ليفلوتاب

Leflutab هو دواء له نشاط علاجي مثبط للمناعة. يتم تضمينه في مجموعة المواد الأساسية المضادة للروماتيزم.

يمنع الدواء عمليات تكاثر الخلايا ، وينظم وظيفة المناعة ، بالإضافة إلى تثبيط الاستجابة المناعية وله تأثير مضاد للالتهابات. [1]

عنصر الليفلونوميد فعال في علاج التهاب المفاصل وأمراض المناعة الذاتية الأخرى ، بالإضافة إلى زرع الأعضاء - في الغالب عند استخدامه أثناء مرحلة التحسس. [2]

دواعي الإستعمال ليفلوتاب

يتم استخدامه كعنصر أساسي (لتقليل شدة مظاهر المرض وتأخير عمليات تلف بنية المفاصل) في علاج المرحلة النشطة من التهاب المفاصل ذات الطبيعة الروماتيزمية أو الصدفية .

الافراج عن النموذج

يتم إطلاق المادة العلاجية في شكل أقراص - 30 أو 90 قطعة (حجم 10 مجم) داخل الحاوية أو 15 أو 30 أو 90 قطعة (حجم 20 مجم) داخل الحاوية.

الدوائية

Leflunomide له تأثير أكثر فعالية في أمراض المناعة الذاتية عند استخدامه في وقت مبكر من تطور الآفة. في الجسم الحي ، يكون المكون شبه كامل وبنسبة عالية يتم استبداله بتكوين A771726 ، والذي له تأثير في المختبر ويوفر نشاطًا علاجيًا.

العنصر A771726 ، وهو مكون استقلابي نشط للليفونوميد ، يثبط عمل إنزيم ديهيدروجينيز ديهيدروجينيز وله خصائص مضادة للتكاثر. [3]

الدوائية

يتحول Leflunomide بسرعة عالية إلى منتج الاضمحلال النشط A771726 - أثناء عمليات التبادل الجهازي (فتح الحلقة) داخل جدار الأمعاء والكبد.

أظهرت المعلومات المتعلقة بالإفراز التي تم الحصول عليها من الاختبارات باستخدام 14C-leflunomide المسمى 14C-leflunomide أنه يتم امتصاص أقل من 82-95 ٪ من الدواء. المصطلح المطلوب للحصول على البلازما Cmax من A771726 متغير ؛ يمكن ملاحظة هذه المؤشرات في حدود 1-24 ساعة من لحظة تطبيق الجزء الأول من الدواء.

يُسمح باستهلاك Leflunomide مع الطعام ، لأن شدة الامتصاص لا تختلف عن المؤشرات عند استخدامه على معدة فارغة. نظرًا لعمر النصف الطويل لـ A771726 (حوالي 14 يومًا) ، في الاختبارات السريرية للحصول بسرعة على مرحلة الهضبة في A771726 ، تم استخدام جزء من التشبع يساوي 0.1 جم على مدى 3 أيام. بدون استخدام جرعة التشبع يمكن أن تكون حوالي شهرين.

في الاختبارات ذات الاستخدام المتعدد للعقاقير في الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، كانت الحرائك الدوائية لـ A771726 خطية عند أي جرعة في حدود 5-25 مجم. في هذه الاختبارات ، ارتبط التأثير السريري ارتباطًا وثيقًا بمستوى البلازما لـ A771726 والجرعة اليومية من الليفلونوميد. بعد استخدام جرعة مقدارها 20 مجم في اليوم ، يكون متوسط قيمة A771726 داخل البلازما في مرحلة الهضبة هو 35 ميكروغرام / مل. في مرحلة الهضبة ، تكون القيم المتراكمة داخل البلازما أعلى بحوالي 33-35 مرة من حالة استخدام جزء واحد.

