مضادات الذهان، أو مضادات الذهان

مضادات الذهان (مضادات الذهان) هي فئة من الأدوية النفسية تُستخدم بشكل رئيسي لعلاج الفصام. ومن الشائع حاليًا التمييز بين مجموعتين من الأدوية: مضادات الذهان التقليدية وغير التقليدية. فيما يلي معلومات عن الخصائص الدوائية، ودواعي الاستخدام، والآثار الجانبية لكل من هاتين المجموعتين من الأدوية.

[ 1 ]، [ 2 ]

دواعي استعمال مضادات الذهان التقليدية

في الوقت الحالي، تشمل المؤشرات الرئيسية لوصف مضادات الذهان التقليدية، وفقًا للتوصيات التي قدمها الباحثون المعتمدون في مجال العلاج الدوائي النفسي، ما يلي.

• تخفيف الهياج النفسي الحركي والاضطرابات السلوكية الناتجة عن أعراض ذهانية حادة. في هذه الحالات، يُنصح باستخدام الأدوية المضادة للذهان، سواءً كانت فموية أو وريدية، سواءً كانت شاملة (كلوبرومازين، ليفوميبرومازين، ثيوبروبيرازين، زوكلوبينثيكسول)، أو انتقائية (على شكل تأثير على الاضطرابات الهلوسية-البارانوية) (هالوبيريدول، تريفلوبيرازين).
• العلاج الوقائي (المضاد للانتكاس). لهذا الغرض، تُوصف أشكال دوائية مؤقتة، خاصةً للمرضى الذين يعانون من ضعف في الالتزام بالعلاج (مثل ديكانوات هالوبيريدول، وفلوبينتيكسول طويل الأمد)، أو جرعات صغيرة أو متوسطة من الأدوية لتحقيق تأثير مضاد للتثبيط (مضاد للسلبية)، ومن بين تلك الأدوية، تُستخدم جرعات عالية منها لتخفيف الاضطرابات الذهانية الحادة (فلوبينتيكسول، زوكلوبينثيكسول). في هذا النوع من العلاج، يُنصح أيضًا بوصف ما يُسمى بمضادات الذهان الصغيرة (ثيوريدازين، كلوربروتيكسين، سولبيريد)، والتي يتمثل تأثيرها النفسي في التأثير على أعراض الاكتئاب واضطرابات الأرق.
• التغلب على المقاومة العلاجية لمضادات الذهان غير التقليدية في علاج الحالات الذهانية الحادة. لهذا الغرض، تُستخدم عادةً أشكال حقنية من مضادات الذهان التقليدية ذات التأثير الشامل (كلوربرومازين، ليفوميبرومازين، إلخ) والانتقائي (هالوبيريدول).

تُسبب هذه الأدوية آثارًا جانبية متنوعة، تعتمد طبيعتها على خصائص كل دواء. تُسبب مضادات الذهان ذات التأثير المُحلل للكولين بشكل أكثر وضوحًا اضطرابات في التكيف، وإمساكًا، وجفافًا في الفم، واحتباسًا في البول. يُعد التأثير المُهدئ أكثر شيوعًا في مضادات الذهان ذات التأثير المُضاد للهيستامين، بينما يُعد انخفاض ضغط الدم الانتصابي أكثر شيوعًا في الأدوية التي تُعيق مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية. يُمكن أن يُؤدي حصار انتقال الكوليني والنورأدرينالين والدوبامين بواسطة مضادات الذهان التقليدية إلى عدد من الاضطرابات الجنسية، مثل انقطاع الطمث أو عسر الطمث، وفقدان النشوة الجنسية، وثر اللبن، وتورم وألم الغدد الثديية، وانخفاض القدرة الجنسية. ترتبط الآثار الجانبية الجنسية بشكل رئيسي بخصائص هذه الأدوية المُحللة للكولين والحاصرة للكظر، بالإضافة إلى زيادة إفراز البرولاكتين نتيجة حصار استقلاب الدوبامين. يُعدّ الخلل الحركي من أخطر الآثار الجانبية لمضادات الذهان التقليدية. وهو السبب الأكثر شيوعًا لتوقف المرضى عن تناول الأدوية. تشمل الآثار الجانبية الرئيسية الثلاثة للعلاج، المرتبطة بتأثيرها على المجال الحركي، المتلازمات خارج الهرمية المبكرة، وخلل الحركة المتأخر، ومتلازمة التعب المزمن.

