داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 3

داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث (المرادفات: متلازمة سانفيليبو، نقص الليزوزومات aN-أسيتيل جلوكوزامينيداز - داء عديد السكاريد المخاطي III A، نقص أسيتيل-CoA-a-جلوكوزامينيد-N-أسيتيل ترانسفيراز - داء عديد السكاريد المخاطي III B، N-أسيتيل جلوكوزامين-6-سلفاتاز - داء عديد السكاريد المخاطي III C، نقص السلفاميداز - داء عديد السكاريد المخاطي III D).

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

علم الأوبئة

يبلغ معدل الإصابة بمتلازمة سانفيليبو في السكان 1 لكل 70.000 ولادة حية.

[ 6 ]، [ 7 ]

الأسباب داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 3

داء موكوبوليساكاريدوز من النوع الثالث هو مجموعة غير متجانسة وراثيا من الأمراض التي تنتقل بالوراثة بطريقة جسمية متنحية.

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

طريقة تطور المرض

يحدث هذا المرض نتيجة طفرات في أربعة جينات مختلفة: إنزيم الليزوزوم aN-أسيتيل جلوكوزامينيداز (داء عديد السكاريد المخاطي III A)، وإنزيم أسيتيل-CoA-a-جلوكوزامينيد-N-أسيتيل ترانسفيراز (داء عديد السكاريد المخاطي III B)، وإنزيم N-أسيتيل جلوكوزامين-6-سلفاتاز الليزوزومي (داء عديد السكاريد المخاطي III C)، وإنزيم السلفاميداز (داء عديد السكاريد المخاطي III D). تشارك جميع هذه الإنزيمات في استقلاب كبريتات الهيباران.

يقع جين الهيباران-ن-سلفاتاز (SGSH) على الذراع الطويلة للكروموسوم 17، أي 17q25.3. 75.3% من الطفرات المعروفة حاليًا في جين SGSH هي طفرات نقطية. وقد وُصفت طفرات شائعة الحدوث، وهي مميزة للسكان الأوروبيين - R74C (56% في بولندا و21% في ألمانيا) وR245H (56% في هولندا).

تبلغ نسبة تكرار طفرة R74C 47.5%، بينما تبلغ نسبة طفرة R245H 7.5%. أما الطفرتان الموصوفتان الأخريان، delll35G وN389S، فتمثلان معًا 21.7% من الأليلات الطافرة.

يقع جين أسيتيل جلوكوزامينيداز (NAGLU) على الذراع الطويل للكروموسوم 17 - 17q21. 69% من الطفرات الموجودة في جين NAGLU هي طفرات غير مفهومة أو غير مفهومة، و26.3% منها عبارة عن حذف وإدراجات صغيرة. يقع جين أسيتيل-CoA-cc-جلوكوزامينيد-N-أسيتيل ترانسفيراز (HGSNAT) على الذراع القصير للكروموسوم 8 - 8p11.1. لم يُشخص هذا الجين إلا عام 2006، وحتى الآن، لم يُكتشف فيه سوى عدد قليل من الطفرات.

يقع جين إن-أسيتيل-جلوكوزامين-6-سلفاتاز (GNS) على الذراع الطويلة للكروموسوم 12 - 12ql4. سُجِّل 12 مريضًا مصابًا بداء عديد السكاريد المخاطي IIID في العالم. وقد وُصِفَت أربع طفرات في جين GNS.

في جميع الأنواع الفرعية من داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث، يُلاحظ اضطراب في تحلل كبريتات الهيباران، وهي جزء من بنية الأغشية الخلوية، بما في ذلك الأغشية العصبية، ويرتبط ذلك بعملية تنكس عصبي حاد ناجمة عن ضمور قشري. يُفسر الإسهال المزمن بتورط الجهاز العصبي اللاإرادي في العملية المرضية، إلى جانب خلل في الغشاء المخاطي المعوي. يُعزى فقدان السمع الحسي العصبي على الأرجح إلى ثلاثة أسباب: التهاب الأذن المتكرر، وتشوه عظيمات السمع، وتشوهات الأذن الداخلية. ينتج تصلب المفاصل عن تشوه الكردوس، بينما يُعد سماكة كبسولة المفصل ثانويًا لترسب الغليكوز أمينوغليكان والتليف. تُعزى الاختلافات داخل المتلازمة في شدة المرض حصريًا إلى النشاط الوظيفي المتبقي للإنزيم المتحور: فكلما زاد النشاط، كان المرض أخف.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

الأعراض داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 3

يُعد تعدد الأشكال السريرية في متلازمة سانفيليبو أقل وضوحًا منه في أنواع أخرى من داء عديد السكاريد المخاطي. ومن السمات المميزة للمرض بطء تطوره، واضطرابات عصبية حادة مصحوبة بأعراض خفيفة في الأعضاء الداخلية وأجهزة أخرى.

