متلازمة جيلبرت

متلازمة جيلبرت مرض وراثي ينتقل وراثيًا بطريقة جسمية سائدة. سُميت هذه المتلازمة باسم الطبيب الباريسي أوغستين جيلبرت.

في متلازمة جيلبرت، ينخفض ارتباط البيليروبين بحمض الجلوكورونيك في الكبد إلى 30% من المعدل الطبيعي. تحتوي العصارة الصفراوية بشكل رئيسي على أحادي غلوكورونيد البيليروبين، وبدرجة أقل على ثنائي غلوكورونيد. تُعدّ قرود السنجاب البوليفية نموذجًا تجريبيًا لهذا المرض.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

أسباب متلازمة جيلبرت

تعتمد متلازمة جيلبرت على خلل وراثي يتمثل في وجود ثنائي نوكليوتيد TA إضافي في منطقة المحفز (A(TA)^TAA) للجين المشفر لـ UDFGT 1*1، مما يؤدي إلى تكوين منطقة (A(TA)^TAA). يُورث هذا الخلل وراثيًا جسميًا متنحيًا، لذا، لتطور المرض، يجب أن يكون المريض متماثل الزيجوت لهذا الأليل. يُعتقد أن استطالة تسلسل المحفز تُعطل ارتباط عامل النسخ IID، مما يؤدي إلى انخفاض تكوين إنزيم UDFGT 1. ومع ذلك، فإن انخفاض تخليق الإنزيم وحده لا يكفي لتطور متلازمة جيلبرت؛ فهناك عوامل أخرى ضرورية أيضًا، مثل انحلال الدم الكامن وضعف نقل البيليروبين في الكبد. لذلك، في متلازمة جيلبرت، يتم أيضًا ملاحظة ضعف طفيف في إفراز البرومسلفالين (BS) والتولبوتاميد (دواء غير قابل للاقتران).

تعتمد آلية المرض على نقص إنزيم غلوكورونيل ترانسفيراز في خلايا الكبد، الذي يقترن البيليروبين بحمض الجلوكورونيك. يؤدي ذلك إلى انخفاض امتصاص البيليروبين واقترانه من الدم، وتطور فرط بيليروبين الدم غير المقترن وظهور اليرقان.

على المستوى المجهري، لا يتغير الكبد في متلازمة جيلبرت. يكشف الفحص النسيجي والكيميائي النسيجي لعينات الخزعة عن ترسب صبغة بنية ذهبية (تشبه الليبوفوشين) في خلايا الكبد، والسمنة، وتكوين الجليكوجين في النوى، وتنشيط خلايا كوبفر، وضمور البروتين في خلايا الكبد، وتليف الحقول البوابية. قد لا تظهر هذه الأعراض في المراحل المبكرة من المرض، ولكنها تظهر بشكل طبيعي في مراحل لاحقة.

تُلاحظ متلازمة جيلبرت لدى 1-5% من السكان، وتزيد نسبة الإصابة بها لدى الرجال بعشر مرات عن النساء. عادةً ما يُكتشف المرض في سن المراهقة والشباب (غالبًا بين 11 و30 عامًا). متوسط العمر المتوقع لمرضى متلازمة جيلبرت ليس أقل منه لدى الأصحاء، لذا لا يتطلب الأمر علاجًا، وكل ما يحتاجه المريض هو تهدئة نفسه. يستمر فرط بيليروبين الدم مدى الحياة، ولكن لا توجد زيادة في معدل الوفيات.

يتم تشخيص متلازمة جيلبرت لدى العديد من المرضى لأول مرة بعد الإصابة بالتهاب الكبد الفيروسي الحاد (الشكل التالي لالتهاب الكبد من المرض).

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]

أعراض متلازمة جيلبرت

عادةً ما تكون الحالة العامة للمرضى مُرضية. تشمل الشكاوى الرئيسية ظهور اليرقان، وألم خفيف، وشعور بثقل في المراق الأيمن، وأعراض عسر الهضم (غثيان، مرارة في الفم، فقدان الشهية، تجشؤ)، وانتفاخ، وغالبًا اضطرابات معوية (إمساك أو إسهال)، وأعراض وهنية نباتية (اكتئاب، تعب، قلة نوم، دوخة). تنجم هذه الشكاوى، بالإضافة إلى ظهور اليرقان، عن مواقف مُجهدة (إجهاد نفسي، مجهود بدني شاق)، أو نوبات عدوى في البلعوم الأنفي أو القناة الصفراوية.

