العلاج الكيميائي لسرطان المعدة

العلاج الكيميائي لسرطان المعدة ليس نظامًا علاجيًا واحدًا، بل مجموعة شاملة من الاستراتيجيات المستخدمة لأغراض متعددة: تقليص حجم الورم قبل الجراحة، وتقليل خطر الانتكاس بعد الاستئصال الجذري، والسيطرة على المرض النقيلي، وإطالة مدة البقاء على قيد الحياة. يعتمد اختيار التركيبات العلاجية على مرحلة الورم، والتركيب الجزيئي، والحالة الجسدية للمريض، بالإضافة إلى مدى الجراحة وجودة تشريح العقد اللمفاوية. تؤكد الإرشادات الحالية على ضرورة إجراء اختبار مبكر للمؤشرات الحيوية الرئيسية قبل بدء العلاج الجهازي. [1]

في السنوات الأخيرة، شهد المشهد العلاجي تغيرًا ملحوظًا: إذ انضمت إلى البلاتين والفلوروبيريميدينات العلاجات الثلاثية أثناء الجراحة، والعلاج المناعي مع العلاج الكيميائي في العلاج الأولي، والأجسام المضادة الموجهة لـ HER2 وCLDN18.2 في بعض الفئات الفرعية. وقد حسّنت هذه التطورات معدلات البقاء على قيد الحياة في بعض الفئات الفرعية من المرضى، وجعلت اختبارات لوحة المؤشرات الحيوية الشاملة إلزامية قبل بدء العلاج. [2]

عند التخطيط للعلاج، من المهم التمييز بين المرض المتقدم موضعيًا القابل للاستئصال والمرحلة النقيلية. في الحالة الأولى، يكون الهدف هو تعظيم فرصة الاستئصال الجذري وتقليل خطر النقائل الدقيقة؛ أما في الحالة الثانية، فيكون الهدف هو السيطرة على الأعراض، وإبطاء تقدم المرض، وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة مع الحفاظ على جودة حياة مقبولة. غالبًا ما يتضمن العلاج الأولي في سياق النقيليات اليوم عوامل مناعية أو أجسامًا مضادة مستهدفة إذا كان الورم يعبر عن الأهداف المناسبة. [3]

بالإضافة إلى أنظمة علاج الأورام، يلعب العلاج الداعم دورًا حاسمًا في الوقاية من الغثيان والقيء، وتصحيح كبت نخاع العظم، والدعم الغذائي، والسيطرة على الألم وأعراض الجهاز الهضمي. يُحسّن الالتزام بتوصيات العلاج الداعم الحالية من تحمّل دورات العلاج، ويسمح بالحفاظ على شدة الجرعة المخطط لها. [4]

أين ولماذا يتم استخدام العلاج الكيميائي؟

يُستخدم العلاج الكيميائي قبل الجراحة لتقليص حجم الورم الأولي والنقائل الإقليمية، مما يزيد من معدل استئصال R0 ويعالج المرض النقيلي المجهري. يُسمى هذا النهج بالعلاج ما حول الجراحة لأن العلاج يستمر بعد الجراحة. في الممارسة الغربية، أصبح العلاج الثلاثي FLOT هو المعيار للمرضى الذين يتحملونه، مما يُظهر تفوقًا على التركيبات القديمة. [5]

بعد استئصال المعدة الجذري مع تشريح كامل للعقدة الليمفاوية D2، ثبتت فعالية العلاج الكيميائي المساعد القائم على S-1 أو الكابيسيتابين مع أوكساليبلاتين في دول شرق آسيا، مما يقلل من خطر تكرار المرض لدى المرضى في المرحلتين الثانية والثالثة. يعتمد اختيار النظام العلاجي على المنطقة، وتوافر الدواء، ومستوى السمية، إلا أن فكرة القضاء على المرض المجهري بشكل منهجي تبقى أساسية. [6]

في المرحلة النقيلية، تتمثل الأهداف في السيطرة على الأعراض، وإطالة فترة البقاء على قيد الحياة، والحفاظ على جودة الحياة. يتكون العلاج الأولي عادةً من أنظمة علاجية تعتمد على البلاتين والفلوروبيريميدين، مع إضافة علاج مناعي أو أجسام مضادة موجهة للأنواع الفرعية المناسبة. تستخدم خطوط العلاج اللاحقة مثبطات تكوين الأوعية الدموية والأدوية الفموية، والتي أثبتت فوائدها في زيادة فترة البقاء على قيد الحياة في التجارب العشوائية. [7]

