الأدوية التي تحمي الأغشية البيولوجية من التلف

العوامل المرضية التي تسبب تلف الخلايا في الصدمة ونقص التروية عديدة. خلايا مختلف الأجهزة والأنسجة ليست حساسة بالتساوي على هذه العوامل، والواقعة في نفس الأنسجة (الجهاز) إصابة وغالبا ما تكون محورية في الطبيعة، الأمر الذي يعكس التوزيع المكاني للاضطرابات الأوعية الدقيقة المحلية وتأثير tsitoagressivnyh صرف المواد واضطرابات تركيب ATP تراجع "الخبث"، و تغيرات الأس الهيدروجيني ، تغييرات أخرى صعبة في الحساب. نتيجة لمجموعة من الاضطرابات الهيكلية والوظيفية (في البداية - يمكن عكسها) ، يتم تشكيل حالة تسمى "خلية الصدمة".

من بين العديد من العوامل المترابطة المرضية "خلايا صدمة" هي مفيدة منهجيا لتخصيص بعض منها الاصطناعية بقدر ما تصلح لالتأثيرات الدوائية الإيجابية وتسمح لنا لصياغة عدد من المناهج التكميلية لصدمة العلاج الدوائي. وقد تمت دراسة هذه المقاربات على نطاق واسع تجريبيا ، ولكن تم تحقيقها جزئيا فقط في الممارسة السريرية. الحاجة إلى نهج إضافية لأن حاسما في منع الخلايا الانتقالية في "صدمة" ملك التدابير والوسائل، واضطرابات الجهاز التصحيحية وتدفق الدم الإقليمي، والتنفس، والأكسجين في الدم، تخثر الدم، والوضع الحمضي القاعدي والتدخلات العلاجية الأخرى على مستوى النظام. مع الأخذ في الاعتبار هذا الوضع ، من الممكن تحديد الاتجاهات التالية الواعدة والمفيدة ، وخاصة المستوى الخلوي للوقاية الوقائية وعلاج اضطرابات الصدمة:

تطوير ودراسة العقاقير التي تحمي الأغشية البيولوجية من التلف:

1. مضادات الأكسدة (الطبيعية والاصطناعية) ؛
2. مثبطات الانزيمات المحللة للبروتين.
3. جلايكورتيكويد والمستحضرات من المجموعات الدوائية الأخرى.

تطوير ودراسة العقاقير التي تزيد من الطاقة الكامنة للخلايا :

1. الأدوية المضادة للسمية (الأدوية المضادة للسمية) ؛
2. ركائز الأكسدة والمركبات macrolic.

بنية مختلفة وأهمية وظيفية غشاء الخلية (البلازما، وحشوية، الميتوكوندريا، الميكروسومي، الليزوزومية متكاملة مع أو كثف بحزم للبروتينات منهم) تشكل أكثر من 80٪ من وزن الخلية الجافة. لأنها تخلق الأساس الهيكلي للتصرف منظم والانزيمات التشغيل الأمثل في مجال النقل التنفسي سلسلة الإلكترون والفسفرة التأكسدية، التكيف والتوليف الترميمي وظائف مختلفة من البروتينات، والنيوكليوتيدات، والإنزيمات (مختلفة ATP-بورصة عمان) تشارك الشوارد النقل المتطايرة (أيونات الصوديوم، الكالسيوم، K و Cl و hydroxyl و phosphate وغيرها من الأيونات) وعدد من الأيضات. يرتبط النشاط الوظيفي المحدد لأنواع مختلفة من الخلايا ارتباطًا وثيقًا بأغشية الخلايا.

وبطبيعة الحال ، يؤدي انتهاك سلامة الأغشية والقدرة الوظيفية للأغشية في الصدمة ونقص الأكسجة ذات الطبيعة المختلفة إلى تعطيل شديد لنشاط الخلايا وحيويتها ، وعلى وجه الخصوص:

• مزيد من التدهور في حالة الطاقة للخلايا بسبب فصل التنفس والفسفرة والحد من إنتاج ATP لكل وحدة تستهلكها 02 ؛
• يتم فقدان الكهارل التنمية الخلل بسبب خلل في الغشاء ATP-بورصة عمان (مختلف مضخات أيون) وتشريد الأيونات عبر غشاء شبه منفذ وفقا لتدرج الأيونية (الايونات الزائد السيتوبلازم من نا، كاليفورنيا، K أيونات نضوب، وغيرها من التحولات أكثر دهاء في تكوين ميكرولمنت)؛
• اضطرابات في عمل الجهاز التخليقي وتخفيض في قدرة إصلاح الخلية في فترة ما بعد الصدمة ؛
• زيادة نفاذية الأغشية الليزوزومية مع الوصول إلى السيتوبلازم، العضيات المغلقة في بروتين وغيرها من الانزيمات حلمهي المعروفة لربط عكسية لعمليات انحلال ذاتي الخلايا التالفة والانتقال في أضرار لا رجعة فيها.