يُعتقد أن المتلازمات خارج الهرمية ترتبط بحصار مستقبلات D2 في العقد القاعدية. وتشمل هذه المتلازمات خلل التوتر العضلي، وباركنسونية مضادات الذهان، وتعذر الحركة. تشمل مظاهر رد الفعل التوتري الحاد (خلل الحركة المبكر) فرط الحركة المفاجئ، ونوبات العين، وانقباضات عضلات الوجه والجذع، وتشنج عضلات الوجه. تعتمد هذه الاضطرابات على الجرعة، وغالبًا ما تحدث بعد 2-5 أيام من العلاج بمضادات الذهان القوية مثل هالوبيريدول وفلوفينازين. لتخفيف خلل الحركة المبكر، تُخفض جرعة مضادات الذهان وتُوصف أدوية مضادة للكولين (بيبيريدِن، تريهيكسفينيديل). عادةً ما يصيب خلل الحركة المتأخر عضلات الرقبة، وعلى عكس رد الفعل التوتري الحاد، يكون أقل استجابة للعلاج بمضادات الكولين. يتميز مرض باركنسون المُضاد للذهان بانخفاض المهارات الحركية التلقائية، وانخفاض ونقص الأكسجين، وارتعاش في أثناء الراحة، وتيبس. من المهم تمييز هذه الأعراض عن الاضطرابات السلبية المشابهة ظاهريًا في مرض الفصام، والتي تتمثل في الاغتراب العاطفي، وضعف التأثر، وفقدان الطاقة. لعلاج هذه الآثار الجانبية، يُنصح باستخدام مضادات الكولين، أو تقليل جرعة مضادات الذهان، أو استبدالها بمضاد ذهان غير نمطي. يتجلى مرض الأكاثيسيا بقلق داخلي، وعدم القدرة على البقاء في مكان واحد لفترة طويلة، والحاجة إلى تحريك الذراعين أو الساقين باستمرار. لتخفيفه، تُستخدم مضادات الكولين وحاصرات بيتا المركزية (بروبرانولول).

يتجلى خلل الحركة المتأخر بحركات لا إرادية في أي مجموعة عضلية، وغالبًا ما تكون عضلات اللسان والفم. سريريًا، يُميز عدد من أشكاله: خلل حركة عضلات الخدين واللسان والفم (انقباضات دورية لعضلات المضغ، تُعطي انطباعًا بشخص مُتجهم، وقد يبرز اللسان لا إراديًا من فم المريض)؛ خلل التوتر العضلي المتأخر وتعذر الحركة المتأخر؛ (يقوم المريض بحركات رقصية كنعية في الرأس والجذع والأطراف العلوية والسفلية). يُسجل هذا النوع من الاضطراب بشكل رئيسي أثناء العلاج طويل الأمد بمضادات الذهان التقليدية، ويُكتشف لدى حوالي 15-20% من المرضى الذين يتناولونها كعلاج داعم. من المرجح أن يزداد خطر ظهور أعراض خلل الحركة لدى بعض المرضى، حيث لوحظ بعضها في عيادة الفصام حتى قبل "عصر مضادات الذهان". بالإضافة إلى ذلك، وُصف خلل الحركة المتأخر لدى النساء المسنات والمرضى الذين يعانون من اضطرابات عاطفية. يُعتقد أن خلل الحركة المتأخر يرتبط بزيادة عدد مستقبلات الدوبامين في الجسم المخطط، مع أن أنظمة GABAergic وغيرها من النواقل العصبية يُحتمل أن تُسهم أيضًا في حدوثه. لا يوجد علاج شامل وفعال لهذه الآثار الجانبية. يُقترح أن الجرعات المنخفضة من مضادات الذهان عالية الفعالية ذات التأثير المُثبط للدوبامين أو فيتامين E قد يكون لها تأثير إيجابي متوسط في هذه الاضطرابات. الإجراء الأكثر فعالية لخلل الحركة المتأخر هو تقليل جرعة مضادات الذهان التقليدية أو استبدالها بمضاد ذهان غير تقليدي.

