الأدوية المستخدمة للسكتة الدماغية

TAP (منشط البلازمينوجين النسيجي المؤتلف، أكتيفاز، ألتيبلاز)

الجرعة للإعطاء الوريدي - 0.9 ملغ/كغ (لا تزيد عن 90 ملغ)

أسبرين

يُوصف بجرعة ٣٢٥ ملغ يوميًا على شكل أقراص مغلفة تذوب في الأمعاء. تُخفَّض الجرعة إلى ٧٥ ملغ يوميًا في حال حدوث اضطراب معدي معوي شديد.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

تيكلوبيدين (تيكليد)

الجرعة المعتادة هي ٢٥٠ ملغ، تُؤخذ عن طريق الفم مرتين يوميًا مع الطعام. يُجرى فحص دم سريري لعد الصفائح الدموية وخلايا الدم البيضاء قبل بدء العلاج، ثم كل أسبوعين خلال الأشهر الثلاثة الأولى من العلاج. بعد ذلك، تُجرى فحوصات دموية وفقًا للمؤشرات السريرية.

كلوبيدوجريل (بلافيس)

يُوصف عن طريق الفم بجرعة 75 ملغ مرة واحدة يوميًا

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

الأسبرين/ديبيريدامول ممتد المفعول (أبريوكس)

تحتوي كبسولة واحدة من الدواء على ٢٥ ملغ من الأسبرين و٢٠٠ ملغ من ديبيريدامول ممتد المفعول. يُوصف كبسولة واحدة مرتين يوميًا.

[ 12 ]

الهيبارين

يُعطى الهيبارين وريديًا بجرعة كاملة مع التحكم في زمن الثرومبوبلاستين الجزئي (أثناء العلاج، يجب زيادة هذا المؤشر بمقدار ضعفين مقارنةً بالمؤشر المرجعي). ويُحقق التسريب المستمر للهيبارين باستخدام مضخة تسريب بمعدل 1000 وحدة دولية في الساعة أفضل تحكم في مستوى مضادات التخثر.

للمرضى غير المصابين باحتشاء دماغي مُثبت، يُعطى الهيبارين كجرعة مُضادة للتخثر بجرعة تتراوح بين 2500 و5000 وحدة لتحقيق تأثير أسرع. يجب قياس زمن الثرومبوبلاستين الجزئي كل 4 ساعات حتى يستقر المؤشر. ونظرًا لخطر حدوث مضاعفات نزيفية داخل الجمجمة لدى مرضى الاحتشاءات، يبدأ التسريب دون جرعة أولية. ويكون خطر حدوث مضاعفات نزيفية في أقصاه فور إعطاء الجرعة. ونظرًا لأن التأثير المضاد للتخثر يحدث بسرعة بعد إعطاء الدواء عن طريق الوريد، يجب مراقبة العلاج بعناية وتخصيصه لكل حالة على حدة قدر الإمكان لتقليل خطر حدوث مضاعفات نزيفية. وفي حال عدم ظهور تأثير علاجي خلال الساعات الأربع الأولى، يجب زيادة معدل التسريب إلى 1200 وحدة في الساعة.

الوارفارين (الكومادين)

يُجرى العلاج تحت سيطرة النسبة الدولية المُوَحَّدة (INR)، وهي مُعايرة مُعايرة لزمن البروثرومبين. في المرضى المُعرَّضين لخطر الإصابة بالسكتة الدماغية (مثلاً، في حال وجود صمام قلب اصطناعي أو انسداد جهازي مُتكرر)، تُرفع نسبة INR إلى مستوى أعلى (3-5). أما في جميع المرضى الآخرين، فيُحافظ على مستوى INR مُنخفضًا (2-3).

يبدأ العلاج بجرعة ٥ ملغ يوميًا، ويُحافظ عليها حتى يبدأ INR بالارتفاع. يجب مراقبة INR يوميًا حتى يستقر، ثم أسبوعيًا، وأخيرًا شهريًا. في كل مرة، تُعدّل الجرعة بمقدار صغير للوصول إلى قيمة INR المطلوبة.

يُمنع استخدام الوارفارين أثناء الحمل لأنه قد يُسبب تشوهات جنينية متعددة وولادة جنين ميت. ولأن الهيبارين لا يخترق حاجز المشيمة، يُفضل استخدامه في الحالات التي يكون فيها العلاج بمضادات التخثر ضروريًا للغاية أثناء الحمل.

ينبغي توخي الحذر الشديد عند وصف الوارفارين للمريض الذي يعاني من ميل للنزيف.