أخيرًا، هناك حالات سريرية خاصة: التقدم في السن، والأمراض المصاحبة، ومضاعفات ما بعد الجراحة، وعدم تحمل السمية العصبية. تتطلب هذه الحالات تخفيض الجرعة، واستخدام توليفات دوائية مزدوجة "أخف" أو علاجًا أحاديًا، والبدء المبكر بالرعاية التلطيفية للسيطرة على الأعراض. يتوافق هذا التخصيص مع الإرشادات الحالية. [8]

العلاج الكيميائي أثناء العملية الجراحية

أصبح العلاج الثلاثي FLOT (فلورويوراسيل، ليوكوفورين، أوكساليبلاتين، ودوسيتاكسيل) هو العلاج القياسي في فترة ما حول الجراحة لسرطان المعدة والغدة القريبة القابل للاستئصال. في تجربة FLOT4-AIO، حسّن هذا العلاج معدلات البقاء على قيد الحياة بشكل عام ومعدلات الاستجابة المرضية الكاملة مقارنةً بالأنظمة العلاجية السابقة، مما يجعله الخيار الأمثل للمرضى ذوي الأداء الجسدي الجيد. [9]

تُصنّف الجمعية الأوروبية للطب الباطني (ESMO) علاج FLOT كنظام علاجي يتمتع بأعلى مستوى من الأدلة للمرضى الذين يتحملونه، مؤكدةً أن التركيبة الثلاثية السامة للخلايا مناسبة للمرضى الذين يُتوقع أن يستفيدوا من نهج علاجي مكثف. تشمل البدائل أنظمة علاجية مزدوجة قائمة على البلاتين والفلوروبيريميدين إذا كانت التركيبة الثلاثية غير محتملة أو موانع للاستخدام. يُتخذ القرار من قِبل فريق متعدد التخصصات، مع مراعاة مخاطر السمية. [10]

تؤكد التجارب العملية تفوق FLOT على ECF ونظائره من حيث معدلات استئصال R0 ومعدلات الاستجابة، مع أن تحمل العلاج يتطلب إدارة متمرسة ووقاية في الوقت المناسب من قلة العدلات والسمية المعدية المعوية. يشمل الدعم مضادات القيء وفقًا للبروتوكولات الحديثة والوقاية الأولية باستخدام G-CSF لدى المرضى المعرضين لخطر متزايد من قلة العدلات الحموية. [11]

يُعدّ التخطيط الجراحي المبكر بعد دورات ما قبل الجراحة وتقييم الاستجابة الدقيقة أمرًا بالغ الأهمية. تُجرى المراقبة باستخدام التصوير المقطعي المحوسب والتنظير الداخلي حسب الحاجة، بالإضافة إلى العلامات السريرية والمخبرية. في حال اكتشاف علامات تفاقم، تُراجع إدارة ما قبل الجراحة وتُدرس أنظمة علاجية جهازية بديلة. [12]

العلاج الكيميائي المساعد بعد D2

أرست دراستان آسيويتان كبيرتان الأساس للمواد المساعدة بعد استئصال المعدة D2. أظهرت دراسة ACTS-GC فائدة عام من العلاج S-1 لدى مرضى المرحلتين الثانية والثالثة من سرطان المعدة، بينما أظهرت دراسة CLASSIC تفوق ستة أشهر من علاج الكابيسيتابين مع أوكساليبلاتين من حيث البقاء على قيد الحياة دون انتكاس مقارنةً بالملاحظة. شكلت هذه البيانات أساسًا للتوصيات، ولا تزال تُستخدم لدى المرضى المناسبين. [13]

يُراعى عند اختيار العلاج المساعد مرحلة المرض، وعدد العقد الليمفاوية المُستأصلة، ومدى تحمّل المريض. غالبًا ما يُختار كابيسيتابين مع أوكساليبلاتين للمرضى ذوي الحالة الجسدية الجيدة، ويُختار S-1 عند توفره ووجود خبرة في استخدامه. في حالات السمية الشديدة، يُقبل تخفيض الجرعة والانقطاعات المؤقتة، ولكن يُنصح بالحفاظ على الشدة المُخطط لها ضمن الحدود المقبولة. [14]

في الدراسات الغربية، انخفض دور العلاج الكيميائي الإشعاعي الروتيني بعد الجراحة مع تشريح D2 عالي الجودة، بينما لا يزال العلاج الكيميائي وحده هو المفضل. ينبغي أن يُراعي اختيار برنامج مُحدد الممارسة الإقليمية وخبرة المركز، إذ قد تفوق سمية العلاج الإشعاعي فوائد الجراحة الكافية. [15]

