الجلوكاجونوما

ورم الجلوكاجونوما هو ورم يصيب خلايا ألفا في البنكرياس، ويفرز الجلوكاجون، مسببًا ارتفاعًا في سكر الدم وطفحًا جلديًا مميزًا. يُشخَّص الورم بارتفاع مستويات الجلوكاجون والفحوصات المخبرية. يُحدَّد الورم بالتصوير المقطعي المحوسب والموجات فوق الصوتية بالمنظار. يشمل العلاج الاستئصال الجراحي.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

علم الأوبئة

الأورام الغلوكاغونية نادرة، ولكن كما هو الحال مع أورام الخلايا الجزرية الأخرى، فإن الورم الرئيسي والآفات النقيلية بطيئة النمو: عادةً ما يبلغ متوسط البقاء على قيد الحياة حوالي 15 عامًا. 80% من الأورام الغلوكاغونية خبيثة. متوسط عمر ظهور الأعراض 50 عامًا؛ 80% منهن من النساء. يعاني بعض المرضى من أورام صماء متعددة من النوع الأول.

وُضع وصف سريري لورم مُفرز للغلوكاغون بالصدفة من قِبل أطباء الجلد عام ١٩٤٢. ومع ذلك، لم تُنشر أول حالة مُثبتة تمامًا لورم الغلوكاغون إلا عام ١٩٦٦. وتبلورت الفكرة النهائية لهذا المرض بحلول عام ١٩٧٤. في ذلك الوقت، ظهر مصطلح "متلازمة الغلوكاغونوما". ويوجد حاليًا وصف لأكثر من ١٥٠ حالة مُشابهة في الأدبيات الطبية. نادرًا ما يُصيب هذا المرض الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن ٣٠ عامًا؛ إذ يبلغ ٨٥٪ من المرضى ٥٠ عامًا أو أكثر وقت التشخيص.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

الأعراض الغلوكاجونوماس

لأن أورام الغلوكاغون تفرز الغلوكاغون، فإن أعراضها تشبه أعراض داء السكري. تشمل الأعراض الشائعة فقدان الوزن، وفقر الدم الطبيعي، ونقص حمض أمينو الدم،ونقص شحميات الدم ، ولكن السمة السريرية المميزة الرئيسية هي طفح جلدي مزمن يصيب الأطراف، وغالبًا ما يصاحبه لسان أملس ولامع وأحمر فاقع، والتهاب في الشفاه. تُسمى الآفات المتقشرة، شديدة التصبغ، والحمراء، المصحوبة بانحلال سطحي، بالحمامي المتنقلة النخرية.

تهيمن المظاهر الجلدية على الصورة السريرية لورم الجلوكاجونوما، لذا يُشخّص أطباء الجلد الغالبية العظمى من المرضى. يُسمى التهاب الجلد بالحمامي المتنقلة النخرية. تستمر هذه العملية دورية، من 7 إلى 14 يومًا. تبدأ ببقعة أو مجموعة بقع، تمر تباعًا بمرحلة الحطاطة، ثم الحويصلة، ثم التآكل، ثم القشرة أو القشور، وبعدها تبقى منطقة فرط التصبغ. من سمات التهاب الجلد تعدد الأشكال، أي وجود آفات في مراحل مختلفة من التطور في وقت واحد، مما يُعطي الجلد مظهرًا مُرقّطًا. غالبًا ما تنضم عدوى ثانوية إلى العملية الرئيسية.

غالبًا ما يظهر التهاب الجلد في الأطراف السفلية، وفي منطقة الفخذ، والعجان، ومنطقة الشرج، وأسفل البطن. أما على الوجه، فتظهر هذه العملية على شكل التهاب الشفة الزاوي. يقاوم الاحمرار النخري المهاجر لدى معظم المرضى العلاج، سواءً موضعيًا أو داخليًا، بما في ذلك الكورتيكوستيرويدات. وهذه هي سمته الثانية. سبب التهاب الجلد هو عملية هدم واضحة في ظل ظروف فرط سكر الدم في الورم، مما يؤدي إلى خلل في استقلاب البروتينات والأحماض الأمينية في الأنسجة.