داخل بلازما الدم البشري ، يخضع A771726 لتخليق بروتيني مكثف (مع الألبومين). يبلغ الجزء غير المركب للعنصر A771726 0.62٪ تقريبًا. تركيب A771726 خطي في أي جرعة علاجية. لوحظ تخليق أقل قليلاً وأكثر تنوعًا لـ A771726 داخل البلازما لدى الأفراد المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي أو الفشل الكلوي المزمن.

يمكن أن يؤدي تخليق البروتين المكثف لـ A771726 إلى إزاحة الأدوية الأخرى بمستوى عالٍ من الارتباط بالبروتين. لم يكشف الاختبار المختبري لتفاعلات تخليق البروتين في المختبر باستخدام الوارفارين في المعايير ذات الصلة سريريًا عن أي تفاعل. أظهر هذا أن ديكلوفيناك مع إيبوبروفين لا يمكن أن يحل محل A771726 ، بينما يتضاعف / يتضاعف الجزء الحر من مكون A771726 عند استخدام تولبوتاميد. استبدل العنصر A771726 ديكلوفيناك بالإيبوبروفين وتولبوتاميد ، لكن قيم الأجزاء الحرة من هذه الأدوية زادت بنسبة 10-50٪ فقط. لا يوجد دليل على أن هذا التعرض له أهمية إكلينيكية. نظرًا لتخليق البروتين الواضح لـ A771726 ، فإن مؤشرات حجم التوزيع الظاهري منخفضة نوعًا ما (حوالي 11 لترًا). لم يكن هناك امتصاص كبير للدواء بواسطة كريات الدم الحمراء.

يخضع Leflunomide للتبادل بتكوين الأساسي (A771726) والعديد من العناصر الثانوية ، بما في ذلك TFMA ، عناصر التمثيل الغذائي. لا يحدث تحول الدواء إلى A771726 وعمليات التمثيل الغذائي الأخرى لـ A771726 بمساعدة إنزيم واحد ، ولكن يتم تحقيقه داخل كسور الخلايا العصاري الخلوي والميكروسومي.

أظهر اختبار التفاعل باستخدام السيميتيدين (الذي يبطئ بشكل غير محدد من عمل البروتين الهيموبروتين P450) ، وكذلك ريفامبيسين (الذي يحفز بروتين الدم غير المحدد P450) أن إنزيمات CYP في الجسم الحي لا تشارك بشكل كبير في عمليات التمثيل الغذائي للليفونوميد.

يتم إخراج A771726 بسرعة منخفضة مع خلوص واضح يبلغ حوالي 31 مل / ساعة. يبلغ عمر النصف 14 يومًا تقريبًا.

عند استخدام جرعة محددة من الليفلونوميد ، فإن إفراز الملصق المشع بأجزاء متساوية يحدث من خلال البول والبراز (ربما مع إفراز من خلال الصفراء). داخل البراز والبول ، تم تحديد A771726 بعد 36 يومًا من استخدام الأدوية لمرة واحدة. داخل البول ، كانت العناصر الأيضية الرئيسية هي الجلوكورونيدات ومشتقات الليفلونوميد (خاصة في عينات أول 24 ساعة) ، وكذلك حمض الأكسانيليك (أحد مشتقات A771726). لوحظ داخل البراز ، بشكل رئيسي A771726.

عند استخدامه داخل معلق من الكربون المنشط أو الكوليسترامين ، زاد معدل ومعدل إفراز A771726 بشكل كبير ، وكذلك انخفضت قيم البلازما. يُعتقد أن هذا التأثير يتطور مع غسيل الكلى داخل الجهاز الهضمي أو مع انقطاع الاستخدام داخل الكبد والأمعاء الدقيقة.

الجرعات والإدارة

من الضروري إجراء العلاج تحت إشراف الطبيب.

يبدأ العلاج بإعطاء جرعة من الصدمة مقدارها 0.1 غرام عن طريق الفم ، ويتم تناولها مرة واحدة في اليوم لمدة 3 أيام. جرعة المداومة في حالة التهاب المفاصل الروماتويدي هي 10-20 مجم (مرة واحدة في اليوم) ، وفي حالة التهاب المفاصل الصدفي - 20 مجم (مرة واحدة في اليوم).

