ليترومارا

Letromara دواء مضاد للسرطان. يحتوي على مادة غير ستيرويدية ليتروزول ، والتي تبطئ نشاط الأروماتاز (إبطاء عمليات التخليق الحيوي للاستروجين).

مع نمو أنسجة الأورام ، اعتمادًا على كمية هرمون الاستروجين ، يعد القضاء على التأثير المحفز المرتبط بنشاطها شرطًا مسبقًا لقمع نمو الورم. في النساء بعد سن اليأس ، يتطور تكوين هرمون الاستروجين بشكل رئيسي بمساعدة إنزيم الأروماتاز ، الذي يحول الأندروجينات التي تصنعها الغدد الكظرية (في المقام الأول هرمون التستوستيرون مع الأندروستينيون) إلى استراديول مع الإسترون. وبسبب هذا ، فإن التباطؤ المحدد في إنزيم الأروماتاز يسمح لك بقمع التخليق الحيوي للإستروجين داخل الورم ، وكذلك الأنسجة المحيطية. [1]

دواعي الإستعمال ليترومارا

يتم استخدامه في مثل هذه الحالات:

• العلاج المساعد لسرطان الثدي الغازي الإيجابي الهرموني (في مرحلة مبكرة) لدى النساء بعد سن اليأس (أيضًا للعلاج المساعد الممتد للمرض الموصوف أعلاه لدى النساء اللواتي خضعن لاستخدام عقار تاموكسيفين المساعد القياسي لمدة 5 سنوات) ؛
• علاج الخط الأول لسرطان الثدي المعتمد على الهرمونات (شائع) خلال فترة ما بعد انقطاع الطمث ؛
• العلاج في حالة الأنواع الشائعة من سرطان الثدي لدى النساء بعد سن اليأس (طبيعي أو مستحث صناعياً) ، في حالة الانتكاس أو تطور المرض (مع الاستخدام المسبق لمضادات الاستروجين) ؛
• العلاج المساعد الجديد لسرطان الثدي الإيجابي للهرمون HER-2 بعد سن اليأس - في الحالات التي لا يكون فيها العلاج الكيميائي مناسبًا ولا يلزم إجراء جراحة عاجلة.

الافراج عن النموذج

يتم إنتاج الدواء في شكل أقراص - 10 قطع داخل صفيحة الخلية. يوجد 3 مثل هذه السجلات داخل الصندوق.

الدوائية

يثبط Letrozole تأثير aromatase أثناء التوليف التنافسي مع وحدة فرعية من الإنزيم المحدد - heme of hemoprotein P 450 ؛ نتيجة لذلك ، يتم إضعاف التخليق الحيوي للاستروجين في جميع الأنسجة.

في النساء الأصحاء بعد سن اليأس ، جزء واحد من ليتروزول ، يساوي 0.1 أو 0.5 أو 2.5 ملغ ، يقلل من قيم مصل الإسترون مع استراديول (عند مقارنته بالأرقام الأولية) ، على التوالي ، بنسبة 75-78٪ ، و أيضا 78٪. لوحظ الحد الأقصى للنقص بعد 48-78 ساعة. [2]

مع نوع شائع من سرطان الثدي خلال فترة ما بعد انقطاع الطمث ، فإن تناول ليتروزول يوميًا من 0.1-0.5 مجم يقلل من قيم الإسترون مع الإستراديول ، وكذلك كبريتات الإسترون داخل بلازما الدم بنسبة 75-95 ٪ من القيم الأولية. غالبًا ما يؤدي إعطاء جرعات 0.5+ ملغ إلى معدلات الإسترون مع كبريتات الإسترون ، والتي تقع خارج الحدود الدنيا لحساسية الطريقة المستخدمة للكشف عن الهرمونات. هذا يدل على أنه عند استخدام مثل هذه الأجزاء ، هناك قمع أكثر كثافة لربط الاستروجين. يتم دعم تثبيط الإستروجين أثناء العلاج في جميع النساء اللائي يستخدمن الدواء.

الدوائية

استيعاب.

يمتص الليتروزول بالكامل داخل الجهاز الهضمي بسرعة عالية (متوسط التوافر البيولوجي 99.9٪). يقلل الطعام بشكل ضعيف من معدل الامتصاص (متوسط فترة الوصول إلى مستوى الدم Tmax من ليتروزول هو 60 دقيقة عند تناوله على معدة فارغة و 120 دقيقة عند تناول الطعام). متوسط قيم مادة الدم Cmax هو 129 ± 20.3 نانومول / لتر بعد تناوله على معدة فارغة ، وكذلك 98.7 ± 18.6 نانومول / لتر بعد تناول الطعام. في هذه الحالة ، لا تتغير درجة امتصاص الأدوية.

