زيمبلار

Zemplar هو منظم لعمليات تبادل الكالسيوم والفوسفور.

دواعي الإستعمال زيمبلار

يُستخدم لعلاج والوقاية من الشكل الثانوي لفرط نشاط الغدة جار الدرقية، والذي يتطور مع أمراض الكلى من الدرجة 3 أو 4 (الشكل المزمن)، وكذلك مع أمراض الكلى المزمنة من الدرجة 5 في المرضى الذين يخضعون لإجراءات غسيل الكلى البريتوني أو غسيل الكلى.

[ 1 ]، [ 2 ]

الافراج عن النموذج

متوفر على شكل كبسولات. تحتوي كل نفطة على 7 كبسولات. تحتوي العبوة على 4 شرائط نفطة.

[ 3 ]، [ 4 ]

الدوائية

باريكالسيتول هو نظير اصطناعي للكالسيفيرول النشط بيولوجيًا - كالسيترول. يحتوي تركيبه على تعديلات في الحلقة من النوع A (19-nor)، بالإضافة إلى السلسلة الجانبية من النوع D2، والتي تُسبب انتقائية المادة في الأعضاء والأنسجة. يُنشّط باريكالسيتول مستقبلات الكالسيفيرول (PBD) داخل الغدد جارات الدرقية انتقائيًا، دون زيادة النشاط المعوي لمستقبلات الكالسيفيرول، ولا يؤثر بشكل فعال على عملية الامتصاص داخل أنسجة العظام.

بالإضافة إلى ذلك، يُنشّط المكون النشط مستقبلات الكالسيوم داخل الغدد جارات الدرقية، مما يُخفّض مستويات هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) (عن طريق تثبيط تكاثر خلايا جارات الدرقية وإضعاف إفرازه وارتباطه). ليس له تأثير يُذكر على مستويات الفوسفور والكالسيوم، ولكنه يؤثر مباشرةً على الخلايا داخل أنسجة العظام. يُثبّت توازن الكالسيوم والفوسفور، ويُصحّح مستويات هرمون الغدة جار الدرقية المرضية - وهذا يُمكّن الباريكالسيتول من الوقاية من أمراض أنسجة العظام (التي تنشأ بسبب الاضطرابات الأيضية التي تحدث في أمراض الكلى المزمنة) وعلاجها.

في الشكل الثانوي لفرط نشاط جارات الدرقية، تُلاحظ زيادة في قيم هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) بسبب نقص مستوى الشكل النشط من الكالسيفيرول. يُصنع هذا الفيتامين داخل الجلد ويدخل الجسم مع الطعام. يخضع الكالسيفيرول لعملية هيدروكسيل متسلسلة داخل الكلى مع الكبد، وبعد ذلك يتحول إلى شكل نشط يتفاعل مع مستقبلات الكالسيفيرول. شكله النشط هو 1,25 (OH) 2D3. يُنشط الكالسيفيرول وظيفة مستقبلات هذا الفيتامين داخل الأمعاء مع الغدد جارات الدرقية، بالإضافة إلى أنسجة العظام مع الكلى (كل هذا يسمح له بالحفاظ على عمل الغدد جارات الدرقية، بالإضافة إلى عمليات توازن الكالسيوم والفوسفور)، وكذلك داخل العديد من الأنسجة الأخرى، بما في ذلك الخلايا المناعية مع البطانة وغدة البروستاتا. يجب تنشيط المستقبلات حتى يكون تكوين أنسجة العظام كافيًا. في حالة وجود أمراض كلوية، يتم تثبيط تنشيط الكالسيفيرول، مما يؤدي إلى زيادة مستوى هرمون الغدة جار الدرقية، واضطراب في توازن الفوسفور مع الكالسيوم، وتطور شكل ثانوي من فرط نشاط الغدة جار الدرقية.

يحدث انخفاض في مؤشر 1,25(OH)2D3 في المراحل الأولى من أمراض الكلى المزمنة. هذا العرض، إلى جانب زيادة نشاط مؤشرات هرمون الغدة جار الدرقية (التي غالبًا ما تُصبح مُسبقة لتغيرات في مؤشرات الفوسفور والكالسيوم في المصل)، يُسبب تغيرًا في معدل استقلاب العظام، وقد يُسبب خللًا في عظام الكلى.

