التهاب المثانة الخلالي

التهاب المثانة الخلالي متلازمة سريرية، تتمثل أعراضها الرئيسية في ألم الحوض المزمن، وتكرار التبول المؤلم، والرغبة الملحة في التبول، والتبول الليلي (مع وجود بول معقم). في معظم المرضى، وفي غياب قرحة هونر، وهي السمة المميزة لهذا المرض، يُعد هذا التشخيص استبعادًا.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

علم الأوبئة

نظرًا لتعقيد وغموض معايير التشخيص، فإن الدراسات الوبائية صعبة للغاية. وفقًا لأورافيستو، بلغ معدل الإصابة بالتهاب المثانة الخلالي لدى النساء في فنلندا عام ١٩٧٥ ١٨.١ حالة لكل ١٠٠ ألف نسمة؛ وبلغ معدل الإصابة المشترك للرجال والنساء ١٠.٦ لكل ١٠٠ ألف نسمة. تم تشخيص التهاب المثانة الخلالي الشديد لدى ١٠٪ من المرضى. في عام ١٩٨٩، وجدت دراسة سكانية في الولايات المتحدة ٤٣٥٠٠ مريض مصاب بالتهاب المثانة الخلالي. وبعد ذلك بقليل، في عام ١٩٩٠، شخّص هيلد ٣٦.٦ حالة من المرض لكل ١٠٠ ألف نسمة. في عام ١٩٩٥، وُجدت في هولندا من ٨ إلى ١٦ حالة التهاب المثانة الخلالي لكل ١٠٠ ألف نسمة. ومع ذلك، لا توجد بيانات عن انتشاره في بلدنا.

[ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

الأسباب التهاب المثانة الخلالي

تشمل عوامل الخطر لتطور التهاب المثانة الخلالي التدخلات الجراحية في أمراض النساء والتوليد والتهاب القولون التشنجي ومتلازمة القولون العصبي والتهاب المفاصل الروماتويدي والربو القصبي وردود الفعل التحسسية للأدوية وأمراض المناعة الذاتية وبعض الأمراض الأخرى.

لذا، على الرغم من تنوع نظريات تطور التهاب المثانة الخلالي (ضعف نفاذية الخلايا الظهارية البولية، آليات المناعة الذاتية، الاستعداد الوراثي، العوامل العصبية والهرمونية، أو التعرض لعوامل سامة)، إلا أن مسبباته وآليات تطوره غير معروفة. في هذا الصدد، يُعد علاج هذه الفئة من المرضى مهمة معقدة، ومن بين الأدوية العديدة المستخدمة في علاج هذا المرض، لا يوجد دواء فعال بنسبة 100%.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]

الأعراض التهاب المثانة الخلالي

الأعراض الرئيسية لالتهاب المثانة الخلالي هي الألم في منطقة الحوض والتبول المتكرر (حتى مائة مرة في اليوم دون سلس البول) ويستمر في الليل، مما يؤدي إلى سوء التكيف الاجتماعي للمرضى: 60٪ من المرضى يتجنبون العلاقات الجنسية؛ عدد حالات الانتحار بين المرضى هو ضعف ما هو عليه في السكان.

التهاب المثانة الخلالي هو أحد أسباب آلام الحوض المزمنة عند النساء والتهاب البروستاتا اللاجرثومي المزمن أو ألم البروستاتا عند الرجال.

تم اعتماد نظرية متعددة العوامل لتغيرات جدار المثانة لدى المرضى المصابين بالتهاب المثانة الخلالي، والتي تتضمن تغيرات في سطح الظهارة البولية والمصفوفة خارج الخلية، وزيادة نفاذية الظهارة البولية، وتأثير الخلايا البدينة، والتغيرات في الأعصاب الواردة لجدار المثانة (آلية المناعة العصبية).