يتميز تلف الأغشية المخاطية في حالة ورم الغلوكاغونوما بالتهاب الفم واللثة واللسان. يتميز اللسان بكبر حجمه، ولحمه، وأحمر لونه، وحُليماته ملساء. أما التهاب الحشفة والمهبل، فهما أقل شيوعًا. ويتشابه سبب تغيرات الأغشية المخاطية مع التغيرات التي تحدث على الجلد.

من بين العوامل المؤثرة على اضطرابات استقلاب الكربوهيدرات، يُثير دور الجلوكاجون، وهو ببتيد معروف بفرط سكر الدم، جدلاً واسعاً. في معظم الحالات، يصعب إثبات وجود علاقة مباشرة بين مستوى الجلوكاجون وحجم سكر الدم. علاوة على ذلك، حتى بعد الاستئصال الجذري للورم، تستمر أعراض اضطرابات استقلاب الكربوهيدرات لفترة طويلة، على الرغم من عودة مستوى الجلوكاجون إلى مستواه الطبيعي في الساعات والأيام الأولى. في بعض الحالات، يستمر داء السكري بعد الجراحة، على الرغم من الاختفاء التام لأعراض أخرى من المتلازمة.

يكون داء السكري في متلازمة الورم الغلوكاغوني خفيفًا لدى 75% من المرضى، ويكفي النظام الغذائي لتعويضه. يحتاج ربع المرضى إلى علاج بالأنسولين، حيث لا تتجاوز الجرعة اليومية منه في نصف الحالات 40 وحدة. ومن السمات الأخرى لداء السكري ندرة الحماض الكيتوني وغياب المضاعفات التقليدية المتمثلة في اعتلال الكلية والأوعية الدموية والأعصاب.

التغيرات الهدمية الظاهرة في ورم الجلوكاجونوما، بغض النظر عن طبيعة الورم (خبيث أو حميد)، هي أيضًا سبب فقدان الوزن، والذي يتميز بفقدان الوزن دون فقدان الشهية. يتميز فقر الدم في متلازمة ورم الجلوكاجونوما بأنه طبيعي الكروموسومات وطبيعي الخلايا. المؤشرات الرئيسية هي انخفاض الهيموغلوبين والهيماتوكريت. يُلاحظ أحيانًا انخفاض في نسبة الحديد في المصل.

أما بالنسبة لحمض الفوليك وفيتامين ب ₁₂ ، فمستوياتهما ضمن المعدل الطبيعي. السمة الثانية لفقر الدم هي مقاومة العلاج بالفيتامينات ومستحضرات الحديد. يحدث تجلط الدم والانسداد في ورم الجلوكاجونوما لدى 10% من المرضى، ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانا سمةً للمتلازمة أم نتيجةً لتطور الورم بحد ذاته، وهو أمرٌ شائعٌ في الممارسة الطبية للأورام عمومًا. يُصاب أكثر من 20% من المرضى بالإسهال، ونادرًا ما يكون إسهالًا دهنيًا. عادةً ما يكون الإسهال دوريًا، وقد تتراوح شدته بين الخفيفة والمُنهكة.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

التشخيص الغلوكاجونوماس

لدى معظم مرضى ورم الغلوكاغون مستويات غلوكاغون أعلى من 1000 بيكوغرام/مل (المستوى الطبيعي أقل من 200). ومع ذلك، قد تُلاحظ زيادات معتدلة في الهرمون في حالات الفشل الكلوي، والتهاب البنكرياس الحاد، والإجهاد الشديد، والجوع الشديد. يلزم ربط ذلك بالأعراض. ينبغي على المرضى الخضوع لتصوير مقطعي محوسب للبطن وتصوير بالموجات فوق الصوتية بالمنظار؛ وإذا لم يُعطِ التصوير المقطعي المحوسب نتائج، فيمكن استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي.