هذا ، بعيدا عن قائمة كاملة من الانتهاكات بما فيه الكفاية الزاهية يوضح أهمية مشكلة الحماية الدوائية من الأغشية البيولوجية في حالة صدمة. ومع ذلك ، فقد بدأ التطور المفيد للمشكلة في الآونة الأخيرة نسبيا وكان من الممكن حتى الآن إجراء تقييم عملي للتقييم بأنه متواضع جدا.

عوامل التسبب في تلف الغشاء في نقص التروية والصدمة ، والتشكيل وعمل التي يمكن استهداف وكلاء الدوائية ، تكون مختلفة. وفقا لذلك ، يمكن تقسيم الأدوية التي لها تأثير وقائي مشروط إلى عدة مجموعات.

[1], [2], [3], [4], [5]

المواد المضادة للاكسدة

بيروكسيد (LPO) أغشية مختلفة نعلق أهمية كبيرة مؤخرا في آلية تلف الخلايا لا رجعة فيه مع تنخر في المناطق الحدودية من انخفاض تدفق الدم والأنسجة أثناء ضخه. يتم تنفيذ LPO غير إنزيمي، مجمعات الحديد في المقام الأول تنطوي على الأكسجين والجذور الحرة العدوانية كيميائيا والتي قد تكون تشكلت خلال ضعف التمثيل الغذائي. في أنسجة سليمة جود نظام مضادات الأكسدة القوية بما فيه الكفاية يضم عددا من الأنزيمات (الفائق، الكاتلاز، البيروكسيديز) وredokssistem ارتفاع الحد من نشاط اعتراض الجذور الحرة (الجلوتاثيون، توكوفيرول، وما إلى ذلك). العامل المساعد في نظام معقد من المواد المضادة للأكسدة هو السلينيوم. بين مجموعة عوامل LPO ونظام مضاد الأكسدة في الجسم هناك توازن حيوي.

المواد المضادة للاكسدة الدوائية الخارجية قد تعمل مادة الاصطناعية (BHT، مشتقات 3-hydroxypyridine والصوديوم سيلين وآخرون) ومضادات الأكسدة الطبيعية (التوكوفيرول والخضروات بمضادات الاكسدة مجموعة من فيتامين F، الجلوتاثيون المختزل الخ). المخدرات من المجموعة الثانية لديها أقل سمية، والقدرة على إدراجها في ردود فعل النظام المضادة للأكسدة الذاتية، وعلى ما يبدو، حتى عندما يكون استخدام نسبيا على المدى الطويل لم يقلل من نشاط الانزيمات المضادة للأكسدة. المواد المضادة للاكسدة الاصطناعية ليست فقط أكثر سمية ، ولكن أيضا تمنع تدريجيا نشاط أنزيمات مضادة للأكسدة الأنسجة ، مما يحد من إمكانية الحماية الفسيولوجية. لذلك ، يمكن تطبيقها فقط دورة قصيرة على ارتفاع تفعيل LPO.

هناك العديد من المنشورات، مؤكدا تجريبيا مدى ملاءمة قمع بيروكسيد في نمذجة نقص تروية عضلة القلب الحاد تليها ضخه في الصرف الصحي، الذيفان الداخلي، النزفية والصدمة المؤلمة. لأن استخدام مضادات الأكسدة الطبيعية (بالإضافة إلى انخفاض الجلوتاثيون) في الحالات الحادة، فإنه من المستحيل من الناحية الفنية بسبب الذوبان في الماء، في تجارب مؤلفين مختلفين المخدرات الاصطناعية التي تستخدم عادة التي لديها أيضا إمكانات المضادة للأكسدة أعلى. لاحظت انخفاضا في حجم منطقة تنخر في نقص تروية عضلة القلب بسبب الحفاظ على المناطق الحدودية، والحد من وتيرة عدم انتظام ضربات شديدة، وفي حالة صدمة - تمديد عمر في الحيوانات المختبرية، وزيادة في البقاء على قيد الحياة لمدة محددة: نتائج يمكن تقييم إيجابي هذه التجارب العديدة إلى حد ما. وبالتالي، يجب أن هذا الاتجاه حماية الدوائية الأغشية البيولوجية من الأضرار التي الصدمة واحتشاء عضلة القلب (كلا الأسباب المحتملة للصدمة قلبية) تعترف اعدة. وعلى الرغم من المنطق النظري جيدة لاستخدام المواد المضادة للاكسدة كما الفخاخ شق الهيدروكسيل، وتجربة التطبيق السريري صغيرة جدا وكانت النتائج متناقضة إلى حد كبير.