إستمارات

القرح هي شقوق، غالبًا ما تكون مغطاة بالفيبرين، تخترق الصفيحة المخصوصة، لكنها لا تتجاوز عمق الطبقة العضلية. يحدث تسلل التهابي يتكون من الخلايا الليمفاوية وخلايا البلازما حول القرحة. يجب التمييز بين الآفات التقرحية للمثانة في التهاب المثانة الخلالي والإصابات الإشعاعية والسل وأورام المثانة وأعضاء الحوض.

يعتبر وجود قرحة هونر في المثانة فقط مؤشرا للعلاج بالمنظار (استئصال البروستاتا عبر الإحليل، التخثر، استئصال الليزر عبر الإحليل).

عندما تنخفض سعة المثانة مصحوبة باضطرابات في ديناميكا البول في المسالك البولية العلوية يتم إجراء أنواع مختلفة من عمليات تكبير الأمعاء أو استئصال الكيس مع جراحة استبدال المثانة.

أثبتت نتائج دراسات متعددة المراكز عدم جدوى العلاج الأحادي في علاج التهاب المثانة الخلالي (متلازمة ألم المثانة). لا يمكن تحقيق النجاح إلا من خلال العلاج المركب، الذي يعتمد على الخصائص الفردية للمريض، واستخدام أدوية ذات فعالية مثبتة، تؤثر على الروابط المعروفة في مسببات المرض. لذا، ورغم تنوع الأدوية المستخدمة في علاج التهاب المثانة الخلالي، لا يمكن اعتبار أي منها فعالاً تمامًا.

هناك حاجة لدراسات عشوائية متعددة المراكز، مُحكمة بالدواء الوهمي، لتحديد مدى ملاءمة إحدى طرق العلاج. وكما قال هاناش وبول عن التهاب المثانة الخلالي عام ١٩٦٩: "... السبب غير معروف، والتشخيص صعب، والعلاج مُخفف، وتأثيره قصير الأمد".

[ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]

التشخيص التهاب المثانة الخلالي

المراحل الرئيسية لتشخيص التهاب المثانة الخلالي: تحليل شكاوى المرضى (بما في ذلك أنواع مختلفة من الاستبيانات - مقياس آلام الحوض والإلحاح / التردد للمريض)، بيانات الفحص، تنظير المثانة (وجود قرحة هونر، الكبيبات) و UDI؛ اختبار البوتاسيوم، واستبعاد أمراض أخرى في المسالك البولية السفلية، والتي تحدث مع صورة سريرية مماثلة.

معايير المعهد الوطني للصحة والمعهد الوطني لسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى لتشخيص التهاب المثانة الخلالي

معايير الاستبعاد	العوامل الإيجابية	معايير الإدراج
- العمر أقل من 18 سنة؛ ورم المثانة؛ حصوات الحالب والمثانة؛ التهاب المثانة السلي؛ التهاب المثانة البكتيري؛ التهاب المثانة بعد الإشعاع، التهاب المهبل؛ الأورام التناسلية؛ الهربس التناسلي؛ رتج مجرى البول؛ - تكرار التبول أقل من 5 مرات في الساعة؛ التبول الليلي أقل من مرتين؛ مدة المرض أقل من 12 شهرًا	ألم في المثانة عند امتلائها ويخف عند التبول. ألم مستمر في منطقة الحوض، فوق العانة، في العجان، المهبل، مجرى البول. السعة السيستومترية للمثانة أقل من 350 مل، ولا يوجد عدم استقرار في العضلة الدافعة. التكتلات في تنظير المثانة	وجود قرحة هونر في المثانة

وفقا للصورة المنظارية للمثانة، يتم التمييز بين شكلين من التهاب المثانة الخلالي: التقرحي (تطور قرحة هونر)، والذي يلاحظ في 6-20٪ من الحالات، وغير التقرحي، والذي يتم اكتشافه في كثير من الأحيان.