تعتبر التقلبات الطفيفة في معدل الامتصاص غير ذات أهمية إكلينيكية ، مما يسمح بتناول ليتروزول دون الإشارة إلى تناول الطعام.

عمليات التوزيع.

يبلغ تخليق البروتين في ليتروزول حوالي 60٪ (معظمه مع الألبومين (55٪)). تبلغ مؤشرات المادة داخل كريات الدم الحمراء حوالي 80٪ من قيم البلازما.

مع إدخال 2.5 ملغ من ليتروزول ، المميز بـ 14 درجة مئوية ، ينتمي حوالي 82 ٪ من النشاط الإشعاعي داخل بلازما الدم إلى المكون النشط غير المتغير. وبسبب هذا ، فإن التأثير النظامي للعناصر الأيضية للمادة ضعيف نوعًا ما.

الدواء واسع النطاق ويتم توزيعه بسرعة عالية داخل الأنسجة. المؤشرات المفترضة لحجم التوزيع عند تركيزات التوازن حوالي 1.87 ± 0.47 لتر / كجم.

عمليات التمثيل الغذائي والإفراز.

يشارك جزء كبير من ليتروزول في عمليات التمثيل الغذائي مع تكوين عنصر استقلابي للكاربينول غير الطبي - وهذه هي الآلية الرئيسية للتخلص.

مؤشرات التخليص التبادلي للدواء هي 2.1 لتر / ساعة ، وهي أقل من قيم الدورة الدموية داخل الكبد (حوالي 90 لتر / ساعة). ويلاحظ أن تحول المادة الفعالة إلى المكون الأيضي يتحقق بمساعدة الإنزيمات المتشابهة CYP3A4 مع CYP2A6 من البروتين الدموي P450. تكوين كمية صغيرة من العناصر الأيضية الأخرى التي لم يتم تحديدها بعد ، بالإضافة إلى ذلك ، فإن إفراز المواد غير المتغيرة مع البراز والبول له تأثير ضئيل على التخلص التام من Letromara.

يبلغ نصف العمر النهائي المقدر لبلازما الدم حوالي 2-4 أيام. مع تناول 2.5 ملغ من الأدوية يوميًا ، تظهر قيم توازنها على مدى 0.5-1.5 شهرًا (فهي أعلى بسبع مرات تقريبًا من المستوى الذي لوحظ عند الاستخدام لمرة واحدة لجزء مماثل). في الوقت نفسه ، يكون مؤشر التوازن أعلى بمقدار 1.5-2 مرة من علامات التوازن التي افترضتها الحسابات بناءً على القيم التي تمت ملاحظتها بعد إدخال جزء واحد من الدواء. من هذا يمكن استنتاج أنه مع الاستخدام اليومي للمادة في جزء 2.5 ملغ ، تصبح معلمات الحرائك الدوائية غير خطية إلى حد ما. بالنظر إلى الحفاظ على مستوى توازن الدواء أثناء العلاج لفترة طويلة ، يمكن افتراض أن تراكم ليتروزول لن يحدث.

مؤشرات الخطية / اللاخطية.

تتوافق خصائص الحرائك الدوائية لليتروزول مع تلك التي تظهر بعد إدخال جرعة فموية بمقدار ضعف واحد تصل إلى 10 مجم (في حدود 0.01-30 مجم) ، بالإضافة إلى ذلك ، بعد حصص يومية تصل إلى 1.0 مجم (في حدود 0.1-5 مجم).

أدى تناول جزء واحد من 30 مجم عن طريق الفم إلى زيادة طفيفة ولكنها متناسبة في مستوى المساحة تحت المنحنى. يتسبب استخدام الجرعات اليومية من 2.5 و 5 ملغ في زيادة مؤشر AUC بحوالي 3.8 ، وكذلك 12 مرة (للمقارنة ، عندما تم إعطاء جزء 1.0 ملغ في اليوم ، كانت هذه القيم 2.5 و 5 مرات).

هذا يسمح لنا أن نستنتج أن الجزء اليومي الموصى به من 2.5 ملغ قد يكون حدًا ، مع إدخال يمكن تحديد عدم التناسب ؛ في حالة استخدام جرعة يومية من 5 ملغ ، يصبح عدم التناسب أكثر وضوحا. من المرجح أن يرتبط عدم تناسق الجرعة بتشبع عمليات الإخراج الأيضي.