يؤدي إكمال جميع الدورات المُخطط لها إلى نتائج أفضل، لذا يُعدّ دعم الأعراض والدعم الغذائي أمرًا بالغ الأهمية. يُساعد التدخل المُبكر لعلاج التهاب الغشاء المخاطي، والإسهال، والاعتلال العصبي، وكبت نخاع العظم على إكمال العلاج دون فقدان كبير في شدة الجرعة. [16]

الخط الأول للأمراض النقيلية

بالنسبة للأورام السلبية لـ HER2، أصبح النظام العلاجي القياسي مزيجًا من البلاتين والفلوروبيريميدين مع إضافة عامل علاج مناعي لدى نسبة كبيرة من المرضى. في دراسة CheckMate-649، أدت إضافة نيفولوماب إلى العلاج الكيميائي إلى تحسين معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام، خاصةً مع PD-L1 CPS ≥5، وهو ما ينعكس في الإرشادات الحالية والممارسات السريرية. [17]

في تجربة KEYNOTE-859 العالمية، أظهرت إضافة بيمبروليزوماب إلى البلاتين وفلوروبيريميدين في المجموعة السلبية لـ HER2 فوائد في البقاء على قيد الحياة والسيطرة على المرض، مع ملاحظة هذه الفوائد في معظم الفئات السريرية الفرعية. عزز هذا من مكانة العلاج الكيميائي المناعي كخيار أولي في غياب HER2 ووجود تعبير PD-L1. [18]

بالنسبة للسرطان النقيلي الإيجابي لـ HER2، يبقى العلاج الأولي هو التراستوزوماب مع البلاتين وفلوروبيريميدين، وهو العلاج القياسي منذ دراسة ToGA. في بعض المناطق، تُناقش إضافة بيمبروليزوماب إلى الأنظمة العلاجية التي تحتوي على التراستوزوماب وفقًا لمعايير محددة، لكن الاستراتيجية النهائية تعتمد على الموافقات المحلية وحالة المريض. [19]

هناك نوع فرعي جديد منفصل وهو أورام CLDN18.2 الإيجابية والسلبية لـ HER2. في عام 2024، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام زولبيتوسيماب مع البلاتين وفلوروبيريميدين بناءً على تجارب SPOTLIGHT وGLOW، والتي أظهرت تحسنًا في معدلات البقاء على قيد الحياة من الخط الأول. هذا يجعل اختبار الورم لـ CLDN18.2 إلزاميًا قبل العلاج. [20]

السطر الثاني واللاحق

في الخط الثاني، يظل راموسيروماب مع باكليتاكسيل الخيارَ التقليدي، وقد أدى ذلك في تجربة RAINBOW إلى زيادة في معدل البقاء الإجمالي مقارنةً بباكليتاكسيل وحده. بالنسبة للمرضى الذين لا يتحملون التاكسانات، يمكن استخدام راموسيروماب كعلاج وحيد، على الرغم من أن تأثيره يكون أقل، ويعتمد الاختيار على مدى تحمل المريض للدواء والسمية السابقة. [21]

أظهرت دراسة TAGS فعالية تريفلوريدين-تيبيراسيل الفموي بعد خطين علاجيين أو أكثر، حيث أطال مدة البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالعلاج الوهمي مع تحمل مقبول. يُختار هذا الدواء غالبًا عندما تُحدّ السمية العصبية الناتجة عن البلاتين والتاكسانات من الخيارات العلاجية الأخرى. يُعدّ رصد السمية والالتزام بالجدول العلاجي أمرًا بالغ الأهمية لتحقيق الفائدة. [22]

بالنسبة للأورام الإيجابية لمستقبلات HER2 بعد تطورها باستخدام عقار تراستوزوماب، اكتسب مركب تراستوزوماب-ديروكستيكان مكانة بارزة، مُظهرًا تفوقه على العلاج الكيميائي في تجربة DESTINY-Gastric01. في عام 2025، نُشرت بيانات إضافية تُؤكد أولويته في العلاج الثانوي لدى مجموعة مُدرّبة، وهو ما ينعكس بشكل متزايد في التوصيات العملية. [23]

يعتمد اختيار خطوط العلاج اللاحقة على التركيب الجزيئي، والسمية السابقة، ومعدل تطور المرض. في بعض الحالات، قد يكون من المناسب الانتقال من الفلوروبيريميدين إلى نظير فموي، أو العودة إلى البلاتين بعد فترة طويلة من العلاج. تُتخذ القرارات بالتشاور، مع مراعاة تفضيلات المريض وأهداف العلاج. [24]