وفقًا للبيانات الحالية، تحدث متلازمة خبيثة للذهان في حوالي 0.5% من حالات العلاج النفسي الدوائي. ولعلّ ندرة حدوث هذه المضاعفات المهددة للحياة تُعزى حاليًا إلى الاستخدام الواسع النطاق لمضادات الذهان غير التقليدية، نظرًا لضآلة خطر الإصابة بمتلازمة خبيثة للذهان أثناء العلاج بهذه الأدوية. ومن المُسلّم به عمومًا أن السبب الرئيسي لتطور متلازمة خبيثة للذهان هو الانسداد المفرط للجهاز الدوباميني أثناء العلاج بمضادات الذهان، وخاصةً بعد زيادة جرعة مضاد ذهان قوي. تتمثل الأعراض الرئيسية لمتلازمة خبيثة للذهان في ارتفاع الحرارة، وزيادة توتر العضلات الهيكلية وردود أفعال الأوتار، وضعف الوعي مع الدخول في غيبوبة. تكشف فحوصات الدم عن زيادة عدد كريات الدم البيضاء، وزيادة معدل ترسيب كريات الدم الحمراء، ونشاط إنزيم ناقلة الأمين الكبدية؛ بينما تكشف فحوصات البول عن وجود بيلة ألبومينية. تحدث اضطرابات توازن الماء والكهارل بسرعة، مما يُهيئ الظروف المُسبقة لتكوين وذمة دماغية. متلازمة الألم العصبي الوربي (NMS) حالة حادة تتطلب دخول المريض إلى المستشفى بشكل عاجل لتلقي علاج مكثف بالتسريب الوريدي. يُعدّ الترطيب والعلاج العرضي من أهمّ العوامل العلاجية. في هذه الحالة، يجب التوقف فورًا عن استخدام أيّ مضادات ذهان موصوفة. في بعض الحالات، يكون لمُنشِّطات مستقبلات الدوبامين (مثل بروموكريبتين) أو مُرخيات العضلات تأثير إيجابي، على الرغم من عدم دراسة فعاليتها. بعد زوال متلازمة الألم العصبي الوربي، لا ينبغي استئناف استخدام مضادات الذهان لمدة أسبوعين على الأقل. بعد ذلك، يمكن وصف مضاد ذهان منخفض الفعالية، ويفضل أن يكون من الجيل الجديد. يجب زيادة جرعة الدواء الموصوف حديثًا بحذر شديد، مع مراقبة حالة الوظائف الحيوية والبيانات المخبرية (فحوصات الدم والبول).

نادرًا ما تُسبب مضادات الذهان التقليدية مضاعفاتٍ خطيرةً ومميتةً. ترتبط أعراض الجرعة الزائدة بشكل رئيسي بالخصائص الفردية لتأثير الدواء المضاد للأدرينالية والكولينية. ولأن هذه الأدوية لها تأثيرٌ قويٌّ مضادٌّ للقيء، يُوصى بغسل المعدة لإخراجها من الجسم، بدلًا من إعطاء مُقيئات. عادةً ما يكون انخفاض ضغط الدم الشرياني نتيجةً لحصار مستقبلات الأدرينالية، ويجب تصحيحه بإعطاء الدوبامين والنورإبينفرين. في حالة عدم انتظام ضربات القلب، يُوصى باستخدام الليدوكايين.