لدى الأشخاص المصابين بأمراض كلوية مزمنة، يُؤثِّر انخفاض قيم هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) إيجابًا على وظائف إنزيم الفوسفاتاز القلوي (ALP) في العظام، وكذلك على خلل التنسج الليفي واستقلاب العظام. في الوقت نفسه، يُمكن للعلاج باستخدام الكالسيفيرول النشط أن يزيد من قيم الفوسفور مع الكالسيوم. يسمح التأثير الانتقائي للمادة الفعالة بالنسبة لمستقبلات الكالسيفيرول بانخفاض فعال في قيم هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) واستقرار استقلاب العظام. ونتيجةً لذلك، تُجنَّب عواقب ضعف تنشيط وظيفة مستقبلات الكالسيفيرول، دون التأثير بشكل كبير على قيم الفوسفور والكالسيوم.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

الدوائية

يُمتص الباريكالسيتول جيدًا: عندما تناول متطوعون أصحاء الدواء عن طريق الفم بجرعة 0.24 ميكروغرام/كغ، بلغ متوسط التوافر الحيوي المطلق حوالي 72%، وبلغ ذروة تركيزه في البلازما 0.63 نانوغرام/مل، والذي حدث بعد 3 ساعات. قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC0-∞) هي 5.25 نانوغرام/ساعة/مل.

يبلغ متوسط التوافر الحيوي المطلق للمكون النشط لدى مرضى غسيل الكلى البريتوني أو غسيل الكلى الدموي 86% و79% على التوالي. كما دُرست آثار الطعام على المؤشرات المذكورة أعلاه لدى المتطوعين، ولوحظ أنها تبقى ثابتة، مما يسمح بتناول الدواء بغض النظر عن الوجبات.

ازدادت قيم ذروة التركيز وقيمة المساحة تحت المنحنى (AUC0-∞) لدى المتطوعين بشكل متناسب في حالات استخدام الدواء بجرعات تتراوح بين 0.06 و0.48 ميكروغرام/كغ. ونتيجةً للاستخدام المتكرر يوميًا أو ثلاث مرات أسبوعيًا، يصل الدواء إلى قيمة تركيز التوازن خلال 7 أيام، ثم لا يتغير. في الوقت نفسه، تنخفض قيمة المساحة تحت المنحنى (AUC0-∞) بشكل طفيف في حالة الاستخدام اليومي المتكرر لدى الأفراد المصابين بأمراض كلوية مزمنة من المرحلة الرابعة، مقارنةً بجرعة واحدة من الدواء.

يُصنّع المكوّن النشط بنشاط مع بروتين البلازما (>99%). بعد تناول جرعة مقدارها 0.24 ميكروغرام/كغ، بلغ حجم التوزيع لدى المتطوعين الذين خضعوا للاختبار 34 لترًا. يبلغ متوسط حجم التوزيع لدى الأشخاص المصابين بأمراض الكلى المزمنة عند تناول الدواء بجرعة 4 ميكروغرام (المرحلة الثالثة) و3 ميكروغرام (المرحلة الرابعة من المرض) ما بين 44 و46 لترًا تقريبًا.

بعد تناول جرعة فموية مقدارها 0.48 ميكروغرام/كغ، يُستقلب معظم المادة، ويُطرح 2% فقط دون تغيير عبر الأمعاء. لا تُلاحظ أي بقايا للدواء في البول. يُطرح حوالي 70% من نواتج التحلل عبر الأمعاء، و18% أخرى عبر الكلى.

يعود التأثير الجهازي بشكل كبير إلى الدواء الأصلي. يوجد ناتجان ثانويان من تحلل الباريكالسيتول (24(R)-هيدروكسي باريكالسيتول وآخر لم يتم تحديده) في البلازما. لا يُظهر مُكون 24(R)-هيدروكسي باريكالسيتول فعاليةً في تثبيط هرمون الغدة جار الدرقية (PTH) مثل الباريكالسيتول.

أظهرت الاختبارات المعملية أن الباريكالسيتول يُستقلب بواسطة العديد من الإنزيمات الكبدية والخارجية، بما في ذلك إنزيم CYP24 في الميتوكوندريا، بالإضافة إلى عناصر من CYP3A4 مع UGT1A4. نواتج التحلل المحددة هي مواد تتكون بعد إضافة هيدروكسيل 24(R)، بالإضافة إلى إضافة غلوكورونيد مباشرة، وإضافة هيدروكسيل 24,26 و24,28.