كما ذُكر سابقًا، يُعتقد أن تلف طبقة الغليكوز أمينوغليكان هو أحد نظريات تطور التهاب المثانة الخلالي. يشير اختبار البوتاسيوم المُستخدم في تشخيص هذا المرض إلى وجود زيادة في نفاذية الظهارة البولية للبوتاسيوم، مما يؤدي بدوره إلى حدوث ألم شديد في المثانة عند إدخاله. تجدر الإشارة إلى أن هذا الاختبار يتميز بنوعية منخفضة، وأن النتيجة السلبية لا تستبعد وجود التهاب المثانة الخلالي لدى المريض.

منهجية إجراء اختبار البوتاسيوم

• المحلول الأول: ٤٠ مل من الماء المعقم. خلال ٥ دقائق، يُقيّم المريض الألم ووجود رغبة ملحة للتبول باستخدام نظام من خمس نقاط.
• المحلول الثاني: ٤٠ مل من محلول كلوريد البوتاسيوم ١٠٪ في ١٠٠ مل من الماء المعقم. خلال ٥ دقائق، يُقيّم المريض الألم ووجود رغبة ملحة للتبول باستخدام نظام من خمس نقاط.

الارتباط بين اختبار البوتاسيوم الإيجابي ونتيجة مقياس PUF أثناء اختبار البوتاسيوم

درجات مقياس PUF	نتيجة الاختبار الإيجابية، %
10-14	75
15-19	79
>20	94

بسبب الزيادة المتقطعة والتقدمية في علامات المرض، فضلاً عن عدم تحديد الأعراض، والتي قد تكون ناجمة عن أمراض نسائية ومسالك بولية أخرى، فإن تشخيص التهاب المثانة الخلالي أمر صعب للغاية.

[ 19 ]، [ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]

علاج او معاملة التهاب المثانة الخلالي

مبادئ علاج التهاب المثانة الخلالي:

• استعادة سلامة الظهارة البولية؛
• تقليل التنشيط العصبي؛
• قمع سلسلة من ردود الفعل التحسسية.

بناءً على آلية العمل، يتم تقسيم الأنواع الرئيسية من العلاج المحافظ لالتهاب المثانة الخلالي إلى ثلاث فئات:

• الأدوية التي تؤثر بشكل مباشر أو غير مباشر على الوظيفة العصبية: المسكنات المخدرة أو غير المخدرة، مضادات الاكتئاب، مضادات الهيستامين، الأدوية المضادة للالتهابات، مضادات الكولين، مضادات التشنج؛
• طرق تدمير الخلايا التي تدمر الخلايا المظلة للمثانة وتؤدي إلى الشفاء بعد تجديدها: حقن المثانة بالهيدروبوجيناج، حقن ثنائي ميثيل سلفوكسيد، نترات الفضة؛
• طرق حماية الخلايا التي تحمي طبقة المخاط في المثانة وتعيد بناءها. تشمل هذه الأدوية عديدات السكاريد: هيبارين الصوديوم، وبنتوزان متعدد كبريتات الصوديوم، وربما حمض الهيالورونيك.

لقد طورت الجمعية الأوروبية لجراحة المسالك البولية مستويات من الأدلة والتوصيات لعلاج التهاب المثانة الخلالي (متلازمة المثانة المؤلمة).

• مستويات الأدلة:
  • 1أ - البيانات من التحليلات التلوية أو التجارب العشوائية؛
  • 1ج - بيانات من دراسة عشوائية واحدة على الأقل؛
  • 2أ - دراسة واحدة محكمة التصميم بدون عشوائية؛
  • 2ج - دراسة منظمة جيدًا من نوع آخر؛
  • 3- بحوث غير تجريبية (بحوث مقارنة، سلسلة من الملاحظات)؛
  • 4- لجان الخبراء وآراء الخبراء.
• مستوى التوصية:
• أ - تعتمد التوصيات السريرية على أبحاث عالية الجودة، بما في ذلك تجربة عشوائية واحدة على الأقل:
• ب - التوصيات السريرية مبنية على دراسات بدون عشوائية؛
• ج- عدم وجود دراسات سريرية قابلة للتطبيق وذات جودة كافية.