المؤشرات الحيوية والأساليب المركبة

تتضمن لوحة الاختبار المطلوبة حاليًا HER2، وPD-L1 مع حساب CPS، وعدم استقرار الميكروساتلايت، وتعبير CLDN18.2، وفي بعض المراكز، التقييم النسخي والجينومي. تؤثر هذه النتائج بشكل مباشر على اختيار العلاج الأولي وتوافر العلاج الموجه أو المناعي. قد يؤدي تأخير الاختبار إلى تفاقم النتائج بسبب تفويت "الفرصة الأولى" للعلاجات المركبة. [25]

يُستخدم العلاج المناعي غالبًا مع العلاج الكيميائي، مما يُنشئ بيئة مناعية من خلال موت الخلايا السرطانية وإطلاق المستضد. عمليًا، يعني هذا إضافة مثبط PD-1 إلى البلاتين والفلوروبيريميدين في الخط العلاجي الأول للعديد من المرضى المصابين بمرض سلبي لـ HER2، وخاصةً أولئك الذين لديهم CPS أعلى من حد معين. يعتمد تحديد الحد الدقيق واختيار الدواء على القرارات التنظيمية المحلية. [26]

يتطلب ظهور الأجسام المضادة لـ CLDN18.2 إجراء اختبار مناعي نسيجي روتيني لهذا الهدف. بخلاف HER2، حيث وُضعت معاييره منذ فترة طويلة، يُعد CLDN18.2 منصة جديدة، ويجب على المختبر استخدام اختبار مُعتمد. في حال اكتشاف نتيجة إيجابية، فإن إضافة زولبيتوسيماب إلى العلاج الأولي يُحقق فائدة سريرية كبيرة. [27]

بالنسبة للأورام الإيجابية لـ HER2، يتغير تسلسل العلاج: يبقى التراستوزوماب في الخط العلاجي الأول، ويُستطب التراستوزوماب-ديروكستيكان في حالة تطور المرض. يعزز هذا التسلسل السيطرة العامة على المرض، ويسمح باستخدام آليات مختلفة لعمل الأجسام المضادة في مراحل مختلفة. [28]

السمية وكيفية الوقاية منها

غالبًا ما تُسبب أنظمة علاج سرطان المعدة غثيانًا وقيئًا شديدين إلى متوسطي الشدة. تُقلل بروتوكولات مضادات القيء الحديثة، القائمة على مُضادات مستقبلات السيروتونين، والنيوروكينين، والديكساميثازون، من خطر القيء الشديد وتُحسّن الالتزام بالعلاج. يعتمد اختيار النظام العلاجي على قدرة النظام العلاجي على إحداث القيء، بالإضافة إلى العوامل الفردية لكل مريض. [29]

لا يزال تثبيط نخاع العظم، وخاصةً قلة العدلات، عاملًا محددًا رئيسيًا. يُنصح بالإعطاء الوقائي لـ G-CSF للمرضى المعرضين لخطر قلة العدلات الحموية بنسبة 20% أو أكثر، أو للمرضى المعرضين لخطر متوسط وعوامل إضافية، ويجب إعطاء الدواء بعد 24-72 ساعة من العلاج الكيميائي. تُقلل هذه الاستراتيجية من حالات دخول المستشفى وتسمح بالحفاظ على استجابة الجرعة. [30]

يُسبب أوكساليبلاتين غالبًا اعتلالًا عصبيًا محيطيًا تراكميًا، بينما يُسبب دوسيتاكسيل التهاب الغشاء المخاطي وقلة العدلات. يُعدّ تعديل الجرعات مبكرًا، و"التوقف الدوري" عن استخدام المواد السامة للأعصاب، وتوعية المرضى حول كيفية التعرف على الأعراض المبكرة، عوامل مهمة للوقاية من المضاعفات غير القابلة للعكس. وتنعكس مبادئ إدارة السمية في إرشادات الجمعية وبروتوكولات المراكز المحلية. [31]

يؤثر الدعم الغذائي بشكل كبير على قدرة المريض على التحمل: تقييم خطر فقدان العضلات، وتصحيح نقص البروتين والمغذيات الدقيقة، وإدارة فغر المعدة أو فغر الصائم عند الضرورة. يزيد النهج الجماعي الذي يضم أخصائي تغذية وطاقم تمريض وطبيبًا نفسيًا من فرصة إكمال العلاج كما هو مخطط له. [32]