لوحظت قيم التوازن بعد 1-2 شهر في حالة استخدام أي من أنظمة الجرعات المدروسة (في حدود 0.1-5.0 مجم يومياً).

الجرعات والإدارة

يجب تناول الدواء بجرعة يومية 2.5 ملغ. في حالة العلاج المساعد (الممتد أيضًا) ، يجب أن تستمر الدورة العلاجية لمدة 5 سنوات أو حتى ظهور الانتكاس المرضي. بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من النقائل ، يستمر العلاج حتى تصبح أعراض تطور المرض ملحوظة. في العلاج المساعد ، من الضروري أيضًا النظر في الخيارات باستخدام نظام العلاج المتسلسل (إعطاء ليتروزول على مدى عامين ، متبوعًا بالانتقال إلى استخدام عقار تاموكسيفين لمدة 3 سنوات).

مع العلاج المساعد الجديد ، يستمر إعطاء الدواء لمدة 4-8 أشهر - لتقليل حجم الورم على النحو الأمثل. في حالة الاستجابة الضعيفة للعلاج ، يجب إلغاء استقبال Letromara وإجراء عملية مخططة أو مناقشة خيارات العلاج اللاحق مع المريض.

استخدم في النساء المصابات بالضعف الكلوي / الكبدي.

الأشخاص الذين يعانون من ضعف كبدي خفيف أو معتدل أو ضعف كلوي (قيم CC أكبر من 10 مل في الدقيقة) لا يحتاجون إلى تغييرات في الجرعة.

الخبرة في استخدام الأدوية لدى الأشخاص الذين لديهم قيم CC أقل من 10 مل في الدقيقة أو الخلل الوظيفي الكبدي الشديد محدودة للغاية. من الضروري مراقبة حالة هؤلاء المرضى بعناية أثناء العلاج.

يستخدم الدواء عن طريق الفم ، دون الإشارة إلى تناول الطعام ، لأنه لا يغير درجة امتصاص الدواء.

يجب أخذ الجزء المفقود فورًا بعد تذكره. ولكن إذا حدث هذا قبل وقت قصير من تطبيق جرعة جديدة (على سبيل المثال ، 2-3 ساعات) ، فيجب تخطي الجزء السابق ، مع أخذ جرعة جديدة وفقًا للنظام الموصوف. يحظر استخدام جرعة مزدوجة ، لأنه في حالة الجرعة اليومية التي تزيد عن 2.5 ملغ ، لوحظ أن إجمالي التعرض يتجاوز المعيار المتناسب.

• تطبيق للأطفال

في طب الأطفال ، لا يوصف الدواء ، حيث لا توجد معلومات عن فعاليته وسلامته العلاجية في هذه الفئة العمرية. المعلومات المتاحة عن الاستخدام محدودة للغاية ، مما يجعل من المستحيل تحديد أجزاء الجرعات.

استخدم ليترومارا خلال فترة الحمل

المرضى الذين يعانون من سن اليأس أو سن الإنجاب.

لا يمكن استخدام Letromar إلا في النساء اللائي تم تشخيص انقطاع الطمث لديهن بشكل موثوق. هناك معلومات حول حالات الإجهاض التلقائي أو التشوهات الخلقية عند الأطفال حديثي الولادة عند استخدام ليتروزول أثناء الحمل.

مع الأخذ في الاعتبار المعلومات المتعلقة بتجديد نشاط المبيض عند استخدام ليتروزول ، حتى مع وجود ما بعد انقطاع الطمث في وقت بدء العلاج ، يحتاج الطبيب ، إذا لزم الأمر ، إلى استشارة المريض حول وسائل منع الحمل الموثوقة.

حمل.

مع الأخذ في الاعتبار تجربة استخدام الأدوية ، والتي توضح المواقف الفردية مع ظهور التشوهات الخلقية (الأعضاء التناسلية الخارجية ، والتي لها شكل متوسط ، وكذلك انصهار الشفتين) ، يمكن القول أن الدواء يمكن أن يؤدي إلى اضطرابات خلقية إذا تم تقديمه أثناء الحمل. أظهرت الاختبارات التي أجريت على الحيوانات سمية إنجابية. لذلك ، لا يوصف الدواء للنساء الحوامل.

فترة الرضاعة الطبيعية.