عند استخدام الوارفارين لفترة طويلة، من المهم مراعاة احتمالية تفاعله مع أدوية أخرى: فقد تزيد أو تنقص فعالية الوارفارين نتيجةً لبعض الأدوية. على سبيل المثال، قد يؤثر عدد من الأدوية على استقلاب الوارفارين أو عوامل تخثر الدم. ولأن هذا التأثير قد يكون مؤقتًا، فقد يلزم تعديل جرعة الوارفارين بشكل متكرر عند تناول أدوية أخرى في الوقت نفسه.

قد تؤدي التفاعلات الدوائية إلى حالات تهدد الحياة، لذا يجب على المريض إبلاغ الطبيب بأي دواء جديد يبدأ بتناوله. كما قد يتفاعل الكحول والأدوية التي تُصرف دون وصفة طبية مع الوارفارين، وخاصةً الأدوية التي تحتوي على كميات كبيرة من فيتاميني ك وهـ. يجب زيادة المراقبة المخبرية حتى معرفة تأثير الدواء الجديد واستقرار مؤشرات التخثر.

آفاق العلاج باستخدام مضادات الصفيحات والوارفارين

على الرغم من أن الأسبرين يُقلل من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية لدى المرضى الذين أُصيبوا بسكتة دماغية أو نوبة إقفارية عابرة سابقة، إلا أن العديد منهم لا يزالون يُصابون بسكتات دماغية متكررة رغم تلقي العلاج. يجعل انخفاض تكلفته وآثاره الجانبية الإيجابية الأسبرين الدواء الأمثل للعلاج طويل الأمد لدى المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالسكتة الدماغية. يمكن علاج المرضى الذين لا يتحملون الأسبرين بالتيكلوبيدين أو كلوبيدوغريل. في حال عدم تحمل جرعات الأسبرين القياسية، يُمكن استخدام مزيج من الأسبرين منخفض الجرعة ودواء ديبيريدامول ممتد المفعول. يتميز كل من كلوبيدوغريل ومزيج الأسبرين ودواء ديبيريدامول بمزايا على التيكلوبيدين نظرًا لآثارهما الجانبية الإيجابية.

في حالات تكرار السكتات الدماغية الإقفارية أو النوبات الإقفارية العابرة أثناء العلاج بالأسبرين، يُستخدم الوارفارين غالبًا. إلا أن هذه الممارسة مبنية على اعتقاد خاطئ بأن الأسبرين يمنع بالضرورة السكتات الدماغية. ولأن بعض المرضى يقاومون الأسبرين، فمن الأنسب تحويلهم إلى كلوبيدوغريل أو تيكلوبيدين بدلًا من الوارفارين.

الحماية العصبية

لا توجد حاليًا أي عوامل حماية عصبية أثبتت فعاليتها في علاج السكتة الدماغية بشكل قاطع. ورغم أن العديد من الأدوية أثبتت تأثيرًا وقائيًا عصبيًا ملحوظًا في التجارب، إلا أن هذا التأثير لم يُثبت بعد في التجارب السريرية.

في حالات نقص تروية القلب، توجد استراتيجيات متطورة تُعيد التروية وتحمي عضلة القلب من التلف الناتج عن نقص إمداد الطاقة. كما تهدف أساليب الوقاية العصبية إلى زيادة مقاومة خلايا الدماغ لنقص التروية واستعادة وظيفتها بعد استعادة إمداد الدم. يُخفف العلاج الوقائي في حالات نقص تروية القلب الحمل على القلب. وتُقلل احتياجات عضلة القلب من الطاقة من خلال وصف أدوية تُقلل من الحمل المسبق واللاحق. يُساعد هذا العلاج على الحفاظ على وظيفة القلب لفترة أطول، ويُؤخر تطور نقص الطاقة وتلف الخلايا. ويُعتقد أنه في حالات نقص تروية الدماغ، يُمكن أن يُساعد انخفاض احتياجات الطاقة أيضًا على حماية الخلايا من نقص التروية وتعزيز تعافيها.

من خلال إنشاء نموذج زراعة أنسجة لنقص التروية الدماغية، أصبح من الممكن تحديد العوامل التي تُحدد حساسية الخلايا العصبية. ومن المثير للاهتمام أن هذه العوامل تُشبه العوامل المهمة لحساسية عضلة القلب.

