متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة

يشمل مصطلح "متلازمة الورم الصماوي المتعدد" (MES) الأمراض التي يتم فيها اكتشاف أورام من أصل عصبي ظاهري (أورام غدية أو سرطانات) و/أو تضخم (منتشر، عقيدي) في أكثر من عضوين صماوين.

الأسباب متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة

تحدث معظم حالات متلازمات الأورام الغدد الصماء المتعددة في العائلات التي يكون فيها التعبير الجيني السائد لبعض الجينات، لذلك تسمى أيضًا متلازمات الأورام الغدد الصماء المتعددة العائلية (FMETS).

كان أول من اقترح تورط العديد من الأعضاء الصماء في هذه المتلازمة هو هـ. إردهايم عام ١٩٠٤. فقد وصف مريضًا مصابًا بورم غدي في الغدة النخامية وفرط تنسج الغدد جارات الدرقية. ولاحقًا، وُصفت مجموعات مختلفة من أورام الغدد الصماء.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

الأعراض متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة

في الوقت الحاضر، هناك 3 أنواع رئيسية من SSMEO: I، IIa وIIb، III.

الأعراض السريرية الرئيسية لمتلازمة الورم الغدد الصماء المتعددة

أنا (متلازمة فيرمر)	الثاني		الثالث
	IIa (متلازمة الحلمة)	IIb
أورام الغدد جارات الدرقية (وحيدة، ونادرًا ما تكون متعددة) أو فرط تنسج جميع الغدد أورام الجزر (الأنسولينوما، الجلوكاجونوما، الجاسترينوما، VIPoma، إلخ.) الأورام (ورم هرمون النمو، ورم هرمون البرولاكتين، ورم هرمون الكورتيكوتروبين، إلخ.)	سرطان الغدة الدرقية النخاعي ورم القواتم فرط نشاط الغدة جار الدرقية (50% من الحالات)	سرطان الغدة الدرقية النخاعي ورم القواتم فرط نشاط الغدة جار الدرقية (نادرًا) أورام عصبية في الأغشية المخاطية أمراض العضلات والهيكل العظمي اعتلال الأعصاب	فرط نشاط الغدة جار الدرقية ورم القواتم سرطان الاثني عشر

متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول

تشمل هذه المجموعة من الأمراض المرضى المصابين بشكل أساسي بالشكل العائلي لفرط نشاط جارات الدرقية. تتميز هذه المتلازمة بفرط تنسج جميع الغدد جارات الدرقية مع ورم في البنكرياس و/أو الغدة النخامية، والذي قد يفرز الجاسترين والأنسولين والجلوكاجون والهرمونات الجنسية الإنجابية (VIP) والهرمون المحفز للصوديوم (PRL) والهرمون المحفز للصوديوم (STH) والهرمون المحفز للقشر الكظري (ACTH) بكميات زائدة، مما يتسبب في ظهور المظاهر السريرية المقابلة. يمكن الجمع بين الأورام الشحمية والسرطانات المتعددة ومتلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة من النوع الأول. يُعد فرط نشاط جارات الدرقية أكثر اعتلالات الغدد الصماء وضوحًا في متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة من النوع الأول، ويُلاحظ لدى أكثر من 95% من المرضى. أقل شيوعًا هي أورام الجاسترين (37%) وأورام البرولاكتين (23%). أقل شيوعًا أيضًا، في 5% من الحالات، هي أورام الأنسولين، وورم هرمون موجهة الغدد الصماء، وورم الغدة النخامية المنتج للهرمون المحفز للقشر الكظري، وأورام الغدد الصماء المتعددة، والسرطانات، إلخ.