اليرقان هو العرض الرئيسي لمتلازمة جيلبرت وله السمات المميزة التالية:

• يمكن أن تكون متقطعة (تحدث بشكل دوري بعد التعرض لعوامل استفزازية - الصدمة العقلية، والجهد البدني، والأخطاء الغذائية، واستهلاك الكحول، والأدوية، وما إلى ذلك) أو مزمنة؛
• تختلف درجة شدة اليرقان: ففي كثير من المرضى يظهر اليرقان فقط على شكل يرقان في الصلبة، بينما قد يكون لدى عدد من المرضى تلون مصفر باهت منتشر واضح إلى حد ما للجلد والأغشية المخاطية المرئية أو تلون جزئي فقط في راحة اليد والقدمين والإبطين؛
• في بعض الحالات، يتم ملاحظة ظهور زانثلازما في الجفون، وتصبغات في الوجه، وبقع صبغية متفرقة على الجلد؛
• في بعض الحالات، قد لا يكون هناك يرقان، على الرغم من ارتفاع مستوى البيليروبين في الدم.

يُلاحظ تضخم الكبد لدى 25% من المرضى، حيث يبرز الكبد من تحت القوس الضلعي بمقدار 1-4 سم، ويكون قوامه طبيعيًا، والجس غير مؤلم.

قد يحدث تضخم الطحال في 10% من المرضى.

تشخيص متلازمة جيلبرت

1. تعداد الدم الكامل: عادةً دون تغيرات ملحوظة. في ثلث المرضى، قد يرتفع الهيموغلوبين إلى أكثر من ١٦٠ غ/ل، وعدد كريات الدم الحمراء، مع انخفاض في معدل ترسيب كريات الدم الحمراء.
2. تحليل البول العام: لا توجد أي أمراض، لون البول ثابت، نتائج فحص البيليروبين واليوروبيلين سلبية. قد يعاني بعض المرضى من بيلة يوروبيلينية معتدلة وتغير طفيف في لون البول خلال تفاقم المرض.
3. اختبارات وظائف الكبد: يرتفع مستوى البيليروبين في الدم بسبب الكسر غير المقترن (غير المباشر). لا يتجاوز مستوى البيليروبين في الدم عادةً 85-100 ميكرومول/لتر حتى في فترات التفاقم. في بعض الحالات، إلى جانب زيادة محتوى البيليروبين غير المقترن، يُلاحظ ارتفاع طفيف في مستوى البيليروبين المقترن (المباشر). يُسمى هذا النوع من متلازمة جيلبرت بالتناوب، وينتج ليس فقط عن انخفاض نشاط إنزيم غلوكورونيل ترانسفيراز، ولكن أيضًا عن خلل في إفراز البيليروبين.

عادةً ما تكون قيم البروتين الكلي وكسور البروتين، وإنزيمات ناقلة الأمين، والفوسفاتاز القلوي، والكوليسترول، واليوريا، والثيمول، واختبار التسامي طبيعية. في بعض المرضى، خلال فترة تفاقم المرض، من المحتمل حدوث زيادة طفيفة عابرة في نشاط ناقلة الأمين ونقص طفيف في ألبومين الدم. مع ذلك، تجدر الإشارة إلى أن تغيرات في اختبارات وظائف الكبد تُلاحظ عادةً خلال فترة المرض الطويلة وتطور التهاب الكبد المزمن (البوابي).

4. إن عمر خلايا الدم الحمراء طبيعي.
5. يكشف تصوير الكبد بالنظائر المشعة باستخدام نبات الورد البنغال المسمى باليود ¹³¹ عن اضطرابات في وظائف الامتصاص والإخراج في الكبد.