تُحدد مقاومة الإصابة بالقدرة على الحفاظ على التوازن الخلوي واستعادته. وتتمثل الوظائف الرئيسية للخلايا في الحفاظ على تدرجات الأيونات وأكسدة "الوقود" الخلوي للحصول على الطاقة. ويُفترض أن مستقبل NMDA يلعب دورًا رئيسيًا في تطور نقص التروية، إذ تسمح القناة الأيونية التي يحتويها بمرور تيار هائل من الأيونات عند فتحها. علاوة على ذلك، وكما هو موضح في الشكل، فإن هذه القناة نافذة لكل من الصوديوم والكالسيوم. وتستهلك إنزيم Na ⁺ /K ⁺ ATPase الطاقة التي تنتجها الميتوكوندريا على شكل ATP، والتي تضخ أيونات الصوديوم خارج الخلية. تؤدي الميتوكوندريا وظيفة عازلة بالنسبة لأيونات الكالسيوم، مما قد يؤثر على حالة الطاقة في الخلية. لا يعكس الشكل العديد من التفاعلات المهمة المحتملة بين الصوديوم والكالسيوم وأنظمة الرسل الثانوية وعمليات إمداد الطاقة.

يُمثَّل التركيب المعقد لمستقبل NMDA بثلاث مناطق مرقمة. المنطقة 1 هي موقع ارتباط الربيطة، وهو الناقل العصبي المُثير للغلوتامات. يمكن حجب هذه المنطقة بواسطة مُضادات مستقبلات تنافسية، مثل APV أو CPR. المنطقة 2 هي موقع الارتباط داخل قناة الأيونات. إذا تم حجب هذه المنطقة بواسطة مُضاد غير تنافسي، مثل MK-801 أو cerestat، تتوقف حركة الأيونات عبر القناة. المنطقة 3 هي مُركب من المناطق المُعدلة، بما في ذلك موقع ارتباط الجلايسين والبولي أمينات. كما وُصفت منطقة حساسة للأكسدة والاختزال. يمكن أن تكون جميع هذه المناطق الثلاث أهدافًا لعوامل الحماية العصبية. يبدو أن تدرج تركيز عدد من الأيونات، واختلال تدرج الكالسيوم، هو العامل الأكثر أهمية الذي يُسبب تلف الخلايا. كما أن الرقابة الصارمة على العمليات التأكسدية شرط للحفاظ على سلامة الهياكل الخلوية. يُعدّ اختلال توازن الأكسدة والاختزال الناتج عن الإجهاد التأكسدي العامل الأهم في تلف الخلايا. ويُفترض أن الإجهاد التأكسدي يكون أكثر وضوحًا أثناء إعادة التروية، إلا أن التوازن الخلوي يتعطل أيضًا بسبب نقص التروية نفسه. تنشأ الجذور الحرة، التي يُعدّ ارتفاع مستواها سمةً من سمات الإجهاد التأكسدي، ليس فقط في عملية تفاعلات الأكسدة في الميتوكوندريا، بل أيضًا كناتج ثانوي لعمليات الإشارات داخل الخلايا. وبالتالي، فإن الحفاظ على توازن الكالسيوم واتخاذ تدابير للحد من إنتاج الجذور الحرة يمكن أن يُقلل من تلف الخلايا في نقص التروية الدماغية.

مستقبلات الإيبوتامات والـNMDA.

من أهم عوامل تلف الخلايا العصبية الأحماض الأمينية المُثيرة، وأهمها حمض الجلوتاميك (الغلوتامات). كما أن للمركبات الداخلية الأخرى تأثيرًا مُثيرًا، بما في ذلك حمض الأسبارتيك (الأسبارتات)، وحمض N-أسيتيل-أسبارتيل-غلوتاميك، وحمض الكينولينيك.

حددت الدراسات الدوائية والكيميائية الحيوية أربع عائلات رئيسية من مستقبلات الأحماض الأمينية المثيرة. ثلاث منها مستقبلات أيونوتروبية، وهي قنوات أيونية تُعدّل حالتها من خلال تفاعلات المستقبلات مع الربيطة. أما النوع الرابع فهو مستقبل أيضي، متصل بنظام المرسال الثاني عبر بروتين ج.

