أسباب ومسببات الحثل الشحمي المعمم ومسبباته

سبب متلازمة الحثل الشحمي المعمم غير معروف. يمكن أن ينشأ المرض نتيجة عوامل غير مواتية مختلفة (العدوى، الصدمات الدماغية، الجراحة، الحمل والولادة، وأنواع مختلفة من المواقف العصيبة). في بعض الحالات، لا يمكن تحديد سبب المرض. توجد حالات معروفة لمتلازمة الحثل الشحمي المعمم الخلقية والمكتسبة. يصيب المرض النساء بشكل رئيسي، ويظهر في معظم الحالات قبل سن الأربعين.

يتمسك معظم الباحثين بالنظرية "المركزية" لأصل متلازمة الحثل الشحمي المعمم. وتدعم هذه النظرية بشكل مقنع نتائج سلسلة من الدراسات العلمية التي أجراها ل. هـ. لويس وآخرون بين عامي 1963 و1972. عزل هؤلاء الباحثون مادة بروتينية من بول مرضى يعانون من متلازمة الحثل الشحمي المعمم، والتي عند إعطائها بشكل منهجي لحيوانات التجارب، تسببت في صورة سريرية للمرض، وعند إعطائها للبشر مرة واحدة، تسببت في فرط شحوم الدم الثلاثية، وفرط سكر الدم، وفرط الأنسولين. ووفقًا للباحثين، فإن لهذه المادة تأثيرًا واضحًا في تحريك الدهون، وهي من أصل نخامي. دُرست المادة المعزولة والمنقاة باستخدام التركيز الكهربائي المتساوي. وتبين أنها لا تتطابق مع أي من هرمونات الغدة النخامية المعروفة، على الرغم من أن خصائصها الفيزيائية والكيميائية مشابهة لهذه المجموعة من هرمونات البروتين. في السنوات اللاحقة، وجدت هذه الدراسات نفس المادة في بول بعض مرضى السكري، وفي الغدة النخامية للكلاب والأغنام، وأخيرًا في الغدة النخامية لدى الأشخاص الأصحاء. لسوء الحظ، لم يتم إجراء التحديد الكمي للببتيد الموصوف لدى الأشخاص الأصحاء، ومرضى السكري، ومرضى متلازمة الحثل الشحمي المعمم، لذلك لا يمكن القول في الوقت الحالي أن محتواه الزائد في الجسم يؤدي إلى تطور متلازمة الحثل الشحمي المعمم. كما لا يزال تسلسل الأحماض الأمينية لهذا الببتيد غير مدروس. أظهرت الدراسات التي أجريت في معهدنا بالاشتراك مع يو. إم. كيدا أن بلازما المرضى الذين يعانون من متلازمة الحثل الشحمي المعمم لديها بالفعل نشاط تحلل دهني متزايد، مما يتحدث لصالح وجود عامل له خصائص تحريك الدهون في دم هؤلاء المرضى.

يُفترض وجود زيادة في إفراز هرمون النمو في متلازمة الحثل الشحمي المعمم. ومع ذلك، فقد وجد معظم الباحثين محتوى طبيعيًا من هرمون النمو في بلازما المرضى. ولم تكشف دراسة احتياطيات الغدة النخامية من هرمون النمو لدى مرضى متلازمة الحثل الشحمي المعمم، التي أجريت في معهد الغدد الصماء التجريبية، عن أي انحرافات عن القاعدة لدى أي من النساء اللاتي تم فحصهن. لذلك، نعتقد أن الانتهاك الكمي لإفراز هرمون النمو لا يشارك في التسبب في متلازمة الحثل الشحمي المعمم. في الوقت نفسه، لا تزال مسألة إفراز هرمون النمو بخصائص بيولوجية متغيرة، وكذلك مسألة انتهاك استقلاب هرمون النمو، مفتوحة. ومن المعروف وجود جزء من جزيء هرمون النمو البشري، والذي له نشاط واضح في تعبئة الدهون، ولكنه خالٍ تمامًا من التأثير المحفز للنمو.

تجدر الإشارة إلى البيانات الحديثة التي تشير إلى أن الأعراض الرئيسية للضمور الشحمي المعمم قد تنجم عن استخدام مثبطات ألفا-بروتياز في العلاج السريري. وقد أظهر سوغ أ. وآخرون أنه عند استخدام هذه الأدوية لدى مرضى الإيدز، يُصاب مرضى الإيدز بالضمور الشحمي، وفرط الأنسولينية، واضطرابات استقلاب الكربوهيدرات، أي ما يُمثل صورة سريرية نموذجية للضمور الشحمي المعمم. ولم تُوضح بعد آليات تطور هذه الأعراض.