يُفرز المكون النشط عادةً عن طريق الكبد والصفراء. وبلغ متوسط عمر النصف لدى المتطوعين 5-7 ساعات عند استخدام الدواء بجرعة تتراوح بين 0.06 و0.48 ميكروغرام/كغ.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]

الجرعات والإدارة

تناوله عن طريق الفم، بغض النظر عن الطعام المتناول.

في حالة أمراض الكلى المزمنة في المرحلة 3 أو 4.

ينبغي تناول الدواء مرة واحدة يوميًا أو ثلاث مرات في الأسبوع.

عند استخدام الدواء ثلاث مرات أسبوعيًا، يُنصح بعدم تناوله أكثر من مرة واحدة يوميًا. في المتوسط، تكون أحجام الجرعات الأسبوعية عند استخدام الدواء يوميًا أو ثلاث مرات أسبوعيًا هي نفسها. على الرغم من تشابه أنظمة الإعطاء في خصائصها الدوائية، إلا أن النظام اليومي يبقى الأفضل، لأنه أنسب للمرضى، إذ يقلل من خطر مخالفة النظام الذي يصفه الطبيب عن طريق الخطأ.

لأمراض الكلى (الشكل المزمن) المرحلة 5.

طريقة الاستخدام: ثلاث مرات يوميًا لمدة 7 أيام – كبسولة واحدة يوميًا.

استخدم زيمبلار خلال فترة الحمل

لا توجد اختبارات تتعلق باستخدام الدواء من قبل النساء الحوامل. كما لا توجد معلومات عن انتقال المادة الفعالة إلى حليب الأم.

خلال فترة الحمل، يُسمح باستخدام الأدوية فقط في الحالات التي تكون فيها الفائدة المحتملة من العلاج تفوق احتمالية حدوث ردود فعل سلبية في الجنين.

إذا كان من الضروري تناول الدواء أثناء فترة الرضاعة، فيجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية طوال مدة العلاج.

موانع

ومن موانع استعمال الدواء:

• عدم تحمل أي من مكونات الدواء؛
• المريض يعاني من فرط فيتامين د؛
• فرط كالسيوم الدم؛
• الاستخدام المشترك مع الفوسفات أو مشتقات فيتامين د؛
• الأطفال أقل من 18 سنة (لأنه لا توجد خبرة في الاستخدام لدى الفئة المذكورة أعلاه من المرضى).

يجب توخي الحذر عند استخدامه مع الجليكوسيدات القلبية.

[ 13 ]

آثار جانبية زيمبلار

أكثر الآثار الجانبية شيوعاً للأدوية لدى المرضى المصابين بمرض الكلى المزمن في المرحلة الثالثة أو الرابعة هو الطفح الجلدي.

وقد أظهرت التجارب السريرية أن المجموعة المذكورة أعلاه من المرضى قد يعانون أيضًا من الآثار الجانبية التالية:

• عامة: نادرًا ما تتطور الحساسية؛
• أعضاء الجهاز العصبي: يحدث الدوخة بشكل غير متكرر؛
• أعضاء الجهاز الهضمي: جفاف الفم، التهاب المعدة، وأيضا أعراض عسر الهضم، الإمساك، ونادرا ما تظهر اختلالات في مستويات ناقلة الأمين في الكبد؛
• الجلد: غالبا ما يحدث طفح جلدي، ونادرا ما يحدث شرى وحكة؛
• الجهاز العضلي والعظام: نادرًا ما تحدث تقلصات في عضلات الساق؛
• الأعضاء الحسية: نادرًا ما تتطور اضطرابات براعم التذوق.

أظهرت الاختبارات السريرية للمرحلة الثالثة أن الأشخاص المصابين بمرض الكلى المزمن في المرحلة الخامسة قد يعانون من الآثار الجانبية التالية:

• أعضاء الجهاز الهضمي: الإسهال وفقدان الشهية، بالإضافة إلى اضطرابات الجهاز الهضمي في كثير من الأحيان؛
• الاضطرابات الغذائية والأيضية: غالبًا ما يحدث نقص أو فرط كالسيوم الدم؛
• الجلد: يظهر حب الشباب في كثير من الأحيان؛
• أعضاء الجهاز العصبي: يحدث الدوخة في كثير من الأحيان؛
• آخرون: غالبا ما يتطور ألم الثدي.