من بين المستقبلات الأيونوتروبية الثلاثة، دُرست عائلة مستقبلات NMDA (N-methyl-D-aspartate) بشكل مكثف. قد يلعب هذا النوع من المستقبلات دورًا رئيسيًا في إصابة الخلايا العصبية، نظرًا لنفاذية قناته الأيونية لكل من الصوديوم والكالسيوم. ونظرًا للدور الرئيسي للكالسيوم في تطور الإصابة الخلوية، فليس من المستغرب أن يكون لحصار مستقبلات NMDA تأثير وقائي عصبي في نموذج تجريبي لنقص تروية الدماغ لدى حيوانات المختبر. على الرغم من وجود أدلة على أن حصار مستقبلات الأحماض الأمينية المُثيرة الأيونوتروبية الأخرى يمكن أن يكون له تأثير وقائي في زراعة الأنسجة والنماذج التجريبية للسكتة الدماغية، إلا أن مضادات مستقبلات NMDA فقط هي التي تخضع حاليًا لتجارب سريرية واسعة النطاق. ونظرًا للدور المهم للأحماض الأمينية المُثيرة في وظائف الدماغ، يُمكن توقع أن الأدوية التي تُحاصر مستقبلات هذه المواد سيكون لها آثار جانبية عديدة، وربما خطيرة للغاية. تشير التجارب السريرية وما قبل السريرية إلى أنه على الرغم من أن هذه العوامل لها تأثيرات سلبية على الوظيفة الإدراكية وتسبب التهدئة، إلا أنها آمنة نسبيًا بشكل عام، ربما بسبب وجود عدد قليل جدًا من مستقبلات الأحماض الأمينية المثيرة خارج الجهاز العصبي المركزي.

في حالة عضلة القلب، يكفي تقليل عبء العمل لزيادة مقاومة الخلايا العضلية للإصابة. ويمكن اتخاذ تدابير جذرية، مماثلة لتلك المستخدمة لحماية القلب أثناء عملية الزرع، لتحقيق هذا الهدف. ومع ذلك، فإن لهذا النهج حدوده، إذ لا ينبغي تقليل عبء العمل إلى مستوى يُضعف وظيفة القلب. في الدماغ، ليس من الضروري حجب جميع الأنظمة المُثيرة تمامًا وتحفيز الغيبوبة لحماية الخلايا العصبية من نقص التروية. وبالطبع، ليس الهدف جعل الخلايا العصبية غير معرضة لنقص التروية، بل زيادة مقاومتها للآثار السلبية لانخفاض التروية الناتج عن انسداد الشرايين.

هناك مجموعة كبيرة من الأدلة من زراعة الأنسجة والنماذج الحيوانية على أن مضادات مستقبلات الغلوتامات تزيد من مقاومة الخلايا العصبية للإصابة الإقفارية. استندت الدراسات الحيوانية الأولية إلى إحداث نقص تروية شامل، ومحاكاة السكتة القلبية. في هذه الحالة، تم تقليل التروية إلى مستويات منخفضة للغاية لفترة قصيرة (أقل من 30 دقيقة). في هذه الحالة، يقتصر الضرر على أكثر مناطق الدماغ حساسية ويكون أكثر وضوحًا في الحُصين. ومن سمات هذا النموذج الطبيعة المتأخرة للتلف العصبي: تظهر الخلايا العصبية الحُصينية سليمة لعدة أيام بعد نقص التروية ولا تتعرض للتنكس إلا بعد ذلك. تتيح الطبيعة المتأخرة للتلف إمكانية إنقاذ الخلايا العصبية لبعض الوقت عن طريق حجب مستقبلات الغلوتامات. في هذا النموذج، تبين أن نقص التروية مصحوب بزيادة حادة في مستويات الغلوتامات خارج الخلية. قد تلعب مستويات الغلوتامات العالية دورًا مهمًا في بدء الإصابة العصبية. ومع ذلك، فإن آثارها الضارة قد تستمر أيضًا خلال فترة التعافي، حيث توفر مضادات مستقبلات الغلوتامات تأثيرًا وقائيًا حتى عند تناولها بعد عدة ساعات من حدوث النوبة الإقفارية.

يُعد نقص التروية البؤري نموذجًا أكثر ملاءمة للعمليات التي تحدث أثناء السكتة الدماغية، والذي ينشأ عن انسداد أحد الأوعية الدموية. وقد أثبتت مضادات مستقبلات الغلوتامات فعاليتها في هذا النموذج أيضًا.

من المرجح أن تحدث الإصابة الإقفارية للخلايا العصبية في منطقة شبه الظل ببطء على خلفية انخفاض التروية، والإجهاد الأيضي والأيوني الناتج عن تأثير الأحماض الأمينية المُثيرة، مما يزيد من حساسية الأنسجة لنقص التروية ويفاقم نقص الطاقة. قد يُسهم تكرار إزالة الاستقطاب للخلايا العصبية المسجلة في منطقة شبه الظل، والمرتبطة بحركات الأيونات وتغيرات درجة الحموضة، في تلف الأنسجة الإقفارية.

