إرينوتيكان

إرينوتيكان له تأثير دوائي مثبط للخلايا ومضاد للأورام. يبطئ الدواء على وجه التحديد نشاط توبويزوميراز I ، ويمارس تأثيرًا بشكل رئيسي خلال المرحلة S من دورة الخلية.

الدواء هو مقدمة لمنتج التحلل المحبة للدهون SN-38 (نوع قابل للذوبان في الماء). عنصر SN-38 أقوى بنحو 1000 مرة من إرينوتيكان ؛ فهو يثبط نشاط توبويزوميراز الأول الذي تفرزه سلالات الخلايا الورمية في القوارض أو البشر. [1]

دواعي الإستعمال إرينوتيكان

يتم استخدامه في علاج النقائل أو الأشكال المتقدمة محليًا من سرطان المستقيم والقولون: بالاشتراك مع Ca فولينات وفلورويوراسيل في الأشخاص الذين لم يتلقوا علاجًا كيميائيًا من قبل.

يوصف في العلاج الأحادي للأشخاص الذين يعانون من تطور علم الأمراض بعد إجراء إجراءات العلاج القياسية المضادة للورم.

الافراج عن النموذج

يتم إطلاق مادة الدواء في شكل مركز لسائل التسريب (0.04 و 0.1 و 0.3 جم) - داخل زجاجة سعة 2 مل. داخل العبوة - 1 زجاجة من هذا القبيل.

الدوائية

يشارك الدواء في عمليات التمثيل الغذائي بتكوين منتج استقلابي نشط SN-38 ، وهو أقوى من irinotecan. تعمل هذه المكونات على تطبيع الانضمام إلى DNA و topoisomerase I ، وبالتالي منع التكاثر. إرينوتيكان له تأثير مضاد الكولين.

أظهر اختبار السمية الخلوية في المختبر أن SN-38 أكثر نشاطًا من irinotecan (2-2000 مرة). في هذه الحالة ، تكون قيمة AUC لمستقلب SN-38 في حدود 2-8٪ من نفس المستوى من irinotecan ؛ تخليق البروتين (بشكل رئيسي مع الألبومين) هو 95٪ لـ SN-38 مقارنة بـ30-68٪ للإرينوتيكان. لهذا السبب ، من المستحيل تحديد المساهمة الدقيقة لعنصر SN-38 في التعرض النظامي للعقاقير. [2]

كلا المكونين لهما شكل إرضاع نشط ، ويوجدان أيضًا في شكل غير نشط من أنيون حمض الهيدروكسي. كلا الشكلين في حالة توازن يعتمد على الحموضة (زيادة الرقم الهيدروجيني تعزز تكوين اللاكتون ، بينما يصبح الوسط القلوي عاملاً في تكوين أنيون حمض الهيدروكسي). [3]

الدوائية

مع التسريب في الوريد ، تكون قيمة التخلص من البلازما من irinotecan متعددة الأسي ؛ عمر النصف في المرحلة النهائية في غضون 6-12 ساعة. يبلغ عمر النصف النهائي لـ SN-38 10-20 ساعة.

عند استخدام أجزاء من 0.05-0.35 جم / م 2 ، تزداد قيمة AUC لـ irinotecan خطيًا ؛ AUC SN - 38 مع زيادة الجرعة لا تزيد بشكل متناسب. غالبًا ما يتم ملاحظة مستوى البلازما Cmax لمكون SN-38 في غضون ساعة واحدة بعد الانتهاء من ضخ الدواء لمدة 1.5 ساعة.

تتم عمليات التمثيل الغذائي للدواء بشكل أساسي داخل الكبد تحت تأثير إنزيم الكربوكسيل استيراز مع تكوين SN-38. يشارك هذا المستقلب أيضًا في الاقتران لتكوين الجلوكورونيد ، وهو غير نشط. كان مستوى نشاط الجلوكورونيد لعنصر SN-38 هو 1 / 50-1 / 100 من قيم SN-38 أثناء الاختبارات السامة للخلايا في المختبر باستخدام سطرين من الخلايا.

يبلغ الإفراز عن طريق الكلى 11-20٪ من أجل irinotecan غير المتغير ، وأقل من 1٪ لـ SN-38 ، و 3٪ لـ SN-38 glucuronide. كان إفراز القنوات الصفراوية والكلوية الجهازية للدواء على مدى 48 ساعة بعد الاستخدام في مريضين حوالي 25٪ (0.1 جم / م 2) و 50٪ (0.3 جم / م 2).