يُفضل عدد من الباحثين النظرية "المحيطية" لنشأة الحثل الشحمي المعمم. ويعتقدون أن غياب ترسب الدهون تحت الجلد قد يرتبط بخلل إنزيمي - غياب خلقي لمستقبلات الدهون الثلاثية على الخلايا الدهنية - وربما بأسباب أخرى. ويبدو أن هاتين النظريتين غير متعارضتين. وعلى الأرجح، فإن متلازمة الحثل الشحمي المعمم غير متجانسة، لأن أي سبب يُسبب عدم قدرة الخلايا الدهنية على ترسيب الدهون المحايدة يؤدي تلقائيًا إلى تطور ضمور الشحم، وفرط شحميات الدم، وفرط الأنسولين التعويضي الداخلي المزمن، مع تطور سلسلة من التفاعلات الهرمونية والأيضية التي تُشكل الصورة السريرية للمرض.

التسبب في ضمور الشحم المعمم

لا يُعرف الكثير حاليًا عن آلية تطور متلازمة الحثل الشحمي المعمم. لأسباب غير معروفة، يفقد الجسم قدرته على تراكم الدهون المحايدة في مخازن الدهون، مما يؤدي إلى تطور الحثل الشحمي المعمم وفرط شحميات الدم بشكل ملحوظ. في هذه الحالة، يبدو أن الدهون لم تعد ركيزة للطاقة، ويتباطأ استخدامها بشكل ملحوظ، ويصبح الكبد والجهاز الهضمي هما الطريق الوحيد للتخلص منها. تظهر بذلك الشروط الأساسية لتطور ضمور الكبد الدهني. يحدث فرط الأنسولين بشكل ثانوي لاستعادة عمليات ترسب الدهون المحايدة في الخلايا الدهنية. ومع ذلك، فإن هذا التفاعل، كتفاعل تعويضي، لا يستطيع تطبيع النشاط الوظيفي للأنسجة الدهنية. ونتيجة لذلك، تبقى العلامات الرئيسية لمتلازمة الحثل الشحمي المعمم - الحثل الشحمي وفرط شحميات الدم - ويتحول فرط الأنسولين المصاحب من آلية تعويضية إلى نقيضها، مما يساهم في تسريع وزيادة تخليق الدهون في الكبد. تتفاقم الحالة بإضافة مقاومة الأنسولين مع التطور اللاحق لفرط سكر الدم المقاوم للأنسولين.

يبدو أن فرط الأنسولين المزمن الداخلي المنشأ في متلازمة الحثل الشحمي المعمم له أصل معقد. وكما أظهرت الدراسات التي أُجريت على أشخاص يعانون من عدم تحمل معتدل للكربوهيدرات، فإن فرط الأنسولين لا ينشأ فقط نتيجة الإفراط في إنتاج الأنسولين من خلايا بيتا البنكرياسية، بل أيضًا نتيجة ضعف استقلاب هذا الهرمون. عادةً، يُدمر الكبد ما بين 50% و70% من الأنسولين. يؤدي انخفاض النشاط الوظيفي لأنسجة الكبد في متلازمة الحثل الشحمي المعمم، بسبب انحلالها الدهني، إلى انخفاض استخلاص الأنسولين من خلايا الكبد وزيادة محتوى الأنسولين في الدم المحيطي. وكما هو معروف، فإن جزءًا معينًا من تحلل الأنسولين يتم بوساطة المستقبلات، ويبدو أن مستقبلات الأنسولين يمكن أن تكون مخزنًا للهرمون الموجود في البلازما. لذلك، فإن انخفاض عدد مستقبلات الأنسولين أو انجذابها للأنسولين، والذي يحدث في متلازمة الحثل الشحمي المعمم، قد يُسهم أيضًا في زيادة تركيز الهرمون في الدم.

أتاحت ملاحظاتنا تفسيرًا جزئيًا لتطور عدد من العلامات السريرية في متلازمة الحثل الشحمي المعمم. وبالتالي، فإن تضخم العضلات الهيكلية، وبروز الفك المعتدل، وتضخم الأحشاء، وإعادة نمو النمو لدى بعض المرضى في مرحلة البلوغ، والنمو المفرط للدهون تحت الجلد حيث لا يزال من الممكن ترسبها (في منطقة الوجه والرقبة لدى نصف مرضانا تقريبًا)، وهي سمات مميزة لهذا المرض، يمكن تفسيرها، كما ذُكر سابقًا، بوجود فرط أنسولين الدم الداخلي المزمن. يتميز الأنسولين بنشاط بنائي واضح وبعض النشاط النموي. بالإضافة إلى ذلك، هناك افتراضات حول التأثير المحتمل لزيادة الأنسولين المتداولة في الدم على مستقبلات أنسجة محددة لعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين، والتي لها بنية كيميائية مشابهة للأنسولين. تم الحصول على بيانات تجريبية حول التفاعل المتبادل بين الأنسولين وعوامل النمو الشبيهة بالأنسولين مع مستقبلات كل منهما المحددة.