علاج التهاب المثانة الخلالي: استخدام مضادات الهيستامين

الهيستامين مادة تُفرزها الخلايا البدينة، وتُسبب الألم وتوسع الأوعية الدموية واحتقان الدم. ومن المُسلّم به عمومًا أن تسلل الخلايا البدينة وتنشيطها يُعدّ أحد الروابط العديدة في التسبب بالتهاب المثانة الخلالي. وقد شكلت هذه النظرية أساسًا لاستخدام مضادات الهيستامين في علاج التهاب المثانة الخلالي.

الهيدروكسيزين هو مضاد لمستقبلات البيبيرازين-الهيستامين-1 ثلاثية الحلقات. كان تي إس ثيوهاريدس وآخرون أول من أبلغوا عن فعاليته بجرعة تتراوح بين 25 و75 ملغ يوميًا لدى 37 من أصل 40 مريضًا مصابًا بالتهاب المثانة الخلالي.

السيميتيدين هو حاصر لمستقبلات الهيستامين H2. وقد ثبتت فعاليته السريرية في دراسة استشرافية مزدوجة التعمية، عشوائية، محكومة بدواء وهمي، أُجريت على 34 مريضًا مصابًا بالتهاب المثانة الخلالي غير التقرحي. وقد لوحظ انخفاض ملحوظ في شدة الحالة السريرية لدى مجموعة المرضى الذين تلقوا العلاج (من 19.7 إلى 11.3) مقارنةً بالعلاج الوهمي (من 19.4 إلى 18.7). وكان ألم العانة والتبول الليلي من الأعراض التي تراجعت لدى معظم المرضى.

تجدر الإشارة إلى أنه لم يتم الكشف عن أي تغيرات في الغشاء المخاطي للمثانة أثناء الخزعة قبل وبعد العلاج بمضادات الهيستامين، وبالتالي فإن آلية عمل هذه الأدوية لا تزال غير واضحة.

علاج التهاب المثانة الخلالي: استخدام مضادات الاكتئاب

أميتريبتيلين هو مضاد اكتئاب ثلاثي الحلقات يؤثر على النشاط المضاد للكولين المركزي والمحيطي، وله تأثيرات مضادة للهيستامين ومهدئة ويمنع إعادة امتصاص السيروتونين والنورادرينالين.

في عام ١٩٨٩، أشار نابو وآخرون لأول مرة إلى فعالية أميتريبتيلين لدى المرضى الذين يعانون من ألم فوق العانة وكثرة التبول. وقد ثبتت سلامة وفعالية الدواء لمدة أربعة أشهر بجرعة تتراوح بين ٢٥ و١٠٠ ملغ في دراسة مستقبلية مزدوجة التعمية، عشوائية، محكومة بدواء وهمي. وقد انخفض الألم وسرعة التبول لدى مجموعة العلاج بشكل ملحوظ، بينما ازدادت سعة المثانة، ولكن بشكل طفيف.

بعد تسعة عشر شهرًا من انتهاء العلاج، استمرّت الاستجابة الجيدة للدواء. يُظهر أميتريبتيلين تأثيرًا مُسكّنًا واضحًا عند الجرعة المُوصى بها، وهي 75 ملغ (25-100 ملغ). وهي أقل من الجرعة المُستخدمة لعلاج الاكتئاب (150-300 ملغ). تتراجع الأعراض السريرية بسرعة كبيرة - خلال يوم إلى سبعة أيام من بدء تناول الدواء. يرتبط استخدام جرعة تزيد عن 100 ملغ بخطر الوفاة القلبية المفاجئة.

طبقة الغليكوز أمينوغليكان هي جزء من خلية بولية سليمة، تمنع تلفها بفعل عوامل مختلفة، بما فيها العوامل المُعدية. إحدى فرضيات تطور التهاب المثانة الخلالي هي تلف طبقة الغليكوز أمينوغليكان وانتشار العوامل الضارة في جدار المثانة.

