Zolinza

Zolinza هو دواء مضاد للورم.

دواعي الإستعمال Zolinza

يتم استخدامه للعلاج مع سرطان الغدد الليمفاوية T- الخلايا الجلدية (شكل التدريجي أو الانتكاس). يتم تنفيذ العلاج مع الدواء من دون الإشارة إلى العلاج الكيميائي الموازي.

[1], [2]

الافراج عن النموذج

يتم إنتاج الدواء في كبسولات ، و 120 قطعة داخل زجاجة البولي ايثيلين. في حزمة - 1 مثل هذه الزجاجة.

الدوائية

Vorinostat - وهي المادة التي تمنع بشكل فعال في deacetylase هيستون (مثل HDAC1، HDAC2 ومع HDAC3 (الفئة الأولى) وHDAC6 (الفئة الثانية)) (قيم IC50 من <86 نانومتر). تحفز هذه الإنزيمات انقسام عناصر الأسيل من بقايا البروتين الليسين ، ومن بينها عوامل النسخ والهيستونات.

التأثير المضاد للورم من vorinostat يتطور عن طريق قمع نشاط مكون HDAC وزيادة تراكم البروتينات الأسيتيل ، من بينها هيستون. عملية هيستون أستلة يؤدي تفعيل النسخي من الجين (هنا تشمل الجينات التي لها تأثير القمعية على الورم)، في حين أن التعبير عنها يعزز تمايز الخلايا، أو موت الخلايا المبرمج، وتثبيط نمو الورم. جنبا إلى جنب مع هذا ، فإن المعلمات من vorinostat اللازمة لتراكم histones acetylated تساعد على وقف دورة الخلية ، بالإضافة إلى موت الخلايا المبرمج أو تمايز الخلايا المعدلة.

داخل الخلية ، تتسبب المادة في موت الخلايا المبرمج لأنواع عديدة من الخلايا الورمية المتحورة. داخل كدواء مزارع الخلايا الورمية أظهرت تأثيرات تعاونية أو إضافية عند جنبا إلى جنب مع أنواع أخرى من علاج السرطان، بما في ذلك جلسات العلاج الإشعاعي وكذلك استخدام الأدوية السامة للخلايا، والأدوية التي تبطئ نشاط تحركات، ومحرضات من تمايز الخلايا.

في الجسم الحي ، vorinostat يظهر تأثير antitumor من مجموعة واسعة نسبيا من نماذج السرطان في القوارض. من بين هذه النماذج هي xenografts من الأورام من الطبيعة الخبيثة في مجال الغدد الثديية البشرية والبروستاتا مع الأمعاء الغليظة.

[3], [4], [5]

الدوائية

الشفط.

تمت دراسة خواص الحرائك الدوائية للعقار في 23 مريضًا مصابًا بنوع شائع من السرطان ، والذي يتمتع بطابع حراري أو متكرر.

عندما PM القابل للتصرف في أجزاء 0.4 غ (مع الوجبات الدهنية) متوسط (± AUC القيمة القياسية) من المخدرات في Cmax في الدم، على التوالي، 5.5 ± 1.8 بمول / ساعة و 1.2 ± 0.62 بمول ، ومستوى Tmax يصل إلى 4 (خلال 2-10) ساعات.

مع استخدام جرعة واحدة من 0.4 غرام على معدة فارغة ، فإن متوسط قيم AUC و Cmax هو 4.2 ± 1.9 μmol / h ، و 1.2 ± 0.35 μmol ، ومتوسط Tmax هو 1.5 (ضمن 0 ، 5-10) ساعات.

وهذا يؤدي إلى استنتاج مفاده أن استخدام المخدرات بالتعاون مع وجبة دسمة يؤدي إلى زيادة بنسبة 33٪ خلال فترة امتصاصه، وانخفاض صغير من سرعته (معدل TMAX سجلت في وقت لاحق 2.5 ساعة) مقارنة باستخدام Zolinzy الصيام. خلال الاختبارات السريرية ، في الأشخاص الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية من النوع تي خلية الجلد ، تم أخذ vorinostat مع الطعام.

قابلة لإعادة الاستخدام من العلاج داخل (جزء 0.4 غرام) جنبا إلى جنب مع وجبة أدى في الحصول على المعلمات متوسط التوازن AUC وCmax، والتي وصلت، على التوالي، 6.0 ± 2.0 بمول / ساعة و 1.2 ± 0.53 بمول، وبالإضافة إلى ذلك ، فإن متوسط مستوى Tmax ، يساوي 4 (ضمن نطاق 0.5-14) ساعة.

عمليات التوزيع.

في طيف من مؤشرات البلازما من 0.5-50 ميكروغرام / مل ، يتم تصنيع حوالي 71 ٪ من المادة مع البروتينات داخل بلازما الدم. Vorinostat بسرعة عالية تخترق المشيمة (في الفئران مع الأرانب - عند استخدام جرعات يومية ، على قدم المساواة ، على التوالي ، 15 و 150 ملغم / كغم). في هذه الحالة ، يتم الوصول إلى التوازن transplacental تقريبا بعد نصف ساعة بعد القبول.

