فقر الدم الماسي-بلاكفان.

فقر الدم دايموند-بلاكفان هو الشكل الأكثر شيوعًا لخلل تنسج خلايا الدم الحمراء الجزئي لدى الأطفال. سُمي المرض تيمنًا بالمؤلفين الذين وصفوا أربعة أطفال ظهرت عليهم أعراض مميزة للمرض عام ١٩٣٨.

في المجمل، تم تسجيل أكثر من 500 حالة من فقر الدم دايموند-بلاكفان، ويقدر معدل تكرار المتلازمة بـ 4-10 حالات لكل 1،000،000 ولادة، ونسبة الأولاد إلى البنات حوالي 1:1. تمثل الحالات العائلية 10-20٪ من جميع حالات فقر الدم دايموند-بلاكفان، بما في ذلك المرض الذي تم تشخيصه في التوائم أحادية الزيجوت. وقد ثبت كل من الوراثة الجسدية السائدة والجسدية المتنحية. يتم تشخيص 80-90٪ من حالات فقر الدم دايموند-بلاكفان خلال السنة الأولى من العمر، وفي 25٪ من المرضى، يتم اكتشاف فقر الدم عند الولادة. يجب أن يتم تشخيص فقر الدم دايموند-بلاكفان في الأطفال الأكبر سنًا بحذر، بعد استبعاد الأشكال المكتسبة من PRCA. يرتبط ما يقرب من 25-30٪ من حالات فقر الدم دايموند-بلاكفان بطفرة في جين بروتين الريبوسوم S19، والتي لا تزال أهميتها لتكوين الكريات الحمر غير معروفة. هناك موضع كروموسومي آخر مرتبط بتطور المرض وهو 8p22-p23.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

الأسباب والمرض

فقر الدم دايموند-بلاكفان هو مرض وراثي يُفترض أنه وراثي جسمي متنحي، وينتشر بالتساوي بين الذكور والإناث. من بين آليات تطور المرض: شذوذ في الخلايا السلفية الكريات الحمر، وخلل في بيئتها الدقيقة في نخاع العظم، وكبت خلوي، ووجود مثبطات خلطية لتكوين الكريات الحمر. تشمل العلامات الثابتة للمرض انخفاض عدد وحدات الكريات الحمر في نخاع العظم، وزيادة مستوى الإريثروبويتين في الدم، وخلل في خلايا نخاع العظم الإضافية.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

أعراض فقر الدم الماسي-بلاكفان

تقتصر الأعراض على الشحوب وأعراض أخرى لفقر الدم الشديد. تضخم الكبد والطحال ليس من سمات المرض، ولكن لاحقًا، نتيجةً لتكوّن تليف الكبد و/أو تشمعه بسبب فرط الحديد ومسار التهاب الكبد الوبائي ب وج بعد نقل الدم، يصبح تضخم الكبد والطحال من الأعراض الشائعة.

يتميز مرضى فقر الدم دايموند-بلاكفان بتشوهات خلقية في النمو، إلا أن طيفها وشدتها يختلفان اختلافًا كبيرًا عن فقر الدم فانكوني. كما يتميز فقر الدم دايموند-بلاكفان بالمسار المزمن؛ ويُلاحظ شفاء تلقائي لدى بعض المرضى، ويزداد ذلك خلال فترة البلوغ. فقر الدم دايموند-بلاكفان هو متلازمة ما قبل سرطان الدم: حيث ظهر سرطان الدم النقوي الحاد لدى 8 مرضى على الأقل.

التشخيص

المعايير التشخيصية لفقر الدم الماسي-بلاكفان:

• فقر الدم الطبيعي، غالبًا ما يكون كبيرًا في الخلايا؛
• قلة الشبكية العميقة؛
• نخاع العظم الطبيعي مع انخفاض معزول في محتوى سلائف الكريات الحمراء؛
• عدد الخلايا الحبيبية طبيعي أو منخفض قليلاً؛
• عدد الصفائح الدموية طبيعي أو مرتفع قليلاً.

على الرغم من احتمال ارتفاع مستوى الهيموغلوبين الجنيني، إلا أنه ليس علامة تشخيصية. نادرًا ما يزداد عدد خلايا الدم الحمراء البدائية في نخاع العظم لدى مرضى فقر الدم دايموند-بلاكفان، بدءًا من الأشهر الأولى من الحياة، مما قد يُخلط بينها وبين خلايا الدم البيضاء، مما يؤدي إلى تشخيص خاطئ بسرطان الدم. مع التقدم في السن، قد تنخفض خلوية نخاع العظم، التي تُحددها خزعة المنقب، بشكل ملحوظ، وقد يُصاب بعض المرضى بنقص متوسط في الصفائح الدموية. تكشف الدراسات المتخصصة عن انخفاض حاد في عدد الخلايا الأولية الملتزمة بتكوين كريات الدم الحمراء - وهي وحدات تكوين الانفجارات ووحدات تكوين المستعمرات. يرتفع مستوى الإريثروبويتين بشكل حاد لدى مرضى فقر الدم دايموند-بلاكفان.