كيفية اختيار مخطط عمليًا

الخطوة الأولى المهمة هي تحديد الملف الجزيئي قبل بدء العلاج الجهازي: HER2، PD-L1، MSI، CLDN18.2. تُحدد النتائج الخيار بين العلاج الكيميائي المناعي، والأنظمة العلاجية التي تحتوي على التراستوزوماب، والزولبيتوسيماب في الخط العلاجي الأول. كما يتم تقييم الحالة الجسدية للمريض، والأمراض المصاحبة، وتحمله للسمية العصبية. [33]

في الحالات التي تكون فيها الجراحة ممكنة والحالة جيدة، يُفضّل استخدام FLOT؛ وإلا، تُستخدم أنظمة علاجية مزدوجة تعتمد على البلاتين والفلوروبيريميدين. بعد استئصال المعدة D2، يُوصف العلاج المساعد وفقًا لإرشادات ACTS-GC أو CLASSIC، وذلك حسب الممارسة المحلية ومدى تحمّل المريض. تُتخذ القرارات بالتشاور مع الجراح، وأخصائي الأورام، وأخصائي الأشعة، وأخصائي علم الأمراض. [34]

في المرحلة النقيلية، بالنسبة للمرضى السلبيين لـ HER2، يكون العلاج الأساسي هو البلاتين مع الفلوروبيريميدين، مع إضافة مثبط PD-1 حسب الحاجة؛ وبالنسبة للمرضى الإيجابيين لـ HER2، يُعطى التراستوزوماب مع العلاج الكيميائي؛ وبالنسبة للمرضى الإيجابيين لـ CLDN18.2، يُعطى الزولبيتوسيماب مع العلاج الكيميائي. في حالة تطور المرض، يُستبدل العلاج بالراموسيروماب مع باكليتاكسيل، ثم بالخيارات الفموية، وفي حالة الإيجابية لـ HER2، يُعطى التراستوزوماب مع ديروكستيكان. [35]

تُؤخذ تفضيلات المريض وتوقعاته وأهداف العلاج بعين الاعتبار بشكل منفصل. بالنسبة للأعراض الشديدة، تُعطى الأولوية للأنظمة العلاجية التي تُخفف من عبء الورم بسرعة؛ أما بالنسبة للمرضى ذوي الحالات الهشة أو متعددة الأمراض، فتُستخدم تركيبات علاجية أكثر لطفًا أو علاج أحادي. من المهم مناقشة السميات المحتملة وخطة العلاج مسبقًا في حال ظهورها. [36]

مراقبة الاستجابة واتخاذ القرارات أثناء العلاج

يتم تقييم الاستجابة بانتظام باستخدام فحوصات التصوير المقطعي المحوسب (CT) وفقًا لمعايير RECIST، والعلامات المخبرية، والأعراض السريرية. إذا كانت الاستجابة جيدة، تُواصل الدورات العلاجية المخطط لها؛ وإذا استقرت، تُناقش إجراءات الصيانة؛ وإذا حدث تقدم، يُنظر في تغيير نظام العلاج، مع مراعاة العلامات الحيوية ومدى تحمل المريض. من المهم عدم تفويت فرصة إجراء الجراحة خلال الفترة المحيطة بالجراحة. [37]

تتطلب التركيبات المناعية والموجهة يقظةً تامة تجاه السميات المحددة: الآثار الجانبية المناعية التي تؤثر على الجلد والأمعاء والكبد والجهاز الصماء، بالإضافة إلى تفاعلات التسريب مع الأجسام المضادة. يمكن أن يؤدي الكشف والتدخل في الوقت المناسب إلى تجنب إيقاف الأنظمة العلاجية الفعالة المحتملة. يجب على الفرق الالتزام بخوارزميات الإدارة المحلية. [38]

خلال إدارة المرض على المدى الطويل، يتمثل الهدف في الحفاظ على جودة الحياة إلى أقصى حد. ويشمل ذلك إدارة الألم، والدعم الغذائي، والنشاط البدني، والوقاية من المضاعفات. ويرتبط التدخل المبكر للرعاية التلطيفية بتحسين جودة الحياة، ولا يتعارض مع العلاج الفعال للسرطان. [39]

أخيرًا، يتم فحص الحالة الجزيئية في كل زيارة. في بعض الحالات، يلزم تكرار الاختبار أثناء تطور المرض لتحديد أهداف جديدة أو تغيرات في التعبير عن العلامات التي تؤثر على اختيار خط العلاج اللاحق. وهذا مهم بشكل خاص في عصر تزايد ترسانة العوامل المستهدفة. [40]