[6], [7], [8], [9], [10]

مثبطات الانزيمات المحللة للبروتين

معنى استخدام العقاقير في هذه المجموعة (trasilol، contrycal، Halidorum وآخرون)، يتكون في تثبيط عمل الانحلال الذاتي ضررا الثانوي من الانزيمات بروتين الليزوزومية التي تم إصدارها بسبب زيادة نفاذية غشاء الخلايا الجسيمات الحالة الدم والعناصر الأنسجة بسبب نقص الأكسجة، الحماض، في انتهاك لسلامتها و تحت تأثير عدد من المواد النشطة بيولوجيا المكونة محليا (autacoids). مخرجات الإنزيمات المحللة للبروتين، بدوره، والبدء في تدمير مجمعات البروتين وغشاء أيضا تسهيل ترجمة "خلية صدمة" في حالة حدوث ضرر لا رجعة فيه.

التأثير الإيجابي لمثبطات الإنزيمات المحللة للبروتين على مسار الصدمة من تكوينات مختلفة ، وقد أظهر احتشاء عضلة القلب من قبل العديد من الكتاب في تجارب مختلفة. وهذا يوفر الأساس للتطبيق العملي لمثبطات التحلل البروتيني في الصدمة واحتشاء عضلة القلب مع نتائج مرضية. لا تعد هذه العلاجات ، بالطبع ، المشكلة ككل ، فهي عوامل إضافية مفيدة لعلاج الصدمة.

جلايكورتيكويد والمستحضرات من المجموعات الدوائية الأخرى

Glucocorticoids لها تأثير متعدد الأوجه على الجسم ، وفعاليتها في الصدمة والتسبب في الحساسية الحساسية ليست موضع شك اليوم. أما بالنسبة للالسكرية تطبيق صدمة makrodoz (ميثيل، ديكساميثازون، وما إلى ذلك) في احتشاء عضلة القلب ونقص التروية الدماغية، استعيض أول التقييم السريري مفرطة في التفاؤل وضبط النفس حتى نسبة الاستعدادات فائدة النفي. من العمل تنوعا السكرية في الجسم في هذا القسم، فإنه من المستحسن لعزل تأثير وقائي من الأغشية البيولوجية. هذا التأثير إلى حد كبير (أو واحد) وذلك بسبب قدرة السكرية من خلال جهاز الجيني للخلايا لتنشيط تخليق بروتينات معينة - lipokortinov تثبيط عمل فسفوليباز الليزوزومية. الآليات المفترضة الأخرى لعملية تثبيط الأغشية للأعضاء السكرية لا تملك بعد مبررًا جديًا بما فيه الكفاية.

فسفوليباز (A و B) الليزوزومية مهاجمة المكونات الرئيسية للالأغشية البيولوجية (غشاء البلازما والعضيات) - الدهون الفوسفاتية، مما تسبب في تدميرها والتفكك الأغشية الهيكلية والوظيفية المختلفة. تثبيط فسفوليباز وأيضا يمنع الإفراج عن حمض الأراكيدونيك من الغشاء ومشاركتها في سلسلة الأيض لتشكيل يوكوترين، البروستاجلاندين ومنتجاتها الثانوية (thromboxanes، بروستاسيكلين). وهكذا ، في الوقت نفسه يتم تعطيل وظيفة هؤلاء الوسطاء الكيميائيين في العمليات التحسسية والالتهابية والخثارية.