آلية العمل والتأثيرات الدوائية لمضادات الذهان النموذجية

مع تطور علم الأدوية النفسية، طُرحت خيارات مختلفة لتأثير مضادات الذهان على المستقبلات العصبية. وتظل الفرضية الرئيسية هي أنها تؤثر على البنى العصبية للدوبامين (وخاصةً مستقبلات D2)، استنادًا إلى بيانات حول اضطراب التمثيل الغذائي الطبيعي للدوبامين في بنى الدماغ في حالات الذهان. تقع مستقبلات الدوبامين D2 في العقد القاعدية، والنواة المتكئة، والقشرة الجبهية؛ وتلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم تدفق المعلومات بين القشرة المخية والمهاد.

يوضح الشكل فهمًا أكثر تفصيلاً للاضطرابات في انتقال الدوبامين في المناطق القشرية وتحت القشرية من الدماغ ودور هذه الاضطرابات في تطور أعراض الفصام (مقتبس من دراسة جونز آر بي، وباكلي بي إف، 2006).

يعكس الجزء (أ) نظرية الدوبامين الكلاسيكية المبكرة، مفترضًا وجود فائض من الدوبامين في المناطق تحت القشرية وفرط تحفيز مستقبلات D2، مما يؤدي إلى ظهور أعراض إنتاجية. يوضح الجزء (ب) التحديث اللاحق للنظرية في أوائل التسعينيات. كشفت البيانات التي تم الحصول عليها في ذلك الوقت أن نقص الدوبامين في مستقبلات D، إلى جانب عدم كفاية تحفيز هذه المستقبلات في قشرة الفص الجبهي، يؤدي إلى ظهور أعراض سلبية وعجز معرفي. لذلك، ووفقًا للفهم الحديث، فإن كلا نوعي اضطرابات انتقال الدوبامين - زيادة الدوبامين تحت القشري ونقصه في قشرة الفص الجبهي - هما النتيجة المشتركة لاضطراب في النقل المشبكي في منطقة الفص الجبهي، ويرتبطان بقصور وظيفة N-methyl-N-aspartate. بالإضافة إلى الدوبامين المعزول في البداية، تم لاحقًا تحديد نواقل عصبية أخرى تُسهم في التسبب بالفصام، مثل السيروتونين، وحمض غاما أمينوبوتيريك، والغلوتامات، والنورإبينفرين، والأستيل كولين، ومختلف الببتيدات العصبية. على الرغم من أن دور هذه الناقلات العصبية لم يُدرس بشكل كامل، إلا أنه مع تطور المعرفة، يتضح أن ظهور العديد من التحولات الكيميائية العصبية في الجسم يُسهم في ظهورها. لذلك، فإن التأثير السريري لدواء مضاد للذهان هو مجموع التأثيرات على تكوينات المستقبلات المختلفة، ويؤدي إلى القضاء على اضطرابات التوازن الداخلي.

في السنوات الأخيرة، وبفضل ظهور أساليب بحثية جديدة، مثل ربط ربيطات النظائر المشعة والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني، أُحرز تقدم كبير في توضيح الآلية الكيميائية الحيوية الدقيقة لعمل مضادات الذهان. وعلى وجه الخصوص، تم تحديد القوة النسبية وتوجه الأدوية في الارتباط بمستقبلات عصبية فردية في مناطق وهياكل مختلفة من الدماغ. وقد ثبت أن شدة التأثير المضاد للذهان للدواء تعتمد بشكل مباشر على قوة تأثيره المانع لمستقبلات الدوبامين المختلفة. وقد تم مؤخرًا تحديد أربعة أنواع من هذه المستقبلات:

• تقع D1 بشكل أساسي في منطقة المادة السوداء والمخطط (ما يسمى بالمنطقة السوداء المخططية)، بالإضافة إلى المنطقة الأمامية الجبهية؛
• D2 - في المناطق السوداء المخططية، والحوفية الوسطى، والغدة النخامية الأمامية (إفراز هرمون البرولاكتين)؛
• D3 (قبل المشبكي) - في هياكل الدماغ المختلفة، يتحكم في نشاط الدوبامين وفقًا لقانون التغذية الراجعة السلبية؛
• D4 (قبل المشبكية) - بشكل أساسي في المناطق السوداء المخططية والوسطى الطرفية.

