ديفاري

ديوار هو دواء يستخدم في علاج الخرف، وهو يثبط نشاط الكولينستريز.

دواعي الإستعمال ديفاري

يستخدم للتخلص من أعراض مرض الزهايمر الذي يظهر بشكل متوسط أو خفيف.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الافراج عن النموذج

يُطرح الدواء على شكل أقراص، بكمية ١٤ قرصًا داخل صفيحة خلوية. تحتوي العبوة على قرص أو قرصين من هذا النوع.

الدوائية

هذه المادة مثبط ذو خصائص انتقائية عكسية فيما يتعلق بنشاط إنزيم الأسيتيل كولينستراز (النوع الرئيسي من إنزيم الكولينستراز داخل الدماغ). بإبطاء عمل إنزيم الكولينستراز داخل الدماغ، يمنع مكون الدونيبيزيل عمليات تحلل عنصر الأسيتيل كولين، الذي ينقل نبضات الإثارة العصبية إلى الجهاز العصبي المركزي. يُبطئ الدونيبيزيل عمل إنزيم الأسيتيل كولينستراز بشكل أقوى بكثير (أكثر من 1000 مرة) من إنزيمات الكولينستراز الكاذبة، الموجودة داخل هياكل تقع بشكل رئيسي خارج الجهاز العصبي المركزي.

مع الاستخدام مرة واحدة للدونيبيزيل بجرعات 5 أو 10 ملغ، تنعكس شدة تثبيط عمل الأسيتيل كولينستريز في جدران كريات الدم الحمراء وتساوي 63.6٪ و 77.3٪ على التوالي.

يرتبط تباطؤ نشاط الأسيتيل كولين استريز داخل كريات الدم الحمراء تحت تأثير الأدوية بتغيرات في مؤشرات مقياس ADAS-cog.

[ 5 ]، [ 6 ]

الدوائية

تُسجَّل قيم Cmax في البلازما بعد 3-4 ساعات من لحظة تناول الدواء. تزداد قيم البلازما ومستويات المساحة تحت المنحنى (AUC) بشكل متناسب مع زيادة الجرعة. يبلغ عمر النصف حوالي 70 ساعة، ونتيجةً لذلك، مع تكرار تناول الدواء مرة واحدة يوميًا، تتحدد قيم توازنه تدريجيًا (يحدث هذا على مدار 3 أسابيع من بدء العلاج). تتغير قيم توازن الدونيبيزيل في بلازما الدم، وكذلك ديناميكيته الدوائية، بشكل طفيف خلال اليوم. لا يؤثر الطعام على امتصاص الدواء.

تبلغ نسبة تخليق الدونيبيزيل داخل البلازما مع البروتين 95%. ولم تُدرس فعالية توزيع مكوناته داخل الأنسجة المختلفة بشكل كافٍ. نظريًا، يمكن للمادة مع نواتجها الأيضية أن تبقى في الجسم لمدة تصل إلى 10 أيام.

يتم إخراج الدواء دون تغيير في البول؛ تخضع المادة للتحول تحت تأثير نظام الهيموبروتين P450، وخلال هذه العملية يتم تكوين العديد من المنتجات الأيضية، بعضها لا يمكن التعرف عليه.

جرعة واحدة من الدواء المسمى بـ 14C بمقدار 5 ملغ تعطي النتائج التالية:

• المكون النشط غير المتغير في بلازما الدم – 30٪ من الجزء؛
• يشكل 6-O-desmethyl donepezil نسبة 11% (وهذا هو المنتج الأيضي الوحيد الذي له نشاط مماثل لـ donepezil)؛
• دونيبيزيل-سيس-إن-أكسيد – يساوي 9%؛
• 5-O-desmethyldonepezil – يساوي 7٪؛
• مركب الجلوكورونيك المكون من 5-O-desmethyldonepezil – يشكل 3%.

يُسجَّل حوالي 57% من الجرعة المُستخدَمة في البول (17% في حالته الطبيعية)، و14.5% أخرى في البراز. يُشير هذا إلى أن المسارات الأولية لإخراج الدواء هي التحويل والإخراج مع البول. لا توجد معلومات عن إعادة تدوير المادة الفعالة أو نواتجها الأيضية عبر الأمعاء والكلى. يحدث انخفاض في معايير البلازما لدونيبيزيل بنصف عمر يُقارب 70 ساعة.