عمليات الصرف.

من بين الطرق الرئيسية لعقاقير التحول الأيضي - عمليات الجلوكورونات ، وكذلك التحلل المائي مع مزيد من أكسدة β. في مصل الدم البشري ، تم قياس المعلمات لاثنين من منتجات الاضمحلال: vorinostate غلوكورونيد o مع 4-analano-4-oxobutanoic acid. كلا العنصرين ليس لديهم نشاط المخدرات.

وبالمقارنة مع vorinostatin عنصر، والتعرض توازن 2 المنتجات استقلاب الدواء أعلى من vorinostat، على التوالي، و 4 (O-غلوكورونيد vorinostat) و 13 (حمض 4 الأنيلين-4-oxobutanoic) مرات.

في التجارب المختبرية التي أجريت على microsomes الكبدية البشرية تبين أن هذا الدواء هو biotransformed سيئة تحت تأثير P450 (CYP) الأنزيمات نظام الهيموبروتين.

الإفراز.

تفرز vorinostat بشكل رئيسي خلال عملية الأيض ، ويخرج فقط أقل من 1 ٪ من الجرعة دون تغيير مع البول. هذا يسمح لنا بتحديد أن الإفراز من خلال الكلى لا يلعب أي دور تقريبا في عمليات إفراز الأدوية من الجسم.

قيم التوازن في البول هي علاجيا غير نشط المنتج 2 المخدرات عملية التمثيل الغذائي - vorinostat proglyukuronid (16 ± 5،8٪ دفعة) وحمض 4 الأنيلين-4-oxobutanoic (36 ± 8،6٪ أجزاء). بلغ معدل إفراغ المكون النشط ومشتقاته من الاضمحلالين 52 ± 13.3٪ من جرعة زولينس.

المخدرات نصف عمر يتصرف عنصر وO-غلوكورونيد الأيض - حوالي 2 ساعة ونصف العمر من حمض 4 الأنيلين-4-oxobutanoic - حوالي 11 ساعة.

[6]

الجرعات والإدارة

يتم تناول الدواء شفويا ، جنبا إلى جنب مع الغذاء. حجم الحصة الموصى به هو 0.4 غ (يناظر 4 كبسولات) ، مع تناول واحد في اليوم. إذا لزم الأمر ، يمكن تخفيض الجرعة إلى 3 كبسولات (0.3 جم من المادة) ، والتي تأخذ أيضًا يومًا واحدًا يوميًا. يمكن تقصير نظام الجرعة إلى 5 أيام متتالية في الأسبوع.

يتم تنفيذ العلاج حتى اللحظة التي تختفي فيها جميع أعراض تطور علم الأمراض تماما أو هناك علامات على سمية.

[8]

استخدم Zolinza خلال فترة الحمل

لم يتم إجراء اختبارات كافية ومراقبة بشكل صحيح فيما يتعلق باستخدام Zolinz أثناء الحمل. ينصح النساء في سن الإنجاب بالتخلي عن تخطيط الحمل لفترة العلاج. إذا كنت بحاجة إلى تعاطي المخدرات أثناء الحمل أو عندما يحدث أثناء العلاج ، يجب أن يعلم المريض أن العلاج قد يكون له تأثير سلبي على الجنين.

لا يوجد دليل على ما إذا كان الدواء قادرا على المرور إلى حليب الثدي. لأن العديد من الأدوية تفرز في حليب الثدي ، وهناك خطر من آثار جانبية خطيرة في الرضيع ، فمن المستحسن أن تتوقف عن الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• حساسية قوية لأي عنصر من عناصر الدواء ؛
• اضطراب في عمل الكبد ، والذي له شكل حاد من التعبير.

[7]

آثار جانبية Zolinza

استخدام مرة واحدة من 0.4 غرام من المادة في اليوم يؤدي إلى ظهور هذه الآثار الجانبية:

• اضطرابات الجهاز الهضمي: الغثيان ، والإمساك ، وفقدان الوزن ، والإسهال ، وضعف الشهية ، والتقيؤ وفقدان الشهية ؛
• المظاهر الشائعة: قشعريرة وشعور بالضعف ؛
• اضطرابات النشاط المكونة للدم: فقر الدم أو نقص الصفيحات الدموية.
• اضطرابات الذوق: جفاف الغشاء المخاطي للفم أو عسر الجماع.

بالإضافة إلى الاضطرابات المذكورة أعلاه ، تظهر أيضًا إشارات سلبية كافية (بعد تناول جرعة واحدة من 0.4 جرام من المخدر يوميًا):

• هزيمة البشرة: تطور الحاصة.
• الاضطرابات التي تؤثر على الجهاز العضلي الهيكلي: تشنجات العضلات.
• بيانات الاختبار المعملية: زيادة في قيم الدم من الكرياتينين.