في الوقت نفسه، يُمكن الآن اعتبار أن حصار مستقبلات D2 هو ما يُسبب ظهور تأثيرات مضادة للذهان، وتأثيرات مهدئة ثانوية، بالإضافة إلى آثار جانبية خارج هرمية. ومن المظاهر السريرية الأخرى لحصار هذا النوع من المستقبلات التأثير المسكن والمضاد للقيء لمضادات الذهان (تقليل الغثيان والقيء نتيجةً لتثبيط مركز القيء)، بالإضافة إلى انخفاض في مستوى هرمون النمو وزيادة في إنتاج البرولاكتين (آثار جانبية عصبية صماء، بما في ذلك إفراز اللبن واضطرابات الدورة الشهرية). يؤدي الحصار طويل الأمد لمستقبلات D2 في الجسم الأسود المخططي إلى ظهور فرط حساسيتها، وهو المسؤول عن ظهور خلل الحركة المتأخر و"ذهان فرط الحساسية". ترتبط المظاهر السريرية المحتملة لحصار مستقبلات D3 وD4 قبل المشبكية بشكل رئيسي بالتأثير المحفز لمضادات الذهان. وبسبب الحصار الجزئي لهذه المستقبلات في المناطق السوداء المخططية والوسطى الميزوليمبو القشرية، فإن مضادات الذهان المنشطة والحاسمة (القوية والنشطة للغاية) بجرعات صغيرة يمكن أن تحفز انتقال الدوبامين، وبجرعات عالية يمكن أن تقمعه.

في السنوات الأخيرة، ازداد الاهتمام بوظيفة الأنظمة السيروتونينية في الدماغ، بما في ذلك مستقبلات السيروتونين، بشكل حاد. والحقيقة هي أن النظام السيروتونيني في أجزاء مختلفة من الدماغ له تأثير تعديلي على الهياكل الدوبامينية. وعلى وجه الخصوص، في المنطقة القشرية المتوسطة، يثبط السيروتونين إطلاق الدوبامين، وبالتالي، يؤدي حصار مستقبلات 5-HT بعد المشبك إلى زيادة محتوى الدوبامين. وكما هو معروف، يرتبط تطور الأعراض السلبية في مرض الفصام بقصور وظائف الخلايا العصبية الدوبامينية في الهياكل الأمامية الجبهية للقشرة الدماغية. حاليًا، يُعرف حوالي 15 نوعًا من مستقبلات 5-HT المركزية. وقد اكتُشف تجريبيًا أن مضادات الذهان ترتبط بشكل رئيسي بمستقبلات 5-HT من الأنواع الثلاثة الأولى.

لهذه الأدوية تأثير مُحفِّز (مُنشِّط) بشكل رئيسي على مستقبلات 5-HT1a. الآثار السريرية المُحتملة: زيادة النشاط المُضاد للذهان، وانخفاض شدة الاضطرابات الإدراكية، وتصحيح الأعراض السلبية، وتأثير مُضاد للاكتئاب، وانخفاض حدوث الآثار الجانبية خارج الهرمية.

يُعد تأثير مضادات الذهان على مستقبلات 5-HT2، وخاصةً على الأنواع الفرعية 5-HT2a، بالغ الأهمية. تقع هذه المستقبلات بشكل رئيسي في القشرة الدماغية، وتزداد حساسيتها لدى مرضى الفصام. ترتبط قدرة مضادات الذهان من الجيل الجديد على تخفيف شدة الأعراض السلبية، وتحسين الوظائف الإدراكية، وتنظيم النوم من خلال زيادة المدة الإجمالية لمراحل نوم الموجة البطيئة (D-wave)، وتقليل العدوانية، وتخفيف أعراض الاكتئاب والصداع النصفي (الناجم عن اضطرابات الأوعية الدموية الدماغية)، بحصار مستقبلات 5-HT2a. من ناحية أخرى، من المحتمل أن يُسبب حصار مستقبلات 5-HT2a آثارًا انخفاض ضغط الدم واضطرابات القذف لدى الرجال.