[ 7 ]، [ 8 ]

الجرعات والإدارة

يبدأ العلاج بجرعة ٥ ملغ يوميًا (جرعة واحدة). يجب استخدام هذه الجرعة لمدة شهر على الأقل لضمان أسرع استجابة سريرية ممكنة للعلاج التقييمي، وللحصول على مؤشر توازن لدونيبيزيل. بعد إجراء تقييم سريري للعلاج بجرعة ٥ ملغ يوميًا، يمكن زيادة جرعة الدواء خلال الشهر الأول إلى ١٠ ملغ يوميًا (جرعة واحدة).

لا ينبغي تناول أكثر من ١٠ ملغ من المادة يوميًا. لم تُدرَس جرعات تزيد عن ١٠ ملغ يوميًا في التجارب السريرية. يُستخدم الدواء ليلًا قبل النوم.

تستمر علاجات الصيانة طالما كان الدواء فعالاً. لذلك، يجب إعادة تقييم التأثير السريري لدواء ديڤار باستمرار. في حال عدم وجود دليل على تأثير الدواء، ينبغي النظر في خيار إيقاف الدواء. من المستحيل التنبؤ باستجابة الشخص لدونيبيزيل.

بعد التوقف عن تناول الدواء، يلاحظ انخفاض تدريجي في التأثير الإيجابي للدونيبيزيل.

[ 16 ]

استخدم ديفاري خلال فترة الحمل

لا ينبغي وصف ديفاري للنساء الحوامل.

لا توجد معلومات حول انتقال هيدروكلوريد دونيبيزيل إلى حليب الأم؛ ولم تُجرَ أي اختبارات على النساء المرضعات. لذلك، يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء استخدام الدواء.

موانع

يُمنع استخدام الدواء في حالة عدم تحمل الدواء مع الدونيبيزيل أو مشتقات البيبيريدين أو المكونات المساعدة الأخرى للدواء.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

آثار جانبية ديفاري

قد يؤدي استعمال الدواء إلى حدوث بعض الأعراض الجانبية:

• الآفات الطفيلية أو المعدية: غالبًا ما يظهر التهاب الأنف أو نزلات البرد الشائعة؛
• اضطرابات التمثيل الغذائي أو الغذائي: غالبًا ما يحدث فقدان الشهية؛
• الاضطرابات العقلية: غالبًا ما يتطور الشعور بالانفعال** أو القلق، والسلوك العدواني** أو الهلوسة؛
• مشاكل في وظائف الجهاز العصبي: غالبًا ما تحدث دوخة، أو إغماء*، أو أرق. أحيانًا تحدث تشنجات* أو نوبات صرع. تظهر أعراض خارج هرمية أحيانًا. يحدث اضطراب الوسواس القهري (NMS) بشكل متقطع.
• خلل في وظائف القلب: يحدث أحيانًا بطء في القلب. يُلاحظ أحيانًا انسداد الجيب الأذيني أو البطيني الأذيني.
• اضطرابات الجهاز الهضمي: غالبًا ما تشمل الإسهال أو الغثيان. كما يُلاحظ غالبًا ألم في البطن أو قيء أو عسر هضم. كما يُلاحظ أحيانًا تقرحات أو نزيف في الجهاز الهضمي.
• اضطرابات في القناة الصفراوية والكبد: يظهر خلل في وظائف الكبد في بعض الأحيان (يشمل ذلك التهاب الكبد ***)؛
• آفات الطبقات تحت الجلد والبشرة: يحدث الحكة أو الطفح الجلدي في كثير من الأحيان؛
• مشاكل في وظيفة الأنسجة الضامة والجهاز العضلي الهيكلي: غالبًا ما يتم ملاحظة تقلصات العضلات؛
• اضطرابات في عمل المسالك البولية والكلى: غالبا ما يحدث سلس البول؛
• اضطرابات جهازية: يُلاحظ الصداع بشكل رئيسي. كما يظهر الألم والتعب بشكل متكرر.
• تغيرات في نتائج الاختبار: في بعض الأحيان ترتفع قيم CPK العضلية في المصل قليلاً؛
• التسمم والصدمات ومضاعفات الإجراءات المختلفة: غالبًا ما تتطور الصدمة.

*يتم فحص المرضى بحثًا عن النوبات أو الإغماء مع الأخذ في الاعتبار خطر الإصابة بحصار القلب أو توقف الجيوب الأنفية لفترات طويلة.

