داعمة مكثفة. تساعد الرعاية الداعمة للمرضى الخارجيين في الحفاظ على كثافة العظام. يمكن للمسكنات والجرعات الملطفة من العلاج الإشعاعي (18-24 جراي) تخفيف آلام العظام. مع ذلك، قد يتداخل العلاج الإشعاعي مع العلاج الكيميائي. ينبغي على جميع المرضى أيضًا تلقي البيسفوسفونات، التي تقلل من خطر حدوث مضاعفات هيكلية، وتخفف آلام العظام، ولها تأثير مضاد للأورام.

الترطيب الكافي هو الوقاية من تلف الكلى. حتى المرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية شديدة طويلة الأمد (10-30 غ/يوم) يمكنهم الحفاظ على وظائف الكلى إذا حافظوا على معدل إخراج بول يزيد عن 2000 مل/يوم. في المرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية، قد يؤدي الجفاف المصاحب لإعطائهم مادة تباين وريدية عالية التركيز إلى فشل كلوي حاد.

يُعالَج فرط كالسيوم الدم بشرب كميات كافية من الماء وتناول البايفوسفونات، وأحيانًا بجرعة بريدنيزولون فموية يومية تتراوح بين 60 و80 ملغ. مع أن معظم المرضى لا يحتاجون إلى ألوبيورينول، إلا أن جرعة 300 ملغ يوميًا تُستطب في حال وجود فشل كلوي أو أعراض فرط حمض يوريك الدم.

يُنصح بالتطعيم الوقائي ضد عدوى المكورات الرئوية والإنفلونزا. تُوصف المضادات الحيوية للعدوى البكتيرية الموثقة، ولا يُنصح بالمضادات الحيوية الوقائية الروتينية. قد يُقلل الغلوبولين المناعي الوريدي الوقائي من خطر المضاعفات المعدية، ويُوصف عادةً للمرضى الذين يعانون من عدوى متكررة.

يُستخدم الإريثروبويتين المُعاد تركيبه (40,000 وحدة تحت الجلد 3 مرات أسبوعيًا) لدى مرضى فقر الدم الذي لا يُعالج بالعلاج الكيميائي. إذا أدى فقر الدم إلى اضطرابات قلبية وعائية، يُلجأ إلى نقل خلايا الدم الحمراء. في حال ظهور متلازمة فرط اللزوجة، تُجرى عملية فصل البلازما. يُوصى بالعلاج الكيميائي لخفض مستوى بروتين M في المصل أو البول. قد يُسهم قلة العدلات بعد ركود الخلايا في حدوث مضاعفات معدية.

يتكون العلاج الكيميائي القياسي عادةً من دورات من ميلفالان فمويًا [0.15 ملغ/كجم يوميًا] وبريدنيزولون (20 ملغ 3 مرات يوميًا) كل 6 أسابيع، مع تقييم الاستجابة بعد 3-6 أشهر. يمكن إجراء العلاج الكيميائي المتعدد باستخدام أنظمة علاجية مختلفة مع إعطاء الأدوية عن طريق الوريد. لا تُحسّن هذه الأنظمة العلاجية من معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل مقارنةً بمزيج ميلفالان وبريدنيزولون، ولكنها قد تُوفر استجابة أسرع لدى المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى. يُوصى بزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 70 عامًا والذين يتمتعون بوظائف قلبية وكبدية ورئوية وكلوية كافية مع استقرار المرض أو استجابة جيدة بعد عدة دورات من العلاج الكيميائي القياسي. يتلقى هؤلاء المرضى العلاج الكيميائي الأولي باستخدام فينكريستين ودوكسوروبيسين وديكساميثازون، أو ديكساميثازون مع ثاليدوميد. عند الحاجة إلى إعطاء عامل نمو النخاع العظمي، لا تُوصف الأدوية التي تُثبط وظيفة نخاع العظم، أو العوامل المؤلكلة، أو النيتروسويوريا. قد يُحسّن زرع الخلايا النخاعية الخيفي مع أنظمة التكييف غير المُزيلة للنخاع (مثل جرعات منخفضة من سيكلوفوسفاميد وفلودارابين أو العلاج الإشعاعي) من فترة البقاء على قيد الحياة دون مرض لمدة تتراوح بين 5 و10 سنوات لدى بعض المرضى، وذلك بفضل انخفاض السمية ووجود تأثير مناعي خَيفي مضاد للورم النخاعي. تُوصى هذه الطريقة للمرضى الذين تقل أعمارهم عن 55 عامًا والذين يتمتعون باحتياطي فسيولوجي جيد. في حالات الورم النخاعي المتكرر أو المقاوم للعلاج، تُستخدم أدوية جديدة (مثل الثاليدوميد، والأدوية المُعدّلة للمناعة، ومثبطات البروتيازوم)؛ وتجري حاليًا دراسة فعالية هذه الأدوية كعلاج من الخط الأول.

العلاج الصياني هو استخدام أدوية غير كيميائية، بما في ذلك الإنترفيرون، والتي تُعطي تأثيرات طويلة الأمد، ولكن لها بعض الآثار الجانبية. ويجري حاليًا دراسة استخدام الجلوكوكورتيكويدات كعلاج صياني.

التشخيص لمرض الورم النقوي المتعدد

الورم النقوي المتعدد مرضٌ مُتفاقم، ويبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة حوالي 3-4 سنوات مع العلاج الكيميائي التقليدي، وحوالي 4-5 سنوات مع العلاج الكيميائي بجرعات عالية وزراعة الخلايا الجذعية. يُحسّن العلاج جودة الحياة ومتوسط العمر المتوقع لدى 60% من المرضى. تشمل العلامات التشخيصية غير المواتية عند التشخيص ارتفاع مستويات بروتين M في المصل أو البول، وارتفاع مستويات بيتا ₂ ميكروغلوبولين في المصل (>6 ميكروغرام/مل)، وآفات العظام المنتشرة، وفرط كالسيوم الدم، وفقر الدم، والفشل الكلوي.