ومع ذلك ، ينبغي التأكيد على أنه في ظل ظروف نقص الطاقة ، يمكن أن يكون توليف اليبوكورتين كثيفًا للغاية في استخدام الطاقة أمرًا صعبًا ، وقد يتبين أنه لا يمكن الاعتماد على آلية التثبيط في توسط الفسفوليبات (phospholipases). قاد هذا الباحثين للبحث عن مواد اصطناعية بسيطة قادرة على كبح انتقائي للتأثيرات الهيدرولية لعينات الفوسفوليبيدات. وتسمح لنا النجاحات الأولى في هذا الاتجاه بتقييم التوقعات المستقبلية لمثل هذا النهج لحماية "الخلايا الصدمية" من التلف الذاتي إلى الهياكل الغشائية.

وثمة عامل آخر في صدمة مدمرة الغشاء واحتشاء عضلة القلب غير قابلة أسترته الأحماض الدهنية (NEFA) لفترة طويلة (C12-C22) سلسلة الكربون، والتي على الأغشية البيولوجية تأثير المنظفات. مع الضغط المصاحب لهذا المرض ، هناك ظروف مواتية تماما - طرد الكاتيكولامينات و ACTH. هذه هرمونات التوتر تنفيذ (الكاتيكولامينات - عبر بيتا-AP)، وتفعيل محلقة أدينيلات في الخلايا الشحمية لنقل إلى يباسيس شكل النشطة تقسيم مخازن الدهون والحصول على كميات كبيرة من NEFA الدم. هذا الأخير ليس فقط له تأثير ضار على الأغشية ، ولكن أيضا تمنع بشكل تنافسي استخدام الجلوكوز من قبل الخلايا. تأثير كابح بشكل أكثر واضح على محصول NEFA يكون stressprotektivnye وكلاء وبيتا adrenolytics (بروبرانولول أو بروبرانولول وآخرون). يقتصر استخدام مستقبلات بيتا الأدرينالية على المرحلة الأولية من احتشاء عضلة القلب ، إذا لم تكن هناك موانع لاستخدامها. في هذه الحالة ، يمكن أن تكون مساهمتهم كبيرة ، ومع ذلك ، فإن وسائل الحماية من الإجهاد أكثر شيوعًا.

هناك طريقة أخرى لتقليل الفائض في NLC وهي زيادة استخدام الخلايا في مسار الأكسدة النهائي في الميتوكوندريا. واحدة من المراحل التي تحد من استخدام NEFIC هو نقله من خلال الغشاء الداخلي للميتوكوندريا. تتم العملية بمساعدة ترانسفيراز و ناقلة نقل جزيئية منخفضة - كارنيتين. التوليف الكارنيتين هو بسيط جدا واستخدامه في التجريبية والسريرية في نقص تروية عضلة القلب والصدمة يقلل من مستوى NEFA في الدم بسبب استخدامها أكثر كثافة في الأنسجة ونخر يساهم في تخفيض في حجم القلب، وبالطبع أكثر ملاءمة من الصدمة.

غشاء استقرار العمل، ولها مجموعة من الأدوية مع خصائص antihypoxic التي تعزز بطريقة ما امكانات الطاقة في الخلايا. منذ للحفاظ على شبه نفاذية الأغشية البيولوجية ومختلف وسائل النقل ATP-بورصة عمان (مضخة أيون) يتطلب تدفق مستمر من ATP توفير الطاقة هيكل الغشاء وظيفية، تهمة سطحها، وقدرة مستقبلات غشاء تستجيب لالناقلات العصبية والهرمونات، والميتوكوندريا - لتنفيذ الفسفرة التأكسدية ترتبط مباشرة مع الطاقة الكامنة للخلية. ولذلك، تأثير معين antihypoxic من الأدوية في هذه المجموعة، وكذلك من المركبات الخارجية المرتفعة أصلا تساهم بطبيعتها إلى غشاء الاستقرار تحت ظروف نقص الأوكسجين المصاحبة أي نوع من الصدمة. وبالإضافة إلى ذلك، بعض الأدوية antihypoxic (Gutimine، amtizol، etamerzol الخ.) الكامنة في النشاط antihypoxic بشكل ملحوظ توكوفيرول متفوقة - وهو نوع من مضادات الأكسدة القياسية. على عكس وكلاء antihypoxic (antigipoksantov) التي خصائص مضادة للأكسدة اختيارية وتكون إضافة مفيدة إلى النشاط الأساسي، المواد المضادة للاكسدة نموذجية (BHT، oksimetatsin، توكوفيرول، وما إلى ذلك)، وتأثير antihypoxic خالية تماما.