من السمات المميزة لفرط نشاط جارات الدرقية في متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول انتكاسته السريعة بعد الاستئصال الأولي للغدد جارات الدرقية. يُعد فرط نشاط جارات الدرقية غالبًا أول أعراض هذه المتلازمة. يُعد اكتشاف فرط تنسج جارات الدرقية لدى المرضى سببًا لإجراء فحص لتحديد اضطرابات الغدد الصماء العصبية الأخرى (الكشف عن أمراض البنكرياس والغدة النخامية). في هذه المتلازمة، نادرًا ما يظهر فرط نشاط جارات الدرقية وحده قبل سن 15 عامًا. يُعد فرط تنسج جارات الدرقية من أصل خلطي، حيث ثبت في السنوات الأخيرة أن بلازما هؤلاء المرضى تحتوي على عامل يُحفز نمو خلايا جارات الدرقية في المختبر. كما وُجد أن نشاطه التكاثري أعلى بنسبة 2500% في المتوسط من نشاط بلازما الأشخاص الأصحاء، وأعلى بكثير من نشاط المرضى الذين يعانون من حالات متفرقة من فرط نشاط جارات الدرقية وحده. وقد وجد أن هذا العامل مرتبط بالأسباب الرئيسية لنمو الخلايا الليفية، ويبدو أنه يشارك أيضًا في تضخم الخلايا الظهارية للغدة جار الدرقية، وربما في تكوين الأورام في البنكرياس والغدة النخامية.

تتكون أمراض البنكرياس في متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول من تكاثر متعدد البؤر للخلايا الصماوية العصبية لجزر لانغرهانس وسلائفها القنوية. في حوالي % من الحالات، تُشارك خلايا بيتا، مع فرط إنتاج الأنسولين وتطور نقص سكر الدم، بشكل رئيسي في العملية المرضية. يمكن أن تكون الأورام الجزيرية متعددة، ولا تفرز الأنسولين فحسب، بل تفرز أيضًا الجلوكاجون والسوماتوستاتين وبولي ببتيد البنكرياس (II)، إلخ. عندما تُشارك خلايا صماوية عصبية أخرى لجزر لانغرهانس في العملية المرضية، تتنوع المظاهر السريرية وتعتمد على نوع الهرمون الأوتوبي أو المنتبذ الذي تنتجه الخلايا الورمية. عند تكوين فائض من الغاسترين، تتطور قرحة هضمية في المعدة (متلازمة زولينجر-إليسون)، وعند وجود فائض من VIP - إسهال مائي (متلازمة فيرنر-موريسون)، وعند وجود فائض من الجلوكاجون - متلازمة ورم الجلوكاجون. هناك حالات معروفة لتكوين غير طبيعي لـ STH-RH بسبب هذه الأورام، مما يؤدي إلى ظهور الصورة السريرية لضخامة الأطراف. في مثل هؤلاء المرضى، تكون نتيجة اختبار STH-RH سلبية: لا يؤثر تناول STH-RH أو نظيره على مستوى STH في الدم، وهو معيار تشخيصي تفريقي موثوق يسمح بتمييز التكوين غير الطبيعي لـ STH-RH.

يتطور تلف الغدة النخامية (تغيرات تضخمية أو أورام غدية) في 1/3 من المرضى المصابين بمتلازمة الورم الغدد الصماء المتعددة من النوع الأول. في هذه الحالة، قد تحدث أيضًا علامات سريرية لقصور الغدة النخامية أو المتلازمات الناجمة عن زيادة هرمونات الغدة النخامية المختلفة.

لتحديد العائلات المصابة بمتلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الأول، يُجرى فحص سنوي لأفرادها، يشمل تحديد مستويات الكالسيوم في المصل وهرمون الغدة جار الدرقية في الدم للكشف المبكر عن تلف الغدة جار الدرقية. ينبغي إجراء اختبار مناعي إشعاعي للغاسترين وهرمونات البنكرياس الأخرى في الدم للتشخيص المبكر لتلف جهاز جزر البنكرياس. وللكشف المبكر عن تلف الغدة النخامية، يُنصح بتحديد مستويات هرمون الغدة جار الدرقية وهرمونات الغدة النخامية الأخرى، بالإضافة إلى إجراء فحص بالأشعة السينية للسرج التركي.

متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني أ

تتميز هذه المتلازمة بوجود سرطان الغدة الدرقية النخاعي، وورم القواتم، وفرط تنسج أو أورام في الغدد جارات الدرقية لدى المرضى. وقد وصف سيبل (1961) بالتفصيل مزيج سرطان الغدة الدرقية النخاعي وورم القواتم، لذا يُطلق على هذا النوع من متلازمة الأورام الصماء المتعددة اسم متلازمة سيبل. كما أنها تُورث بطريقة جسمية سائدة ذات اختراق عالٍ، ولكن بتعبير متفاوت. في معظم حالات متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوعين IIa وIIb، تُختزل الطفرة إلى حذف الذراع القصير للكروموسوم 20.

يحدث فرط نشاط الغدة جار الدرقية لدى نسبة كبيرة من المرضى (حوالي 50% من الحالات)، وغالبًا ما يكون أول أعراض المرض. يُكتشف فرط تنسج الغدة جار الدرقية أحيانًا حتى في غياب أي علامات سريرية تشير إلى خلل وظيفي، وذلك أثناء جراحة سرطان الغدة الدرقية النخاعي. يُعد فرط كالسيوم الدم الشديد لدى هؤلاء المرضى نادرًا، وكما هو الحال في متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع الأول، فإنه يصاحبه تكوّن حصوات في الكلى.

سرطان الغدة الدرقية النخاعي ذو أصل خلوي C، غالبًا ما يكون مصحوبًا أو مسبوقًا بتضخم في الخلايا C. يُنتج هذا الورم أميلويد وعديدات ببتيدية متنوعة. في حالات نادرة، تُفرز هذه الأورام السيروتونين، مما يُسبب تطور متلازمة الكارسينويد، وهرمون قشر الكظر (ACTH) مع تطور متلازمة إيتسنكو-كوشينغ. يحدث الإسهال الناتج عن إفراز الورم لـ VIP لدى 32% من مرضى سرطان الغدة الدرقية النخاعي. سرطانات الغدة الدرقية النخاعية خبيثة، وغالبًا ما تكون ثنائية الجانب (على عكس الحالات المتفرقة)، وغالبًا ما تنتشر إلى العقد اللمفاوية العنقية والمنصفية والرئتين والكبد. من علامات الورم النموذجية الكالسيتونين والهيستاميناز. يتم تحديد مستويات عالية من الكالسيتونين، ومستضد السرطان المضغي (CEA)، والهيستاميناز، وما إلى ذلك في دم المرضى.

لتشخيص سرطان الغدة الدرقية النخاعي، يُحدَّد مستوى الكالسيوم في الدم في الظروف القاعدية، وفي ظل اختبارات البنتاغاسترين وإعطاء الكالسيوم عن طريق الوريد. تُحفِّز هذه المركبات إطلاق الكالسيتونين، مما يُتيح تشخيص فرط تنسج الخلايا C وسرطان الغدة الدرقية النخاعي. الاختبار الأكثر إفادة هو البنتاغاسترين (بمعدل 0.5 ميكروغرام/كغ في 5-10 مل من المحلول الفسيولوجي)، والذي يُعطى عن طريق الوريد لمدة 60 ثانية. يُؤخذ الدم للدراسة قبل الاختبار في الدقائق 2، 5، 10، 15، 20، و30 بعد بدء الحقن.

تحميل الكالسيوم: كلوريد الكالسيوم في 50 مل من محلول ملحي طبيعي حتى يصل إلى تركيز نهائي قدره 3 ملغم/كغم من وزن الجسم عن طريق الحقن الوريدي البطيء على مدى 10 دقائق. يُسحب الدم قبل الحقن، وفي نهايته، وبعد 5 و10 و20 دقيقة لتحديد مستويات الكالسيتونين. عادةً ما يظهر سرطان الغدة الدرقية النخاعي في الفحص كعقدة باردة أو آفة. وكما هو الحال مع أورام القواتم، يمكن لسرطانات الغدة الدرقية النخاعية أحيانًا امتصاص ^131-1 -ميثيل يودوبنزيل غوانيدين، مما يشير، من جهة، إلى قدرتها على إنتاج الكاتيكولامينات، ومن جهة أخرى، إلى إمكانية استخدام هذا الدواء لأغراض تشخيصية وعلاجية في مثل هذه الأنواع من سرطان الغدة الدرقية النخاعي. علاج مرضى سرطان الغدة الدرقية النخاعي جراحي. يُنصح باستئصال الغدة الدرقية بالكامل مع إزالة العقد الليمفاوية الإقليمية.