من بين المعايير المخبرية، تحتل دراسة الجلوكاجون المناعي مكانة خاصة. قد يرتفع هذا الأخير في حالات داء السكري، وورم القواتم، وتليف الكبد، وفرط نشاط قشر الكظر، والفشل الكلوي، إلا أن مستويات الجلوكاجون التي تتجاوز قيمها الطبيعية بعشرات المرات لا تُعرف حاليًا إلا في أورام البنكرياس المفرزة للجلوكاجون. ومن المعايير المخبرية الأخرى المميزة لمتلازمة ورم الجلوكاجون انخفاض كوليسترول الدم، ونقص ألبومين الدم، ونقص حمض أميني الدم. وللأخير قيمة تشخيصية خاصة، إذ يُكتشف لدى جميع المرضى تقريبًا.

عادةً ما تكون أورام الخلايا الغلوكاغونية كبيرة الحجم. 14% فقط منها لا يتجاوز قطرها 3 سم، بينما يبلغ قطر الآفة الأولية 10 سم أو أكثر لدى أكثر من 30% من المرضى. في الغالبية العظمى من الحالات (86%)، تكون أورام الخلايا ألفا خبيثة، وثلثاها مصابان بالفعل بنقائل عند التشخيص. غالبًا (43%)، يُكتشف الورم في ذيل البنكرياس، وفي حالات أقل (18%) في رأسه. لا يُسبب التشخيص الموضعي لأورام الخلايا الغلوكاغونية ونقائلها أي صعوبات خاصة. وأكثرها فعالية في هذا الصدد هو تصوير الشرايين الحشوية والتصوير المقطعي المحوسب.

قد يكون الورم المفرز للجلوكاجون جزءًا من متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع الأول. يتم ملاحظة بعض سمات متلازمة الورم الجلوكاجوني، مثل مرض السكري أو التهاب الجلد، في الأورام المعوية المفرزة للجلوكاجون في أعضاء أخرى.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

علاج او معاملة الغلوكاجونوماس

يؤدي استئصال الورم إلى تراجع الأعراض. تُعالَج الأورام غير القابلة للجراحة، أو وجود نقائل، أو الأورام المتكررة بعلاج مركب من الستربتوزوسين والدوكسوروبيسين، مما يُخفِّض مستويات الجلوكاجون المناعي التفاعلي المتداول، ويؤدي إلى تراجع الأعراض وتحسين الحالة (50%)، ولكن من غير المرجح أن يؤثر على مدة البقاء على قيد الحياة. تُثبِّط حقن أوكتريوتيد إفراز الجلوكاجون جزئيًا وتُخفِّف الاحمرار، ولكن قد ينخفض تحمل الجلوكوز أيضًا بسبب انخفاض إفراز الأنسولين.

يؤدي أوكتريوتيد بسرعة إلى اختفاء فقدان الشهية وفقدان الوزن الناتجين عن التأثير الهدمي لفرط الجلوكاجون. في حال فعالية الدواء، يمكن تحويل المرضى إلى أوكتريوتيد لفترات طويلة بجرعة 20-30 ملغ عضليًا مرة واحدة شهريًا. كما ينبغي على المرضى الذين يتناولون أوكتريوتيد تناول إنزيمات البنكرياس أيضًا نظرًا لتأثيره المثبط لإفراز إنزيمات البنكرياس.

يؤدي تناول الزنك موضعيًا أو عن طريق الفم أو عن طريق الحقن إلى تراجع الاحمرار، ولكن الاحمرار قد يختفي بالترطيب البسيط أو الإعطاء الوريدي للأحماض الأمينية أو الدهنية، مما يشير إلى أن الاحمرار لا ينتج بالتأكيد عن نقص الزنك.

علاج مرضى ورم الجلوكاجونوما جراحي وكيميائي. ربع التدخلات الجراحية تنتهي بفتح بطن استكشافي بسبب العملية النقيلية، ولكن يجب محاولة إزالة الآفة الأولية مهما كانت الظروف، لأن انخفاض كتلة الورم يُهيئ ظروفًا أكثر ملاءمة للعلاج الكيميائي. الأدوية المفضلة لورم الجلوكاجونوما هي ستربتوزوتوسين (ستربتوزوسين) وداكاربازين، والتي تسمح بالحفاظ على هدوء العملية الخبيثة لسنوات.