غالبًا ما يتم ملاحظة تطور التأثير العلاجي بعد 1-1.5 شهرًا ، وتستمر زيادته حتى 4-6 أشهر.

• تطبيق للأطفال

لا يستخدم Leflutab في الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا - لا توجد معلومات تتعلق بالسلامة والفعالية العلاجية للأدوية الخاصة بالتهاب المفاصل الروماتويدي من نوع الأحداث.

استخدم ليفلوتاب خلال فترة الحمل

يحظر استخدام الدواء أثناء الرضاعة الطبيعية أو الحمل. يجب استبعاد احتمال الحمل قبل بدء العلاج.

يجب تحذير الرجال الذين يستخدمون الدواء من التأثير السام للأجنة للدواء والحاجة إلى استخدام وسائل منع الحمل.

موانع

من بين موانع الاستعمال:

• حساسية شديدة للليفونوميد أو عناصر إضافية من الدواء ؛
• أنواع حادة من نقص المناعة (على سبيل المثال ، الإيدز) ؛
• ضعف كبدي.
• اضطرابات كبيرة في العمليات المكونة للدم داخل نخاع العظام ، نقص شديد في الكريات البيض أو قلة الصفيحات وفقر الدم المرتبط بعوامل أخرى (باستثناء التهاب المفاصل الروماتويدي) ؛
• عدوى شديدة لا يمكن السيطرة عليها ؛
• المرحلة الحادة من نقص بروتين الدم (على سبيل المثال ، أثناء المتلازمة الكلوية) ؛
• فشل كلوي معتدل أو شديد (بسبب الخبرة السريرية المحدودة للاستخدام في مثل هذه الاضطرابات) ؛
• النساء في سن الإنجاب اللواتي لا يستخدمن وسائل منع الحمل.

آثار جانبية ليفلوتاب

الآثار الجانبية الرئيسية:

• اضطرابات في الجهاز الهضمي: غثيان ، أمراض تصيب الغشاء المخاطي للفم (تقرحات في الشفتين ، التهاب الفم القلاعي) ، براز رخو ، ألم في منطقة الصفاق وفقدان الشهية ، بالإضافة إلى التهاب الكبد ، الركود الصفراوي مع اليرقان ، التهاب البنكرياس والمراحل الشديدة من الاضطرابات الكبدية (القصور أو المرحلة النشطة من النخر) ؛
• مشاكل في العمليات المكونة للدم: نقص الكريات البيض أو نقص الصفيحات ، ندرة المحببات ، فقر الدم وفرط الحمضات ؛
• خلل في CVS: زيادة قوية أو معتدلة في ضغط الدم والتهاب الأوعية الدموية.
• التغييرات في عمليات التمثيل الغذائي: نقص بوتاسيوم الدم والوهن وفقدان الوزن.
• مشاكل الجهاز التنفسي: العمليات الخلالية (من بينها الالتهاب الرئوي) ؛
• الاضطرابات العصبية: الدوخة ، واضطراب التذوق ، وتنمل ، والوهن ، واعتلال الأعصاب ، والقلق والصداع.
• الآفات الجلدية: الحاصة الشديدة ، جفاف البشرة ، الأكزيما ، الحساسية والحمامي المتعددة الأشكال.
• الاضطرابات المرتبطة بعمل ODA: التهاب أو تمزق الأوتار.
• الالتهابات: التهابات شديدة (أيضا من النوع الانتهازي) والإنتان.

جرعة مفرطة

في حالة التسمم ، يتطور الألم في منطقة البطن ونقص الكريات البيض والإسهال وفقر الدم وزيادة الاختبارات داخل الكبد.

يتم إلغاء الدواء ، وكذلك استخدام المواد الماصة مع الكوليسترامين.