يجب التمييز بين فقر الدم دايموند-بلاكفان والأشكال الأخرى من PKCA لدى الأطفال، وخاصةً TED. إن توثيق مستويات الهيموغلوبين الطبيعية قبل ظهور الأعراض السريرية لفقر الدم والشفاء التلقائي للمتلازمة يُشيران إلى عدم إمكانية الإصابة بفقر الدم دايموند-بلاكفان.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

علاج فقر الدم دايموند-بلاكفان

المجموعة الدوائية الوحيدة الفعالة في علاج فقر الدم دايموند-بلاكفان هي الجلوكوكورتيكوستيرويدات. يبدأ العلاج عادةً بتناول بريدنيزولون فمويًا بجرعة ٢ ملغ/كغ يوميًا. من المتوقع ظهور استجابة الشبكيات خلال أسبوعين، يليها ارتفاع في مستويات الهيموغلوبين. بعد استقرار مستويات الهيموغلوبين، يجب تقليل جرعة بريدنيزولون تدريجيًا إلى الحد الأدنى الذي يسمح بالحفاظ على مستوى الهيموغلوبين فوق ٩٠ غ/ل. غالبًا، وللحفاظ على استجابة دموية، يكفي استخدام جرعات تتراوح بين ٢.٥ و٥ ملغ يوميًا أو كل يومين. في حال عدم ظهور استجابة للجرعات القياسية من بريدنيزولون، يُبرر استخدام جرعات متزايدة - ٥ ملغ/كغ يوميًا. يمكن استخدام جرعات متزايدة في العلاج النبضي لمدة ٧ أيام، تليها فترة راحة لمدة أسبوعين. يُجرى ما مجموعه ٣-٤ جلسات علاج نبضي. بمجرد تحقيق استجابة، يمكن زيادة الفترات الفاصلة بين الدورات العلاجية، أو تحويل المريض إلى جرعات قياسية من الجلوكوكورتيكوستيرويدات يوميًا، ثم تخفيضها إلى الحد الأدنى من الجرعات الفعالة. لم يثبت استخدام جرعات عالية جدًا من ميثيل بريدنيزولون - 30-100 ملغم/كغم - فاعليته العالية، على الرغم من شيوعه نسبيًا. بشكل عام، يُبدي حوالي 70% من المرضى حساسية تجاه استخدام الجلوكوكورتيكوستيرويدات، لكن 20% ممن استجابوا للعلاج يُصبحون مقاومين لها لاحقًا. ومن المثير للاهتمام أن بعض المرضى الذين لم يستجيبوا في البداية للجلوكوكوكورتيكوستيرويدات يستجيبون لمحاولات لاحقة، لذا يجب تجديد العلاج التجريبي بالجلوكوكورتيكوستيرويدات من وقت لآخر (مرة كل سنة إلى سنتين).

أثبت علاج مرضى فقر الدم دايموند-بلاكفان باستخدام عوامل النمو - الإنترلوكين-3 والإريثروبويتين - عدم فعاليته تمامًا، على الرغم من الأدلة المخبرية. ولا يزال دور السيكلوسبورين، رغم عدة تقارير متفرقة عن نجاحه، في علاج مرضى فقر الدم دايموند-بلاكفان محل شك. ويمكن إجراء عملية زرع نخاع العظم الخيفي للمرضى الذين لديهم أشقاء متطابقون وراثيًا مع مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA) إذا لم يكونوا حساسين للعلاج بالجلوكوكورتيكوستيرويد.

يحتاج المرضى الذين تكون الجلوكوكورتيكوستيرويدات غير فعالة لديهم أو فعالة بجرعات تسبب آثارًا جانبية غير مقبولة طويلة الأمد (هشاشة العظام، اضطرابات النمو، مرض السكري، إعتام عدسة العين، متلازمة كوشينغ) إلى نقل دم كفء وعلاج مزمن بالاستخلاب باستخدام ديفيروكسامين و/أو ديفيريبرون.

تنبؤ بالمناخ

تقدم الأدبيات بيانات عن متابعة 200 طفل مصاب بفقر الدم دايموند-بلاكفان: 22.5% أظهروا شفاء تلقائي؛ 41.8% أظهروا شفاء معتمد على الكورتيكوستيرويد؛ 35.7% أظهروا شفاء معتمد على نقل الدم؛ 27.6% من الأطفال ماتوا.