في الأشخاص الذين يتناولون الدواء في أجزاء أخرى ، كان المظهر الجانبي للأعراض السلبية متشابهًا بشكل عام:

• علامات المعدية أو الغازية: تجرثم الدم من أصل العقديات في بعض الأحيان المتقدمة ؛
• اضطرابات العمليات الغذائية والتمثيل الغذائي: غالبا ما تميز الجفاف.
• خلل في نظام الأوعية الدموية: في بعض الأحيان انخفاض ضغط الدم أو تجلط الدم في الأوردة العميقة.
• مشاكل في النشاط التنفسي: الانسداد في الغالب في الأوعية الرئوية.
• علامات تؤثر على عمل الجهاز الهضمي: في بعض الأحيان كان هناك نزيف في الجهاز الهضمي.
• اضطرابات في عمل الجهاز الهضبي: في بعض الأحيان كان هناك نقص تروية في منطقة الكبد.
• مشاكل في عمل الجمعية الوطنية: في بعض الأحيان يحدث الإغماء أو السكتة الدماغية.
• المظاهر الجهازية: في بعض الأحيان كانت هناك أحاسيس مؤلمة داخل القص أو زيادة في درجة الحرارة ، ولسبب غير معروف ، جاءت الوفاة.

جرعة مفرطة

لا توجد بيانات محددة عن العلاج للتسمم مع Zolinzoy.

خلال الاختبارات السريرية ، تم اختبار الجرعات اليومية: 0.6 غرام (مرة في اليوم) ، 0.8 غرام (2 مرات في اليوم مقابل 0.4 جم) و 0.9 غرام (3 مرات في اليوم مقابل 0.3 ز). في 4 أشخاص الذين استخدموا جرعة تتجاوز الموصى بها (ولكن ليس أعلى) ، لم يلاحظ أي ردود فعل سلبية.

يمكن أن يتطور التأثير العلاجي للعقاقير حتى بعد عدم اكتشاف عنصر الدواء داخل مصل الدم. لا توجد بيانات حول درجة إفراز المادة في غسيل الكلى.

في حالة الجرعة الزائدة ، من الضروري تنفيذ التدابير الداعمة المعتادة: إزالة الأدوية غير المستغلة من الجهاز الهضمي ، ومن ثم مراقبة عمل الأجهزة والأنظمة الهامة ، وتحديد إجراءات داعمة (إذا لزم الأمر).

[9], [10]

التفاعلات مع أدوية أخرى

مشتقات الكومارين جنبا إلى جنب مع مضادات التخثر.

مزيج من أشكال الكومارين من مضادات التخثر مع المخدرات يؤدي إلى زيادة في قيم PTV ، وكذلك زيادة في مستوى INR. إذا كان العلاج مطلوبًا مع الاستخدام المتزامن لمشتقات Zolinz و coumarin ، فمن الضروري مراقبة مؤشرات MNO و PTV بشكل منتظم خلال فترة العلاج بالكامل.

الأدوية الأخرى التي تبطئ من نشاط هيستون-ديسيتيلاز.

يحظر الجمع بين العقار والعوامل الأخرى ذات التأثير المماثل (على سبيل المثال ، مع حمض الفالبرويك) ، لأن هذا يمكن أن يحفز شدة الأعراض السلبية المميزة لهذه الفئة من الأدوية.

أدى الاستخدام المشترك Zolinzy وحمض فالبرويك في ظهور نقص الصفيحات في المرضى الذين يعانون من وضوحا (السلطة 4TH)، فضلا عن فقر الدم والنزيف في الجهاز الهضمي.

الأدوية المتبقية.

Vorinostat يمنع نظائر الانزيمات الميكروسومي ضمن نظام هيموبروتين CYP، التي تشارك في عملية التمثيل الغذائي للأدوية أخرى، فقط عند استخدامها بتركيزات أعلى (IC50 مستوى> 75-مول). خلال دراسة التعبير الجيني في خلايا الكبد البشرية تم الكشف المحتملين vorinostat النشاط تثبيط متشابهات الانزيم CYP2C9، وCYP3A4، ولكن في قيم خمسة ≥10-micromoles - تتجاوز قيمة علاجية.

لذلك ، في الممارسة السريرية ، لا يتوقع تأثير المخدرات على الخصائص الدوائية من أدوية أخرى. لأن المشاركين نظام متشابهات الانزيم CYP التحولات الأيضية لا هيموبروتين PM لا يتوقع وتطوير التفاعل مع أدوية أخرى في استقبال جنبا إلى جنب مع المواد Zolinzy قمع أو حمل هيموبروتين نظام الانزيمات CYP.

ولكن من الضروري أن تأخذ في الاعتبار أن الاختبارات السريرية المقابلة مع دراسة تفاعلات الأدوية الأخرى و vorinostat لم يتم تنفيذها.

[11], [12]

شروط التخزين

يجب أن تبقى الحيوانات في مكان مغلق من الأطفال الصغار. قيم درجة الحرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية.

[13]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Zolinza في غضون 24 شهرا من إطلاق الدواء العلاجي.

[14]

تطبيق للأطفال

لا توجد معلومات حول فعالية وسلامة الدواء المحتملة في الأطفال ، وهذا هو السبب في أنها لا تستخدم في طب الأطفال.

[15], [16]

النظير

التناظرية للدواء هو دواء Vorinostat.

[17], [18], [19], [20]