تشمل الاختبارات التشخيصية الخاصة لمتلازمة جيلبرت اختبار الصيام (زيادة مستويات البيليروبين في المصل أثناء الصيام)، واختبار الفينوباربيتال (إعطاء الفينوباربيتال، الذي يحفز إنزيمات الكبد، يسبب انخفاض مستويات البيليروبين)، واختبار حمض النيكوتينيك (الإعطاء الوريدي لحمض النيكوتينيك، الذي يقلل من المقاومة الأسموزي لخلايا الدم الحمراء، يسبب زيادة في مستويات البيليروبين).

يكشف كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة عن نسبة أعلى بكثير (مقارنةً بالمعدل الطبيعي) من البيليروبين غير المقترن في حالات انحلال الدم المزمن أو التهاب الكبد المزمن، وهو أمر ذو قيمة تشخيصية. تكشف خزعة الكبد عن انخفاض في محتوى الإنزيمات المقترنة. ومع ذلك، يمكن عادةً تشخيص متلازمة جيلبرت دون اللجوء إلى هذه الطرق البحثية الخاصة.

عادةً ما يكون مسار متلازمة جيلبرت متموجًا، مع فترات من التفاقم والهدوء. خلال التفاقم، يظهر أو يتفاقم اليرقان، والمظاهر الذاتية للمرض، وفرط بيليروبين الدم غير المقترن. تستمر متلازمة جيلبرت لسنوات عديدة؛ وبعد حوالي خمس سنوات من ظهور المرض، قد يتطور التهاب الكبد المزمن المستمر (البابيّ). وقد تحدث لدى بعض المرضى عملية التهابية في القناة الصفراوية.

[ 8 ]

المعايير التشخيصية لمتلازمة جيلبرت

1. اليرقان المزمن أو المتقطع، الخفيف الذي يظهر أو يشتد بعد المواقف العصيبة النفسية والعاطفية، أو المجهود البدني، أو تناول الكحول، أو الأخطاء الغذائية.
2. زيادة معزولة أو سائدة في محتوى البيليروبين غير المقترن (غير المباشر) في الدم.
3. ارتفاع مستويات البيليروبين غير المقترن في دم أقارب المريض.
4. عمر طبيعي لكريات الدم الحمراء، لا توجد علامات فقر الدم الانحلالي (لا توجد كريات دموية دقيقة أو كريات دموية دقيقة في لطاخة الدم المحيطي؛ تفاعل كومس سلبي - لا توجد أجسام مضادة لكريات الدم الحمراء).
5. النتائج الإيجابية لاختبار الصيام - تحديد إجمالي السعرات الحرارية اليومية بـ 400 سعرة حرارية يؤدي إلى زيادة البيليروبين غير المقترن في مصل الدم خلال اليوم بمقدار الضعف أو أكثر. في فقر الدم الانحلالي وأمراض الكبد الأخرى، لا يؤدي الصيام الجزئي قصير المدى إلى زيادة فرط بيليروبين الدم.
6. تطبيع مستويات البيليروبين في الدم تحت تأثير العلاج بالفينوباربيتال (120-180 ملغ يوميا لمدة 2-4 أسابيع)، مما يزيد من نشاط الجلوكورونيل ترانسفيراز في الخلايا الكبدية.
7. في خزعات الكبد، يتم تقليل نشاط الجلوكورونيل ترانسفيراز.

يمكن خفض مستويات بيليروبين المصل باستخدام الفينوباربيتال، ولكن بما أن اليرقان عادةً ما يكون خفيفًا، فإن الفائدة التجميلية لهذا العلاج تقتصر على عدد قليل من المرضى. يجب تحذير المرضى من احتمالية حدوث اليرقان بعد العدوى المتزامنة، والتقيؤ المتكرر، وتفويت الوجبات. لأغراض التأمين على الحياة، من المهم معرفة أن هؤلاء المرضى ينتمون إلى فئة المخاطر الطبيعية.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

علاج متلازمة جيلبرت

لا يوجد علاج مُسبب لمتلازمة جيلبرت. في حالة تفاقم المرض، يُنصح بالراحة التامة في الفراش أو شبه التامة، وشرب الكثير من السوائل، واتباع نظام غذائي عالي السعرات الحرارية، والحد من المنتجات التي تحتوي على مواد حافظة.