غالبًا ما تكون أورام القواتم في متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني (في 70٪ من المرضى) متعددة وثنائية. حتى في حالة الأورام أحادية الجانب، غالبًا ما يكون لدى الغدة الكظرية المقابلة تضخم في خلايا النخاع، والذي بدوره يكون مصدر الورم أو الأورام. يتم اكتشاف أورام القواتم في العائلات التي تعاني من متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني في حوالي 50٪ من الحالات وفي 40٪ من العائلات التي تعاني من سرطان الغدة الدرقية النخاعي. تفرز أورام القواتم الأدرينالين بشكل رئيسي، على عكس الحالات المتفرقة، حيث يكون الهرمون الرئيسي الذي ينتجه الورم هو النورأدرينالين. قد تتحد أورام القواتم الكظرية الثنائية مع ورم العقدة العصبية في عضو زوكركاندل. نسبة كبيرة من أورام القواتم في متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني حميدة. تتنوع مظاهرها السريرية بشكل كبير وفي معظم الحالات لا تسمح بتشخيصها السريع. لا يُعاني غالبية المرضى من نوبات تشنجية تقليدية مصحوبة بنوبات ارتفاع ضغط الدم. ويشكو الكثيرون من إرهاق سريع ونوبات تسرع قلب وتعرق. لأغراض التشخيص، تُستخدم طرقٌ شائعة لتحديد مستوى الكاتيكولامينات في الدم والبول من خلال قياس نسبة الأدرينالين/النورادرينالين، بالإضافة إلى اختبارات استفزازية مع تثبيط (الكلونيدين) وتحفيز (الهيستامين والبنتولامين) لإطلاق الكاتيكولامينات. ومع ذلك، لتجنب المضاعفات الخطيرة، لا تُستخدم هذه الأخيرة على نطاق واسع. علاوة على ذلك، يُعد استخدام الكلونيدين محدودًا للكشف عن أورام القواتم في متلازمة الأورام الغدد الصماء المتعددة من النوع الثاني، نظرًا لأن هذه الأورام، على عكس الحالات المتفرقة، تُنتج الأدرينالين بشكل رئيسي، وليس النورادرينالين، الذي يُثبط إفرازه بشكل أساسي بواسطة الكلونيدين. كما يُستخدم اختبار تحدي تمرين بسيط غير باضع، يُمكن استخدامه لدى المرضى من جميع الأعمار والحالات البدنية. يتم إجراؤه باستخدام تمرين دون الحد الأقصى على جهاز قياس جهد الدراجة الكهربائية، والذي يزداد تدريجيًا حتى يبدأ المريض في الشعور بعدم الراحة والتعب الخفيف. في هذا الوقت، يتم قياس معدل النبض وضغط الدم وتخطيط القلب. يتم أخذ عينة دم للدراسة قبل بدء الاختبار بعد تناول وجبة إفطار خفيفة من خلال قسطرة وريدية، وبعد 30 دقيقة من الراحة، ومباشرة بعد التوقف عن العمل في وضعية الاستلقاء. في المرضى المصابين بورم القواتم، تكون الزيادة في مستويات الأدرينالين أعلى بشكل ملحوظ إحصائيًا منها لدى الأفراد غير المصابين بورم القواتم. وينطبق الشيء نفسه على نسبة الأدرينالين إلى الدوبامين. يتيح التصوير المقطعي المحوسب اكتشاف ورم القواتم الذي يزيد قطره عن 1 سم، ويتيح ^131-1 -ميثيل يودوبنزيل غوانيدين تحديد نقائل ورم القواتم. العلاج جراحي، وعادةً ما يكون استئصال الكظر الثنائي.

يتضمن فحص متلازمة الورم الغدد الصماء المتعددة من النوع الثاني ثلاثة مكونات: التاريخ المرضي (تاريخ حياة مفصل على مدى 2-3 أجيال)، فحص المريض، بما في ذلك تحديد علامات وجود أورام الغدة الدرقية، وأنسجة الكرومافين، وما إلى ذلك؛ مظاهر المتلازمة في متغيراتها المختلفة؛ الفحص المخبري للمريض وأقاربه المباشرين.