لا توجد معلومات حول ما إذا كان ليتروزول ، مع عناصره الأيضية ، يمكن إفرازه في حليب الثدي ، لذلك لا يمكن استبعاد خطر على الطفل. في هذا الصدد ، لا يتم استخدام Letromar لـ HS.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• حساسية شديدة للعنصر النشط أو عناصر أخرى من الدواء ؛
• حالة الغدد الصماء ، والتي تتوافق مع فترة ما قبل انقطاع الطمث ؛
• المرضى في سن الإنجاب.

آثار جانبية ليترومارا

من بين العلامات الجانبية:

• الغزوات والالتهابات: آفات المسالك البولية.
• الأورام الخبيثة أو الحميدة ، وكذلك من نوع غير معروف (بما في ذلك الأورام الحميدة والخراجات): ألم في منطقة الورم 1 ؛
• مشاكل في وظيفة الدم والليمفاوية: قلة الكريات البيض.
• اضطرابات المناعة: مظاهر الحساسية.
• اضطرابات في النظام الغذائي وعمليات التمثيل الغذائي: فقدان الشهية ، فرط كوليسترول الدم وزيادة الشهية.
• مشاكل عقلية: القلق (أيضا الشعور بالعصبية) والاكتئاب والتهيج.
• المظاهر المرتبطة بـ NS: النعاس ، والسكتة الدماغية ، والصداع ، وضعف الذاكرة ، واضطرابات التذوق ، وكذلك الدوخة ، والأرق ، وخلل الحس (يشمل ذلك نقص الحس مع تنمل) ومتلازمة النفق الرسغي.
• ضعف البصر: تهيج في منطقة العين وإعتام عدسة العين وعدم وضوح الرؤية.
• اضطرابات في عمل القلب: عدم انتظام دقات القلب ، والخفقان 1 وحالات نقص تروية عضلة القلب (من بينها تفاقم مسار الذبحة الصدرية أو تطورها ، ونقص التروية واحتشاء عضلة القلب ، وكذلك الذبحة الصدرية التي تتطلب الجراحة) ؛
• آفات الأوعية الدموية: الانسداد الرئوي ، الهبات الساخنة ، التهاب الوريد الخثاري (يؤثر أيضًا على الأوردة العميقة والسطحية) ، زيادة ضغط الدم ، احتشاء دماغي وعائي وتجلط في منطقة الشرايين ؛
• مشاكل ذات طبيعة صدرية وتنفسية ومنصفية: سعال أو ضيق في التنفس ؛
• ضعف الجهاز الهضمي: ألم في منطقة البطن ، جفاف الفم ، الغثيان ، الإمساك ، التهاب الفم 1 ، القيء ، الإسهال وعسر الهضم 1 ؛
• اضطرابات نشاط الكبد الصفراوي: التهاب الكبد وزيادة إنزيمات الكبد.
• آفات الأنسجة تحت الجلد والبشرة: الحكة ، الثعلبة ، TEN ، فرط التعرق ، الشرى ، جفاف البشرة ، الطفح الجلدي (أيضًا البقعي الحطاطي ، الحمامي ، الحويصلي والصدفي) ، وذمة كوينك والحمامي عديدة الأشكال ؛
• مشاكل في عمل الأنسجة الضامة والهيكل العضلي الهيكلي: هشاشة العظام وآلام العضلات والتهاب المفاصل أو آلام المفاصل وكسور العظام أو الألم في منطقة العظام والتهاب الأربطة الضيقة ؛
• اختلال وظائف الكلى والجهاز البولي: زيادة التبول.
• الأعراض المصاحبة للثدي والنشاط التناسلي: إفرازات أو نزيف من المهبل وجفاف المهبل ، وكذلك ألم في منطقة الثدي ؛
• الاضطرابات الجهازية: وذمة محيطية أو معممة ، وعطش ، وإرهاق متزايد (يشمل ذلك الشعور بالضيق والوهن) ، وجفاف الأغشية المخاطية وزيادة في درجة الحرارة ؛
• مؤشرات الاختبار: زيادة الوزن أو نقصانه.

 1 حصريًا في حالة علاج الآفات النقيلية.

جرعة مفرطة

هناك بيانات متفرقة عن تطور تسمم Letromara.

لا يوجد نظام علاج محدد للجرعة الزائدة. يتم تنفيذ الإجراءات العرضية والداعمة.