من المهم تحديد المدة الزمنية اللازمة لبدء العلاج منذ ظهور الأعراض. من المعروف أن العلاج المُذيب للخثرات يجب أن يُجرى في أقرب وقت ممكن، وإلا سيزداد خطر حدوث مضاعفات نزفية بشكل حاد، مما يُلغي جميع فوائد إعادة التروية. مع ذلك، لم تُحدد بعد مدة "النافذة العلاجية" للعوامل الوقائية العصبية. في إحدى التجارب، تعتمد مدة الفترة التي يُمكن خلالها تقليل الضرر العصبي على نوع نقص التروية وشدتها، بالإضافة إلى العامل الوقائي العصبي المُستخدم. في بعض الحالات، يكون الدواء فعالاً فقط إذا أُعطي قبل ظهور نقص التروية. في حالات أخرى، يُمكن تقليل الضرر إذا أُعطي الدواء خلال 24 ساعة من التعرض لنقص التروية. الحالة السريرية أكثر تعقيدًا. فعلى عكس الحالات القياسية في النموذج التجريبي، قد تتغير درجة انسداد الأوعية الدموية لدى المريض بمرور الوقت. كما يوجد خطر توسع المنطقة الإقفارية خلال الأيام القليلة الأولى بعد السكتة الدماغية. وهكذا، فإن العلاج المتأخر قد يحمي المناطق التي سوف تتضرر في المستقبل القريب، بدلاً من تعزيز ترميم المناطق المتضررة بالفعل.

[ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

العوامل العصبية الوقائية

عند النظر إلى الحماية في سياق الإجهاد الأيضي، يتضح لماذا يمكن لهذه العوامل المتنوعة أن تُخفف من إصابة الخلايا الإقفارية في مزارع الأنسجة أو حيوانات التجارب. يخضع حاليًا عدد من المواد التي يُفترض أنها تُعزز الحماية العصبية لتجارب سريرية، بما في ذلك تجارب المرحلة الثالثة.

سيريستات

سيريستات هو مُضاد غير تنافسي لمستقبلات NMDA. خضع الدواء مؤخرًا لاختبار في المرحلة الثالثة، ولكن تم إيقافه. كانت الآثار الجانبية الرئيسية المرتبطة بحصار مستقبلات NMDA هي النعاس وتأثير مُحاكي للذهن. تجدر الإشارة إلى أن فينسيكليدين (مادة نفسية تُسبب الإدمان) والكيتامين (مخدر مُفكك) هما أيضًا مُضادات غير تنافسية لمستقبلات NMDA. تتمثل إحدى أهم المشكلات المرتبطة بتطوير مُضادات مستقبلات NMDA في تحديد الجرعة التي تُحدث تأثيرًا وقائيًا عصبيًا وليس مُحاكيًا للذهن.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]

كيرفن (نالميفين)

كويرفن هو مُضاد لمستقبلات الأفيون، وقد استخدمه الأطباء بالفعل لمنع آثار الأفيون. لهذا المُضاد تأثير وقائي عصبي في النماذج الحيوانية للسكتة الدماغية، ربما بفضل قدرته على تثبيط إطلاق الغلوتامات.

[ 27 ]، [ 28 ]

فترة التوقف (لوبيلوزول)

تظل آلية عمل البروسيناب غير معروفة، على الرغم من أنه ثبت أنه يخفف من الضرر الذي يلحق بزراعة الأنسجة بسبب تنشيط مستقبلات الغلوتامات.

[ 29 ]

سيتيكولين (سيتيديل ثنائي فوسفوكولت)

لا يبدو أن تأثير السيتيكولين مرتبط بتثبيط انتقال الغلوتامات. السيتيكولين مادة طبيعية تُعدّ بمثابة مُقدّمة لعملية تخليق الدهون. تُظهر دراسات الحركية الدوائية أنه بعد تناوله عن طريق الفم، يُستقلب بشكل رئيسي إلى مكونين: السيتيدين والكولين. في الفئران، يُغيّر السيتيكولين المُتناول عن طريق الفم تركيبة الدهون في الدماغ. في التجارب السريرية الحديثة التي أُجريت لاختبار خصائص الدواء الوقائية للأعصاب، كان الدواء غير فعال عند تناوله خلال 24 ساعة من ظهور الأعراض.

كما فشلت التجارب السريرية الحديثة مزدوجة التعمية التي أجريت باستخدام الدواء الوهمي على مرضى السكتة الدماغية في إثبات النشاط العصبي الوقائي لمستقبلات GABA، كلوميثيازول.

[ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]