في هذا الصدد، تُعدّ ملاحظاتنا بشأن العلاقة بين فرط الأنسولين والحالة الوظيفية للمبيضين، وكذلك فرط الأنسولين وإفراز البرولاكتين، ذات أهمية. وقد أظهرت الدراسات السريرية التي أُجريت في الخارج وجود علاقة مباشرة بين مستوى هرمون التستوستيرون ومحتوى الأنسولين في دم النساء المصابات بداء تكيس المبايض. في الوقت نفسه، توجد بيانات تجريبية تُشير إلى قدرة الأنسولين على تحفيز إفراز الأندروجينات من سدى المبيض والنسيج القِرابي لدى البشر.

أظهرت أعمال إي آي أداشي وزملائه دور الأنسولين في النمذجة فيما يتعلق بحساسية الغدة النخامية الأمامية للهرمون المُطلق لموجهة الغدد التناسلية. وقد أثبت الباحثون أنفسهم تأثيرًا تحفيزيًا مباشرًا للأنسولين على مُحفزات اللاكتوتروفات والغدد التناسلية في الغدة النخامية. كما توجد بيانات سريرية حول العلاقة بين فرط إفراز البرولاكتين والأنسولين. وهكذا، لوحظت زيادة ملحوظة في مستوى الأنسولين المناعي بعد الوجبات لدى النساء المصابات بفرط برولاكتين الدم المعتدل. وتشير البيانات المعروضة إلى نشوء معقد لاضطرابات الوطاء والنخامية والمبيض في متلازمة الحثل الشحمي المعمم.

يعتبر ف. ج. بارانوف وآخرون متلازمةَ الحثل الشحمي المعمم نوعًا من متلازمة تكيس المبايض. ونظرًا للعلاقة الوثيقة بين متلازمة الحثل الشحمي المعمم والحالة الوظيفية للمبايض، لا يمكننا الموافقة على هذا الرأي. تُعتبر متلازمة تكيس المبايض في متلازمة الحثل الشحمي المعمم ثانوية، ويبدو أنها ناجمة عن فرط الأنسولين في الدم. تصف الدراسات عددًا من متلازمات مقاومة الأنسولين الشديدة (والتي تشمل متلازمة الحثل الشحمي المعمم)، والتي غالبًا ما تكون مصحوبة بمرض تكيس المبايض. إن حقيقة أن خلل المبيض الناتج عن فرط الأندروجين يحدث فقط لدى بعض مرضى متلازمة الحثل الشحمي المعمم تشير إلى استقلالية متلازمة الحثل الشحمي المعمم ككيان تصنيفي. كشفت الدراسة المورفولوجية لمبايض مريضات مصابات بمتلازمة الحثل الشحمي المعمم، واللواتي خضعن لجراحة فرط الأندروجين في المبيض، والتي أجراها الدكتور إم. إي. برونشتاين، عن غيبوبة نسيجية واضحة لدى هؤلاء المريضات، مع سمات مورفولوجية مميزة لا تظهر إلا في متلازمة الحثل الشحمي المعمم. لذلك، نرى أنه من الصحيح عدم اعتبار متلازمة الحثل الشحمي المعمم شكلاً من أشكال متلازمة شتاين-ليفينثال، بل على العكس، اعتبار خلل المبيض المفرط الأندروجيني الملحوظ في متلازمة الحثل الشحمي المعمم شكلاً محدداً من مرض تكيس المبايض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

التشريح المرضي لاعتلال الشحم المعمم

خلال دراسة مورفولوجية للخلايا الدهنية لدى مرضى مصابين بمتلازمة الحثل الشحمي المعمم، وُجدت خلايا دهنية غير ناضجة في مناطق الضمور الشحمي. عند زرع هذه الخلايا في أشخاص أصحاء، نضجت الخلايا الدهنية المزروعة وبدأت تعمل بشكل طبيعي، مُشكلةً نسيجًا دهنيًا. في متلازمة الحثل الشحمي المعمم، يُلاحظ تضخم وفرط تنسج الغدد الصماء والأعضاء الداخلية، وتضخم حقيقي للعضلات الهيكلية، وسماكة في الغضاريف المفصلية والكبسولات والأربطة.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]