التفاعلات مع أدوية أخرى

يتم تحقيق عمليات التمثيل الغذائي للدواء جزئيًا بمساعدة عناصر CYP2A6 مع CYP3A4. لذلك ، يمكن أن يتأثر الإفراز الكلي لليتروزول بالأدوية التي لها تأثير على الإنزيمات المذكورة أعلاه. من الواضح أن عمليات التمثيل الغذائي لليتروزول لها ألفة منخفضة لـ CYP3A4 ، لأن هذا الإنزيم لا يخضع للتشبع بقيم تزيد 150 مرة عن مستوى الليتروزول الذي لوحظ داخل بلازما الدم عند التوازن في حالة الصورة السريرية النموذجية.

تاموكسيفين ، بالإضافة إلى المواد أو الأدوية الأخرى المضادة للاستروجين التي تحتوي على هرمون الاستروجين ، قادرة على تحييد النشاط العلاجي لليتروزول. في الوقت نفسه ، وجد أنه عندما يتم دمج الدواء مع عقار تاموكسيفين ، يتم تقليل معلمات البلازما للأول بشكل كبير. من الضروري التوقف عن استخدام ليتروزول مع عقار تاموكسيفين أو هرمون الاستروجين أو مضادات الاستروجين الأخرى.

الأدوية التي يمكن أن تزيد من مستويات مصل ليتروزول.

الأدوية التي تبطئ عمل CYP3A4 مع CYP2A6 قادرة على إضعاف عمليات التمثيل الغذائي لليتروزول ، مما يزيد من قيم البلازما. الإدارة مع الأدوية التي تثبط بشدة هذه الإنزيمات (من بين المواد التي تثبط بشدة CYP3A4 ، إيتراكونازول وريتونافير مع كيتوكونازول ، تيليثروميسين ، فوريكونازول وكلاريثروميسين ؛ من بين العناصر التي تعمل ضد CYP2A6 ، ميثوكسالين) قد تزيد من التعرض لليترومارا. لهذا السبب ، تحتاج النساء اللواتي يستخدمن هذه الأدوية إلى استخدامها بحذر شديد.

الأدوية التي يمكن أن تقلل مستويات ليتروزول في الدم.

المواد التي تسبب تأثير CYP3A4 قادرة على تعزيز عمليات التمثيل الغذائي للأدوية ، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى البلازما في ليتروزول. قد يؤدي الاستخدام المتزامن مع الأدوية التي تحفز عمل CYP3A4 (بما في ذلك كاربامازيبين مع الفينيتوين والفينوباربيتال ونبتة سانت جون) إلى انخفاض في التعرض لليتروزول. لهذا السبب ، يجب على الأشخاص الذين يستخدمون محرضات قوية لمكون CYP3A4 توخي الحذر الشديد عند دمجها مع Letromara. لا توجد بيانات عن العوامل التي تحفز نشاط CYP2A6.

تسبب استخدام 2.5 ملغ من الأدوية مع عقار تاموكسيفين (20 ملغ مرة واحدة في اليوم) في انخفاض متوسط في مؤشر ليتروزول في البلازما بنسبة 38٪.

تُظهر الأدلة السريرية التي تم الحصول عليها من اختبار علاج سرطان الثدي الخط الثاني أن تأثير الدواء من استخدام ليتروزول ، وكذلك حدوث العلامات السلبية ، لم يزداد عند استخدام الدواء مباشرة بعد عقار تاموكسيفين. لم يكن من الممكن بعد تحديد آلية التفاعل الموصوف.

المواد التي قد تتغير قيمها الجهازية داخل المصل بسبب التعرض لليتروزول.

في المختبر ، يقوم الدواء بقمع إنزيمات البروتين الهيموبروتين P 450 - عناصر CYP2A6 ، وكذلك CYP2C19 (بشكل معتدل) ، لكن الأهمية السريرية لهذا التفاعل غير معروفة. من الضروري دمج الدواء بعناية شديدة مع المواد التي يعتمد إفرازها على نشاط CYP2C19 ، والتي لها أيضًا نطاق دوائي ضيق (من بينها كلوبيدوجريل والفينيتوين).

شروط التخزين

يجب إبقاء Letromara بعيدًا عن متناول الأطفال الصغار. قيم درجة الحرارة ضمن علامة 25 درجة مئوية.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Letromara لمدة 4 سنوات من لحظة تسويق المادة العلاجية.

النظير

نظائرها هي Letero و Femara مع Aralet و Letrozole مع Lezra و Letrotera مع Etruzil و Letorayp.