التفاعلات مع أدوية أخرى

يمكن زيادة شدة الأعراض الجانبية مع الاستخدام الأخير أو المشترك للمواد السامة للدم أو السامة للكبد ، بالإضافة إلى ذلك ، في حالة إعطاء الأدوية بعد استخدام الليفونوميد ، عندما لا يتم أخذ الوقت اللازم للتخلص الكامل منه في الاعتبار. لهذا السبب ، في المرحلة الأولية بعد الانتقال ، من الضروري مراقبة مؤشرات إنزيمات الكبد والقيم الدموية بعناية.

عمليات التطعيم.

لا ينبغي التطعيم بلقاحات حية. إذا تم التخطيط لمثل هذا الإجراء بعد انسحاب الدواء ، فيجب أن يؤخذ في الاعتبار نصف العمر الأطول للليفونوميد.

الوارفارين ومخثرات أخرى ذات تأثير غير مباشر.

هناك معلومات تتعلق بزيادة قيم PTV في حالة استخدام الدواء مع الوارفارين. لوحظ تفاعل المعلمات الحركية الدوائية مع الوارفارين في الاختبارات السريرية باستخدام A771726. لهذا السبب ، في حالة استخدام تركيبة مع الوارفارين أو مضاد تخثر الكومارين الآخر ، فأنت بحاجة إلى مراقبة مؤشرات MHB بعناية.

GCS أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية.

في الحالات التي يستخدم فيها المريض بالفعل GCS أو مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية ، يمكن إطالة استخدامها بعد بدء استخدام Leflutab.

تأثير الأدوية الأخرى على الليفلونوميد.

تعليق الكربون المنشط أو الكوليسترامين.

يجب على الأشخاص الذين يستخدمون الليفلونوميد عدم استخدام المواد المذكورة أعلاه ، لأنها تسبب انخفاضًا كبيرًا وسريعًا جدًا في مستوى البلازما A771726. من المفترض أن يتطور هذا التأثير بسبب توقف عمليات استخدام العنصر داخل الكبد والأمعاء الدقيقة أو غسيل الكلى A771726 داخل الجهاز الهضمي.

الأدوية التي تحفز أو تبطئ نشاط البروتين الهيموبروتين P450.

أظهرت الاختبارات المنفصلة في المختبر ، والتي تم فيها استخدام الميكروسومات داخل الكبد ، أن البروتين الهيموبروتين P450 (CYP) 1A2 ، بالإضافة إلى 2C19 مع 3A4 ، يشاركون في عمليات التمثيل الغذائي لليفلونوميد.

عند استخدام جزء واحد من الدواء في الأفراد الذين يستخدمون جرعات متعددة من ريفامبيسين (الذي يحفز عمل بروتين الدم P450 بشكل غير محدد) ، زادت قيم Cmax A771726 بحوالي 40٪ ، بينما ظل مؤشر AUC دون تغيير تقريبًا. لم يكن من الممكن بعد تحديد آلية مثل هذا التفاعل.

تأثير الليفلونوميد فيما يتعلق بالأدوية الأخرى.

التعرض بالنسبة إلى repaglinide (الركيزة الأساسية لعنصر CYP2C8).

زاد متوسط قيم Cmax ، وكذلك AUC للمادة ، بمقدار 1.7 ، وكذلك 2.4 مرة عند استخدام جرعات متكررة من A771726. يشير هذا إلى أن العنصر A771726 يبطئ إنزيم CYP2C8 عند العمل في الجسم الحي. من الضروري مراقبة حالة الأشخاص الذين يستخدمون الأدوية التي تتم عمليات التمثيل الغذائي الخاصة بها بمشاركة CYP2C8 (من بينها ، بالإضافة إلى repaglinide ، أيضًا بيوجليتازون مع باكليتاكسيل أو روزيجليتازون) ، لأنهم قادرون على الحصول على تأثير أكثر كثافة.

التأثير على الكافيين (وهو ركيزة لعنصر CYP1A2).