مؤشر Vd في المرحلة النهائية من إفراز irinotecan هو 110 لتر / م 2. القيم العامة لتصفية irinotecan هي 13.3 لتر / ساعة / م 2.

الجرعات والإدارة

يجب إعطاء الدواء عن طريق التسريب الوريدي ، والذي يستمر في غضون 0.5-1.5 ساعة. لاختيار نظام الاستخدام الشخصي وحجم الجرعة ، من الضروري استخدام الأدبيات الخاصة.

في العلاج الأحادي ، يبلغ حجم الحصة من Irinotecan 0.125 جم / م 2 ، كل أسبوع لمدة شهر واحد على شكل تسريب وريدي لمدة 1.5 ساعة على فترات أسبوعين. يمكن أيضًا استخدام جرعة مقدارها 0.35 جم / م 2 كل 3 أسابيع ، على شكل تسريب وريدي لمدة 60 دقيقة.

في حالة العلاج الكيميائي المعقد ، جنبًا إلى جنب مع Ca فولينات وفلورويوراسيل ، تكون جرعة الدواء لكل أسبوع 0.125 جم / م 2. للتسريب المستمر ، مرة واحدة كل أسبوعين ، حجم الحصة 0.18 جم / م 2.

• تطبيق للأطفال

لا تستخدم في طب الأطفال (لا توجد معلومات عن الفعالية العلاجية وسلامة الدواء في هذه الفئة).

استخدم إرينوتيكان خلال فترة الحمل

يحظر وصف Irinotecan أثناء الرضاعة الطبيعية والحمل.

موانع

من بين موانع الاستعمال:

• عدم تحمل شديد ل irinotecan ؛
• التهاب في الأمعاء ، وهو مرض مزمن بطبيعته ، أو انسداد معوي ؛
• قمع قوي لعمليات المكونة للدم داخل نخاع العظم ؛
• مصل البيليروبين ، وهو أعلى بثلاث مرات من ULN ؛
• الحالة الصحية للمريض ، وفقًا لتصنيف ECOG هي> 2 ؛
• تستخدم مع لقاح داء الأماريلوس.

آثار جانبية إرينوتيكان

الأعراض الجانبية الرئيسية:

• مشاكل في وظيفة المكونة للدم: غالبًا ما يكون هناك نقص في الكريات البيض ، أو قلة العدلات ، أو قلة الصفيحات وفقر الدم. بالإضافة إلى ذلك ، هناك تقارير عن تطور مضاعفات الانصمام الخثاري في الأوردة والشرايين (من بينها احتشاء عضلة القلب ، تجلط الدم (الشرياني أيضًا) ، الذبحة الصدرية ، نقص تروية عضلة القلب ، التهاب الوريد الخثاري (أيضًا DVT في الساقين) والسكتة الدماغية ؛ الدورة الدموية من الممكن أيضًا حدوث اضطرابات داخل الدماغ أو الأوعية المحيطية ، أو الانصمام الخثاري أو الجلطات الدموية في أوعية الساقين ، والموت المفاجئ ، والسكتة القلبية ، واضطرابات الأوعية الدموية) ؛
• اضطرابات في الجهاز الهضمي: الإسهال ، فقدان الشهية ، الغثيان ، الفواق ، آلام البطن ، التهاب الغشاء المخاطي ، القيء ، الإمساك وداء المبيضات في الجهاز الهضمي. من حين لآخر ، لوحظ انسداد معوي ، انثقاب معوي ، التهاب القولون من النوع الغشائي الكاذب ، نزيف داخل الجهاز الهضمي ، زيادة في نشاط الليباز أو الأميليز. الإسهال الذي يتطور بعد أكثر من 24 ساعة من استخدام الدواء (المتأخر) هو أحد الأعراض السامة التي تحد من جرعته ؛
• اضطرابات نشاط زمالة المدمنين المجهولين: تشنجات أو ارتعاش في العضلات ذات طبيعة لا إرادية ، والوهن ، والصداع ، والتنمل ، والارتباك ، واضطراب المشي ؛
• آفات في الجهاز التنفسي: تتسرب إلى داخل الرئتين وضيق التنفس وسيلان الأنف.
• علامات الحساسية: في بعض الأحيان تظهر أعراض البشرة والطفح الجلدي ومظاهر التأق والتأق ؛
• أخرى: الحمى والأعراض الموضعية والثعلبة واضطراب الكلام العابر والجفاف. بالإضافة إلى ذلك ، تتطور زيادة مؤقتة في نشاط الفوسفاتيز القلوي ، الترانساميناسات و GGT ، الكرياتينين ، البيليروبين ، نيتروجين اليوريا في الدم ، الألم ، الإنتان ، نقص صوديوم الدم ، -حجم الدم ، -كاليميا أو- مغنسيوم الدم ، اضطرابات في عمل CVS ، الوزن الفقد والإغماء. قد يحدث أيضًا ألم في القص ، والتهاب في الجهاز البولي التناسلي ، ومتلازمة انهيار الورم. نادرًا ما يحدث الفشل الكلوي الحاد والضعف الكلوي ، وعدم كفاية تدفق الدم أو انخفاض ضغط الدم عند الأشخاص الذين عانوا من الجفاف الناجم عن القيء أو الإسهال ، أو عند الأشخاص المصابين بالإنتان.