**من المعروف أن الشعور بالإثارة والهلوسة والسلوك العدواني تختفي عند تقليل الجرعة أو التوقف عن تناول الدواء.

***في حالة وجود خلل في وظائف الكبد لا يمكن تفسيره بعوامل واضحة، فمن الضروري تقييم مسألة التوقف عن استخدام الدونيبيزيل.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

جرعة مفرطة

قد يُسبب التسمم بعوامل مُثبطة لنشاط الكولينستراز أزمة كولينية، تتميز بالقيء، وفرط التعرق، والغثيان الشديد، وفرط إفراز اللعاب، وتثبيط الجهاز التنفسي، وانخفاض ضغط الدم، بالإضافة إلى بطء القلب، والتشنجات، أو الانهيار. قد يُعزز ضعف العضلات؛ وفي حال حدوث اضطرابات في عضلات الجهاز التنفسي، فقد تكون النتيجة مميتة.

كما هو الحال مع أي تسمم، ينبغي اتخاذ إجراءات دعم جهازية. في هذه الحالات، تُستخدم مضادات الكولين من الدرجة الثالثة (مثل الأتروبين) كترياق. يُعطى كبريتات الأتروبين وريديًا، مع تعديل الجرعة حتى الحصول على النتيجة: الجرعة الأولية هي 1-2 ملغ، مع مراعاة التغييرات اللاحقة للاستجابة السريرية.

توجد بيانات عن مظاهر غير نمطية مرتبطة بمؤشرات ضغط الدم ومعدل ضربات القلب عند استخدام محاكيات الكولين الأخرى مع عناصر مضادة للكولين من الفئة الرباعية (على سبيل المثال، غليكوبيرولات).

لا توجد معلومات حول ما إذا كان من الممكن إخراج هيدروكلوريد الدونيبيزيل أو منتجاته الأيضية عن طريق غسيل الكلى (البريتوني، وكذلك غسيل الكلى الدموي، وكذلك ترشيح الدم).

[ 17 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

يؤدي هيدروكلوريد الدونيبيزيل مع منتجاته الأيضية إلى إبطاء العمليات الأيضية للوارفارين والديجوكسين والثيوفيلين مع السيميتيدين.

تشير الاختبارات المعملية إلى أن عمليات استقلاب الدونيبيزيل تتم بواسطة إنزيم 3A4 من الهيموبروتين P450، بالإضافة إلى عنصر 2D6 (بكثافة أقل).

أظهرت اختبارات التفاعلات الدوائية المختبرية أن الكينيدين والكيتوكونازول (اللذان يثبطان نشاط 2D6 وCYP3A4 على التوالي) يُثبطان عمليات استقلاب الدواء. لذلك، فإن هذه الأدوية، وغيرها من الأدوية التي تُثبط نشاط CYP3A4 (مثل الإريثروميسين والإيتراكونازول)، بالإضافة إلى المواد التي تُثبط نشاط CYP2D6 (مثل الفلوكسيتين)، قادرة على تثبيط عمليات استقلاب الدونيبيزيل.

وفي الاختبارات التي أجريت على المتطوعين، أدى مكون الكيتوكونازول إلى زيادة متوسط قيم الدونيبيزيل بنحو 30%.

يمكن للعوامل المحفزة للإنزيمات (الفينيتوين مع ريفامبيسين، والمشروبات الكحولية، والكاربامازيبين) أن تُخفِّض مؤشر ديوار. ونظرًا لعدم وجود معلومات عن مدى تأثيرها المُحفِّز أو المُثبِّط، ينبغي الجمع بين هذه الأدوية بحذر شديد.

لدى الدونيبيزيل القدرة على التفاعل مع الأدوية التي لها تأثير مضاد للكولين.

في الوقت نفسه، هناك إمكانية لتعزيز التأثير المتبادل عند استخدامه مع أدوية مثل سكسينيل كولين ومواد أخرى تمنع النشاط العصبي العضلي، وكذلك محاكيات الكولين أو حاصرات بيتا التي يمكن أن تؤثر على التوصيل داخل القلب.

يؤدي الجمع بين الدواء مع محاكيات الكولين الأخرى والأدوية المضادة للكولين الرباعية (على سبيل المثال، غليكوبيرولات) في بعض الأحيان إلى تغييرات غير نمطية في معدل ضربات القلب وضغط الدم.

[ 18 ]

شروط التخزين

يجب حفظ الدواء في مكان مغلق أمام الأطفال الصغار.

[ 19 ]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام ديوار خلال 24 شهرًا من تاريخ تصنيع المنتج العلاجي.

[ 20 ]

تطبيق للأطفال

لا يمكن استعمال الدواء في طب الأطفال.

[ 21 ]

نظائرها

الأدوية المماثلة لهذا الدواء هي Alzamed و Servonex و Arizil و Alzepil مع Aricept، بالإضافة إلى Almer و Donerum و Aripezil مع Yasnal و Palixid-Richter و Doenza-Sanovel.