عند استخدام أجزاء متكررة من A771726 ، انخفض متوسط مستوى Cmax ، وكذلك AUC للمادة ، بنسبة 18٪ ، وكذلك 55٪. من هذا يمكن أن نستنتج أن A771726 قادر على إحداث تأثير ضعيف لـ CYP1A2 في ظل ظروف الجسم الحي. لذلك ، يجب استخدام المواد التي يرتبط أيضها بالعنصر CYP1A2 (من بينها alosetron مع duloxetine و tizanidine و theophylline) بحذر شديد - حيث قد تضعف فعاليتها.

التأثيرات على ركائز عنصر OATP 3.

كانت هناك زيادة في متوسط قيم cefaclor - Cmax (1.43 مرة) و AUC (1.54) مع إدخال جرعات متكررة من A771726. يشير هذا إلى أن العنصر A771726 يبطئ نشاط OATP 3 في الجسم الحي. لهذا السبب ، يجب استخدام Leflutab بحذر شديد مع ركائز مادة OATP 3 (بالإضافة إلى سيفاكلور ، من بينها سيبروفلوكساسين ، ميثوتريكسات مع بنزيل بنسلين ، زيدوفودين مع إندوميثاسين ، سيميتيدين وكيتوبروفين ، بالإضافة إلى فوروسيميد).

التعرض لركائز بروتين مقاومة سرطان الثدي BCRP أو مكونات P1B1 / B3 OATP.

كانت هناك زيادة في متوسط قيم Cmax ، وكذلك AUC لمادة rosuvastatin (بمقدار 2.65 ، وكذلك 2.51 مرة) مع الإعطاء المتكرر لأجزاء من A771726. لكن مثل هذه الزيادة لم تسبب تأثيرًا كبيرًا على نشاط اختزال HMG-CoA. في حالة تناول الدواء ، يجب أن تكون الجرعة اليومية من رسيوفاستاتين بحد أقصى 10 ملغ.

عند استخدام مواد BCRP أخرى (تشمل سلفاسالازين ودوكسوروبيسين مع ميثوتريكسات وداونوروبيسين وتوبوتيكان) ، بالإضافة إلى ركائز عنصر OATP ، ولا سيما تلك التي تثبط عمل اختزال HMG-CoA (وهذا يشمل برافاستاتين مع ريفامبيسين وسيمفاستاتين وريباجستاتين مع atorva) ، كن حذرًا أيضًا. مطلوب مراقبة حالة المرضى باستمرار من أجل تحديد علامات التعرض المفرط للأدوية المذكورة أعلاه في الوقت المناسب وتقليل حصتها ، إذا لزم الأمر.

التأثيرات على موانع الحمل الفموية (ethinylestradiol 0.03 mg and levonogestrel 0.15 mg).

هناك زيادة في متوسط قيم Cmax ، وكذلك AUC في ethinylestradiol (1.58 و 1.54 مرة) و levonorgestrel (1.33 ، و 1.41 مرة) مع الاستخدام المتكرر لعنصر A771726. بينما لم يتم تحديد أي آثار سلبية فيما يتعلق بفاعلية موانع الحمل ، يجب أن يؤخذ نوع OC المستخدم في الاعتبار.

التأثيرات المتعلقة بالوارفارين.

كان هناك انخفاض بنسبة 25٪ في ذروة قيم INR في حالة استخدام A771726 بالاشتراك مع الوارفارين (عند مقارنته بإعطاء الوارفارين وحده). لهذا السبب ، مع هذه المجموعات ، يجب مراقبة مستوى MHB عن كثب.

شروط التخزين

يجب إبقاء Leflutab بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار ، داخل حاوية محكمة الإغلاق لمنع تغلغل الرطوبة.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Leflutab في غضون 30 شهرًا من تاريخ تصنيع المنتج العلاجي.

النظير

التناظرية للدواء هو دواء وادي عربة.