بنتوزان بولي سلفات الصوديوم هو عديد سكاريد مخاطي اصطناعي يُنتج على شكل فموي. يتمثل تأثيره في تصحيح عيوب طبقة الغليكوز أمينوغليكان. يُستخدم بجرعة 150-200 ملغ مرتين يوميًا. في دراسات مضبوطة بالدواء الوهمي، لوحظ انخفاض في التبول، وانخفاض في إلحاحه، ولكن ليس كثرة التبول ليلًا. أثبت نيكل وآخرون، باستخدام جرعات مختلفة من الدواء، أن زيادتها لا تؤدي إلى تحسن ملحوظ في جودة حياة المريض. مدة استخدام الدواء ذات أهمية خاصة. يُعد وصف بنتوزان بولي سلفات الصوديوم أنسب للأشكال غير القرحة من التهاب المثانة الخلالي.

نادرًا ما تُلاحظ الآثار الجانبية للدواء عند تناوله بجرعة 100 ملغ ثلاث مرات يوميًا (في أقل من 4% من المرضى). من بينها تساقط الشعر القابل للعكس، والإسهال، والغثيان، والطفح الجلدي. نادرًا ما يحدث نزيف. ونظرًا لأن الدواء المُستخدم في المختبر يزيد من تكاثر خلايا سرطان الثدي MCF-7، فيجب وصفه بحذر للمرضى المعرضين لخطر كبير للإصابة بهذا الورم، وللنساء في سن ما قبل انقطاع الطمث.

تشمل الأدوية الفموية الأخرى التي استُخدمت لعلاج التهاب المثانة الخلالي: نيفيديبين، وميزوبروستول، وميثوتريكسات، ومونتيلوكاست، وبريدنيزولون، وسيكلوسبورين. إلا أن مجموعات المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية صغيرة نسبيًا (من 9 إلى 37 مريضًا)، ولم تُثبت فعالية هذه الأدوية إحصائيًا.

وفقا لـ L. Parsons (2003)، فإن علاج التهاب المثانة الخلالي باستخدام الأدوية التالية يمكن أن يكون ناجحًا في 90٪ من المرضى:

• بنتوزان بولي سلفات الصوديوم (عن طريق الفم) 300-900 ملغ / يوم أو هيبارين الصوديوم (عن طريق الحقن الوريدي) 40 ألف وحدة دولية في 8 مل من 1٪ ليدوكايين و 3 مل من محلول كلوريد الصوديوم متساوي التوتر؛
• هيدروكسيزين 25 ملغ في الليل (50-100 ملغ في الربيع والخريف)؛
• أميتريبتيلين 25 ملغ في الليل (50 ملغ كل 4-8 أسابيع) أو فلوكستين 10-20 ملغ / يوم.

علاج التهاب المثانة الخلالي: الهيبارين الصوديوم

بما أن تلف طبقة الغليكوز أمينوغليكان يُعدّ أحد عوامل تطور التهاب المثانة الخلالي، يُستخدم هيبارين الصوديوم كنظير لطبقة عديد السكاريد المخاطي. بالإضافة إلى ذلك، يتميز بتأثير مضاد للالتهابات، ويمنع تكوين الأوعية الدموية وتكاثر الخلايا الليفية والعضلات الملساء. يشير بارسونز وآخرون إلى فعالية إعطاء 10 آلاف وحدة دولية من هيبارين الصوديوم 3 مرات أسبوعيًا لمدة 3 أشهر لدى 56% من المرضى؛ حيث استمر التحسن لمدة 6-12 شهرًا (لدى 50% من المرضى).

ويعتبر استخدام الهيبارين الصوديوم بعد دورة إعطاء ثنائي ميثيل سلفوكسيد داخل المثانة طريقة علاج فعالة.