تظهر الأعراض الأولى للمرض عادةً بين سن الثانية والسادسة لدى الأطفال ذوي النمو الطبيعي سابقًا. وتشمل الأعراض الظاهرة تراجعًا في النمو النفسي الحركي والنطقي، واضطرابات نفسية على شكل متلازمة فرط النشاط، وسلوكًا توحديًا أو عدوانيًا، واضطرابات في النوم؛ ويصبح الأطفال مهملين وغير منتبهين.

من الأعراض الشائعة الأخرى كثرة الشعر، وشعر خشن، وتضخم الكبد والطحال المعتدل، وتشوه الأطراف الأروح، وقصر الرقبة. يُظهر داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث (Mucopolysaccharidosis III) أعراضًا ضعيفة، مثل خشونة الوجه، وتشوهات الهيكل العظمي، مثل خلل التنسج المتعدد، مقارنةً بأنواع أخرى من داء عديد السكاريد المخاطي التي تتميز بنمط هيرلر. يتوافق الطول، كقاعدة عامة، مع العمر، ونادرًا ما يُسبب تصلب المفاصل خللًا وظيفيًا. غالبًا ما يُصاب معظم المرضى بهشاشة العظام ولين العظام. الاضطرابات الهيكلية الثانوية - خطر كبير للإصابة بالكسور المرضية. غالبًا ما تُلاحظ الاضطرابات النفسية العصبية الشديدة في الفترة من السنة السادسة إلى العاشرة من العمر، وتؤدي إلى سوء تكيف اجتماعي واضح. يُعد فقدان السمع العصبي الحسي التدريجي أمرًا متأصلًا في جميع المرضى المصابين بأشكال شديدة ومتوسطة من المرض. تُلاحظ التشنجات لدى جميع المرضى تقريبًا مع تقدم المرض.

يتطور المرض بسرعة، ولا يصل معظم المرضى إلى سن العشرين. ويعتبر داء عديد السكاريد المخاطي IIIA هو النوع الأكثر شيوعًا وخطورة من هذه المتلازمة.

إستمارات

هناك أربعة أشكال تصنيفية، تختلف في درجة شدة المظاهر السريرية والخلل الكيميائي الحيوي الأساسي.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

التشخيص داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 3

يُؤكَّد تشخيص داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث بتحديد مستوى إفراز غليكوز أمينوغليكان في البول وقياس نشاط الإنزيم. في حالة داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث، يزداد الإفراز الكلي للغليكوز أمينوغليكان في البول، ويُلاحَظ فرط إفراز كبريتات الهيباران. يُقاس نشاط الإنزيمات الليزوزومية المقابلة لنوع فرعي معين من داء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث في كريات الدم البيضاء أو مزرعة الخلايا الليفية الجلدية باستخدام ركيزة فلورية اصطناعية.

يُمكن إجراء التشخيص قبل الولادة عن طريق قياس نشاط الإنزيم في خزعة الزغابات المشيمية في الفترة من 9 إلى 11 أسبوعًا من الحمل، و/أو تحديد مستوى الغليكوز أمينوغليكان في السائل الأمنيوسي في الفترة من 20 إلى 22 أسبوعًا من الحمل. بالنسبة للعائلات التي لديها نمط وراثي معروف، يُمكن إجراء تشخيص الحمض النووي في مرحلة مبكرة من الحمل.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]

تشخيص متباين

يتم إجراء التشخيص التفريقي داخل مجموعة داء الموكوبوليساكاريدوز ومع أمراض تخزين الليزوزومات الأخرى: داء الموكوليبيدوسيس، داء الجالاكتوزياليدوز، داء السياليدوز، داء المانوزيدوز، داء الفوكوزيدوز، داء جانجليوزيدوز GM1.

علاج او معاملة داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 3

حتى الآن، لم تُطوَّر طرق علاج فعّالة لداء عديد السكاريد المخاطي من النوع الثالث. يُوصى بالعلاج العرضي.