جرعة مفرطة

في حالة تناول جرعة زائدة من الدواء، قد يحدث فرط كالسيوم البول، أو فرط كالسيوم الدم، أو فرط فوسفات الدم، بالإضافة إلى انخفاض ملحوظ في إفراز هرمون الغدة الدرقية. وقد تحدث اضطرابات مماثلة عند تناول جرعات عالية من الفوسفور والكالسيوم مع الباريكالسيتول.

في حالة تناول جرعة زائدة حادة عرضية، يلزم تقديم رعاية طارئة. في حال تناول جرعة كبيرة من الدواء خلال فترة قصيرة، قد يُستحث القيء أو يُجرى غسل للمعدة، مما يمنع امتصاص المادة الفعالة للدواء. في حال مرور الدواء عبر المعدة، يُمكن إخراجه بسرعة من الأمعاء باستخدام زيت الفازلين. بالإضافة إلى ذلك، من الضروري تحديد تركيز الإلكتروليتات في المصل (وخاصةً الكالسيوم)، ومعدل طرح الكالسيوم في البول، وفي الوقت نفسه مراقبة التغيرات في قراءات تخطيط كهربية القلب، لأنها قد تكون ناجمة عن فرط كالسيوم الدم. تُعد هذه المراقبة ضرورية للغاية للأشخاص الذين يتناولون أدوية الديجيتاليس.

في مثل هذه الحالات، من الضروري التوقف عن استخدام المكملات الغذائية المحتوية على الكالسيوم واتباع نظام غذائي يحتوي على منتجات تحتوي على نسبة منخفضة من الكالسيوم. ونظرًا لقصر تأثير الباريكالسيتول، فقد تكفي الطرق المذكورة أعلاه للتخلص من هذا الاضطراب. أما في الحالات الشديدة من فرط كالسيوم الدم، فقد يلزم استخدام أدوية مثل GCS وأملاح أحماض الفوسفوريك، بالإضافة إلى إجراء إدرار البول القسري.

[ 14 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

وفقًا لنتائج الاختبارات المعملية، عند تركيز يصل إلى 50 نانومول (21 نانوغرام/مل) للمكون النشط للدواء (وهو أعلى بنحو 20 مرة من القيم التي لوحظت بعد تناول الدواء بالجرعة القصوى المدروسة)، فإنه لا يُبطئ نشاط عناصر CYP3A وCYP1A2، وكذلك CYP2A6 مع CYP2B6 وCYP2C8، وكذلك CYP2C9 وCYP2C19 وCYP2D6 أو CYP2E1. أظهرت الاختبارات على مزرعة خلايا الكبد الطازجة (قيم تصل إلى 50 نانومول) زيادة في نشاط CYP2B6 مع CYP2C9، وكذلك CYP3A بمقدار الضعف تقريبًا، وتحت تأثير محفزات هذه الإنزيمات المتماثلة، زاد النشاط بمقدار 6-19 مرة. وبالتالي، لا ينبغي أن يُسبب المكون النشط للدواء أو يُثبط تصفية الأدوية التي تُستقلبها الإنزيمات المذكورة أعلاه.

أُجري اختبار تقاطعي على متطوعين أصحاء لتحديد التفاعلات بين زيمبلار (16 ميكروغرام) وأوميبرازول (40 ملغ فمويًا). ولم يُلاحظ أي تغيرات في الحركية الدوائية للدواء مع هذا المزيج.

عند استخدامه مع الكيتوكونازول، يُظهر المتطوعون تغيرات طفيفة في التركيز الأقصى للباريكالسيتول، وتزداد المساحة تحت المنحنى (AUC0-∞) بمقدار الضعف تقريبًا. يبلغ متوسط عمر النصف للباريكالسيتول 9.8 ساعات، وفي حالة استخدامه مع الكيتوكونازول، يبلغ 17 ساعة. يجب استخدام زيمبلار بحذر مع هذا الدواء ومثبطات أخرى لعنصر CYP3A4.

[ 15 ]

شروط التخزين

يُحفظ الدواء في ظروف قياسية خاصة بالأدوية، بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار. يُمنع التجميد. درجة الحرارة تتراوح بين ١٥ و٢٥ درجة مئوية.

مدة الصلاحية

يعتبر Zemplar مناسبًا للاستخدام لمدة عامين من تاريخ إصدار الدواء.