يُعتقد أن تأثير مضادات الذهان على مستقبلات 5-HT2c يسبب تأثيرًا مهدئًا (مضادًا للقلق)، وزيادة الشهية (مصحوبة بزيادة في وزن الجسم) وانخفاض إنتاج هرمون البرولاكتين.

تتواجد مستقبلات 5-HT3 بشكل أساسي في المنطقة الحوفية، وعندما يتم حظرها، يتطور التأثير المضاد للقيء أولاً، كما يتم تعزيز التأثيرات المضادة للذهان والقلق أيضًا.

يعتمد حدوث أعراض شبيهة بمرض باركنسون أيضًا على قدرة الدواء على حجب المستقبلات الكولينية المسكارينية. ترتبط التأثيرات المحللة للكولين وحاصرات الدوبامين إلى حد ما بعلاقات متبادلة. من المعروف، على سبيل المثال، أن مستقبلات D2 في المنطقة السوداء المخططية تثبط إطلاق الأسيتيل كولين. عندما يتم حجب أكثر من 75% من مستقبلات D2 في المنطقة السوداء المخططية، يختل التوازن لصالح النظام الكوليني. وهذا هو سبب التأثير التصحيحي للأدوية المضادة للكولين (المصححات) على الآثار الجانبية خارج الهرمية للأدوية المضادة للذهان. يتمتع الكلوربروثيكسين والكلوزابين والأولانزابين بألفة عالية للمستقبلات المسكارينية، ولا يسبب عمليًا آثارًا جانبية خارج الهرمية، نظرًا لأنها تحجب المستقبلات الكولينية والدوبامينية في آن واحد. لمشتقات هالوبيريدول وبيبيبرازين فينوثيازين تأثير واضح على مستقبلات الدوبامين، بينما يكون تأثيرها ضعيفًا جدًا على مستقبلات الكولين. ويعود ذلك إلى قدرتها على التسبب في آثار جانبية خارج هرمية واضحة، والتي تقل عند استخدام جرعات عالية جدًا، عندما يصبح التأثير الكوليني ملحوظًا. بالإضافة إلى تقليل التأثير المانع للدوبامين على مستقبلات D2 في المنطقة السوداء المخططية وتسوية الآثار الجانبية خارج الهرمية، يمكن أن يؤدي التأثير الكوليني القوي إلى تدهور الوظائف الإدراكية، بما في ذلك اضطرابات الذاكرة، بالإضافة إلى آثار جانبية محيطية (جفاف الأغشية المخاطية، وضعف التكيف البصري، والإمساك، واحتباس البول، والارتباك، إلخ). للمضادات الذهان تأثير مانع قوي نسبيًا على مستقبلات الهيستامين من النوع الأول، والذي يرتبط في المقام الأول بشدة التأثير المهدئ، بالإضافة إلى زيادة وزن الجسم نتيجة زيادة الشهية. ترتبط التأثيرات المضادة للحساسية والحكة للمضادات الذهان أيضًا بخصائصها المضادة للهيستامين.

بالإضافة إلى تثبيط الدوبامين، وتأثيراته المضادة للسيروتونين، ومحللة الكولين، ومضادة الهيستامين، فإن معظم مضادات الذهان لها خصائص مُحللة للأدرينالية، أي أنها تحجب مستقبلات ألفا-1 الأدرينالية المركزية والطرفية. وتُظهر حاصرات الأدرينالية، مثل الكلوربرومازين والكلوربروثيكسين، تأثيرًا مهدئًا واضحًا. كما أن تأثيرها المُثبط قد يُسبب آثارًا جانبية عصبية إنباتية (انخفاض ضغط الدم الشرياني، تسرع القلب، إلخ)، بالإضافة إلى زيادة تأثيرها الخافض لضغط الدم.