جرعة مفرطة

في حالة الجرعة الزائدة ، قد يظهر الإسهال وقلة العدلات.

مطلوب الاستشفاء ، وتدابير الأعراض والمراقبة الدقيقة لعمل أنظمة الجسم الحيوية. الدواء ليس له ترياق.

التفاعلات مع أدوية أخرى

نظرًا لأن الدواء له تأثير مضاد للكولين ، عند استخدامه مع أملاح السوكساميثونيوم ، يمكن إطالة الحصار العصبي العضلي ؛ في حالة الاستخدام مع مرخيات العضلات غير المزيلة للاستقطاب ، قد يتطور تأثير عدائي فيما يتعلق بالحصار العصبي العضلي.

يزيد الاستخدام مع العلاج الإشعاعي ومثبطات النخاع من التأثير السام على نخاع العظام (كثرة الصفيحات ونقص الكريات البيض).

مزيج الأدوية مع الكورتيكوستيرويدات (على سبيل المثال ، ديكساميثازون) يزيد من احتمالية ارتفاع السكر في الدم (خاصة عند مرضى السكر أو الأشخاص الذين يعانون من انخفاض تحمل الجلوكوز) ونقص اللمفاويات.

يزيد الإدخال مع مدرات البول من الجفاف الذي يتطور بسبب القيء والإسهال. قد يؤدي استخدام المسهلات مع إرينوتيكان إلى زيادة شدة وتكرار الإسهال.

يزيد الاستخدام مع prochlorperazine من خطر ظهور أعراض الأكاثيس.

مزيج الدواء مع المواد العشبية التي تحتوي على Hypericum perforatum ، بالإضافة إلى مضادات الاختلاج التي تحفز CYP3A isoenzyme (مثل الفينوباربيتال أو الكاربامازبين أو الفينيتوين) ، يتسبب في انخفاض مستوى البلازما لمنتج التحلل النشط SN-38.

يشارك الدواء ومستقلبه النشط SN-38 في عمليات التمثيل الغذائي باستخدام متماثل الإنزيم CYP3A4 و UDP-GT1A1. يمكن أن يؤدي إدخال الأدوية بمواد تبطئ من عمل متماثل الإنزيم CYP3A4 أو UDP-HT1A1 إلى زيادة التعرض الكلي للمادة الفعالة ومنتج تحلل SN-38. يجب أن تؤخذ هذه النقطة في الاعتبار عند استخدام مجموعة من هذه الأدوية.

يمكن أن تؤدي الإدارة في وقت واحد مع أتازانافير وكيتوكونازول ، بالإضافة إلى الأدوية التي تثبط إنزيمات CYP3A و UGT1A1 ، إلى زيادة مؤشر البلازما لمنتج التحلل SN-38.

لا يمكن خلط الدواء مع أدوية أخرى داخل نفس الزجاجة.

يمكن أن يؤدي استخدام لقاح موهن أو لقاح حي في الأشخاص الذين يعالجون بأدوية مضادة للسرطان (من بينها إرينوتيكان) إلى حدوث إصابات خطيرة أو مميتة. من الضروري رفض إعطاء لقاح حي للأشخاص الذين يستخدمون irinotecan. يمكن إعطاء لقاح معطل أو ميت ، ولكن قد تضعف الاستجابة له.

يمكن أن يؤدي الجمع بين دواء مع بيفاسيزوماب إلى زيادة متبادلة في التأثيرات السامة.

شروط التخزين

يجب تخزين Irinotecan في درجات حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية. عند درجة حرارة تتراوح بين 15-25 درجة مئوية ، يمكن احتواء الدواء لمدة لا تزيد عن 24 ساعة ، وفي حالة التخفيف بـ 5٪ دكستروز - عند درجة حرارة في حدود 2-8 درجة مئوية ، خلال 48 ساعة.

مدة الصلاحية

يمكن استخدام Irinotecan لمدة 24 شهرًا من لحظة تسويق المادة العلاجية.