متلازمة الورم الصماوي المتعدد من النوع الثاني ب

من حيث الأعراض السريرية، تُشبه هذه المتلازمة متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع الثاني (IIa)، ولكنها تختلف عنها وراثيًا. تظهر هذه المتلازمة لدى الأفراد الأصغر سنًا، ونادرًا ما تُصاب الغدد جارات الدرقية. عادةً ما يكون لدى المرضى مستوى كالسيوم طبيعي في الدم ومستويات طبيعية من هرمون جارات الدرقية المناعي (PTH). ومع ذلك، لا ينخفض مستوى هرمون جارات الدرقية مع إعطاء الكالسيوم عن طريق الوريد، وهو ما لا يُلاحظ لدى مرضى متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع الثاني.

الفرق الرئيسي بين متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع IIb هو وجود أورام عصبية متعددة في الأغشية المخاطية لتجويف الفم والشفتين والجفون، والتي غالبًا ما يتم اكتشافها بالفعل في مرحلة الطفولة. وهي مرئية بوضوح بشكل خاص على طرف اللسان والسطح الجانبي على شكل عقيدات متعددة يصل قطرها إلى 1 سم. تتشكل الأورام العصبية على طول الجهاز الهضمي بالكامل تقريبًا، حتى فتحة الشرج. يعاني العديد من المرضى المصابين بهذه المتلازمة من مظهر يشبه متلازمة مارفان ومظاهر هيكلية وعضلية أخرى: قدم الخيل، انزلاق رأس الفخذ، الحداب، الجنف، تشوه الصدر الأمامي. كل هذه التغييرات الظاهرية تعطي المرضى مظهرًا مميزًا. يكون تشخيص هذه المتلازمة أسوأ من تشخيص متلازمة الأورام الصماء المتعددة من النوع IIa، بسبب الطبيعة العدوانية لنمو الورم. لدى مرضى متلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة من النوع الثاني ب، غالبًا ما تظهر الأعراض السريرية المرتبطة بسرطان الغدة الدرقية النخاعي. ويُعدّ هذا الأخير في هذه الحالات السبب الأكثر شيوعًا لوفاة المرضى.

هناك وجهة نظر مفادها وجود متلازمة من النوع الثالث لأورام الغدد الصماء المتعددة، تجمع بين عدد من الأمراض: ورم القواتم، ومرض ريكلينغهاوزن، وسرطان الاثني عشر. كما توجد بيانات عن متلازمات مختلطة لأورام الغدد الصماء المتعددة. في هذه المتلازمات، يتحد مكون محدد من أحد الأنواع الواضحة لمتلازمة أورام الغدد الصماء المتعددة مع عناصر من نوع آخر. وبالتالي، توجد عائلات يتحد فيها ورم الجزر البنكرياسي مع ورم القواتم الناشئ من لب الغدة الكظرية، وفي هذه الحالات يُورث المرض وفقًا للنوع السائد. يمكن أن تتحد أورام الغدة النخامية مع أورام الغدد الصماء. في بعض هؤلاء المرضى، تشارك الغدد جارات الدرقية أيضًا في العملية المرضية. في هذه الحالات، يُكتشف فرط كالسيوم الدم. يمكن أيضًا أن تتحد أورام الغدة النخامية مع أشكال أخرى من متلازمات أورام الغدد الصماء المتعددة من النوعين IIa وIIb.

تدعم المتلازمات المختلفة المشتركة للأورام الغدد الصماء المتعددة نظرية وجود خلية سلفية واحدة لجميع خلايا نظام APUD، على الرغم من أنه من الممكن أن يحدث أثناء النمو الخبيث عدم تمايز الخلايا، حيث تبدأ الخلايا السرطانية في إنتاج العديد من الببتيدات.

توقعات

يؤدي الكشف في الوقت المناسب عن الأفراد المصابين بمتلازمات الأورام الغدد الصماء المتعددة في مظاهرها المختلفة والعلاج الجراحي المناسب إلى تحسين تشخيص المرض وإطالة عمر المرضى.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]