تم الحصول على نتائج جيدة بإعطاء هيبارين الصوديوم داخل المثانة مع الهيدروكورتيزون مع أوكسي بوتينين وتولتيرودين. بلغت فعالية هذه الطريقة 73%.

علاج التهاب المثانة الخلالي: حمض الهيالورونيك

حمض الهيالورونيك هو أحد مكونات طبقة الغليكوز أمينوغليكان، التي توجد بتركيزات عالية في الطبقة تحت الظهارية لجدار المثانة، وهو مصمم لحماية جدارها من مكونات البول المهيجة. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط حمض الهيالورونيك بالجذور الحرة ويعمل كمعدّل للمناعة.

أجرى موراليس وآخرون دراسةً حول فعالية إعطاء حمض الهيالورونيك داخل المثانة (40 ملغ مرة واحدة أسبوعيًا لمدة 4 أسابيع). وعُرِّف التحسن بأنه انخفاض في شدة الأعراض بأكثر من 50%. وزادت فعالية الاستخدام من 56% بعد إعطاء الدواء لمدة 4 أسابيع إلى 71% بعد استخدامه لمدة 12 أسبوعًا. واستمر التأثير لمدة 20 أسبوعًا. ولم تُكتشف أي علامات على سمية الدواء.

علاج التهاب المثانة الخلالي: ثنائي ميثيل سلفوكسيد

يعتمد تأثير الدواء على زيادة نفاذية الغشاء، وتأثيره المضاد للالتهابات والمسكن للألم. كما أنه يعزز ذوبان الكولاجين، واسترخاء جدران العضلات، وإطلاق الهيستامين بواسطة الخلايا البدينة.

أُجريت ثلاث دراسات أظهرت انخفاضًا في شدة الأعراض لدى 50-70% من المرضى الذين استخدموا ثنائي ميثيل سلفوكسيد بتركيز 50%. وفي دراسة مُحكمة بالدواء الوهمي، أجرى بيريز ماريرو وآخرون دراسةً شملت 33 مريضًا، وأكدوا فعالية إعطاء ثنائي ميثيل سلفوكسيد داخل المثانة (في 93% من الحالات) مقارنةً بالدواء الوهمي (35%). وتم تأكيد البيانات من خلال فحص البول (UDI) والاستبيانات ومذكرات التبول. ومع ذلك، بعد أربع دورات علاجية، بلغ معدل تكرار المرض 59%.

علاج التهاب المثانة الخلالي: استخدام علاج BCG

يتضمن الأساس المَرَضي لاستخدام لقاح BCG في العلاج المناعي لسرطان المثانة اختلالًا في تنظيم المناعة، مع احتمال حدوث خلل بين T2 ومساعديه. يُعد إعطاء اللقاح داخل المثانة إحدى طرق العلاج المناعي لسرطان المثانة السطحي.

البيانات المتعلقة بفعالية علاج BCG متناقضة للغاية - تتراوح بين 21% و60%. تشير دراسة ICCTG إلى أنه من غير المناسب علاج التهاب المثانة الخلالي باستخدام لقاح BCG للعلاج المناعي لسرطان المثانة في حال ظهور أعراض سريرية متوسطة وشديدة.

أظهرت دراسة مقارنة لاستخدام لقاح ثنائي ميثيل سلفوكسيد ولقاح BCG في العلاج المناعي لسرطان المثانة أنه لم يتم العثور على أي فوائد لعلاج BCG.

يعتمد عملها على نخر إقفاري للنهايات العصبية الحسية في جدار المثانة، وزيادة تركيز عامل النمو المرتبط بالهيبارين وتغير في تكوين الأوعية الدموية الدقيقة، ولكن في الوقت الحاضر مستوى الأدلة لهذه الطريقة العلاجية هو 3C.

لا يُنصح بإجراء تعديل عصبي العجز خارج الأقسام المتخصصة (مستوى الأدلة - 3ب).