توفر أعمال عدد كبير من المؤلفين بيانات حول قوة الارتباط (التقارب) بين مضادات الذهان الفردية وأنواع مختلفة من المستقبلات العصبية. 

بناءً على ملفها الكيميائي العصبي للعمل، يمكن تقسيم مضادات الذهان النموذجية وغير النموذجية، من بين تلك المستخدمة بشكل أساسي في الممارسة السريرية، بشكل مشروط إلى ست مجموعات.

تتكون المجموعة الأولى من حاصرات انتقائية لمستقبلات D2 وD4 (سولبيريد، أميسودبرايد، هالوبيريدول، إلخ) من مجموعتي مشتقات البنزاميد والبيوتيروفينون. بجرعات صغيرة، ويرجع ذلك أساسًا إلى حصار مستقبلات D4 قبل المشبكية، تُنشّط هذه الحاصرات انتقال النبضات العصبية الدوبامينية، ولها تأثير مُحفّز (مُزيل للتثبيط). أما بجرعات كبيرة، فتُحجب مستقبلات D2 في جميع مناطق الدماغ، ويتجلى ذلك سريريًا بتأثير مضاد للذهان واضح، بالإضافة إلى آثار جانبية خارج هرمية وصماء (بسبب زيادة هرمون البرولاكتين).

تشمل المجموعة الثانية حاصرات مستقبلات D2 عالية الفعالية، بالإضافة إلى أدوية تحجب مستقبلات 5-HT2a و5-HT1a بشكل ضعيف أو متوسط (فلوبينتيكسول، فلوفينازين، زوكلوبينثيكسول، إلخ)، وهي بشكل رئيسي مشتقات البيبيرازين من الفينوثيازين أو الثيوكسانثينات القريبة منها في التركيب الكيميائي الفراغي. ومثل أدوية المجموعة الأولى، تتميز هذه الأدوية المضادة للذهان، في المقام الأول، بتأثير مضاد للذهان (قاطع) واضح، كما أنها تسبب تأثيرات باي خارج هرمية وفرط برولاكتين الدم. بجرعات صغيرة، يكون لها تأثير منشط (محفز نفسي) متوسط.

تتكون المجموعة الثالثة من مضادات الذهان المهدئة متعددة التكافؤ، والتي تحجب معظم المستقبلات العصبية بشكل غير متمايز. تتميز هذه الأدوية بتأثير حجب واضح على مستقبلات الدوبامين، كما تُسبب تأثيرات قوية مُحللة للأدرينالية والكولين. وتشمل هذه المجموعة معظم مضادات الذهان المهدئة، وخاصةً مشتقات الفينوثيازين الأليفاتية والبيبريدينية، بالإضافة إلى الثيوكسانثينات القريبة منها في التركيب الكيميائي الفراغي (الكلوربرومازين، والليفومبرومازين، والكلوربروثيكسين، وغيرها). ويغلب على نطاق التأثير النفسي لهذه الأدوية، في المقام الأول، تأثير مهدئ أولي واضح، يتطور بغض النظر عن الجرعة المستخدمة، وتأثير مضاد للذهان متوسط. بالإضافة إلى ذلك، بسبب تأثيرها المضاد للكولين الواضح، تسبب أدوية هذه المجموعة آثارًا جانبية خارج هرمية وعصبية صماء ضعيفة أو معتدلة، ولكنها غالبًا ما تؤدي إلى تطور انخفاض ضغط الدم الانتصابي وردود الفعل اللاإرادية الأخرى بسبب الحصار الواضح لمستقبلات ألفا 1 الأدرينالية.

تشمل المجموعة الرابعة مضادات الذهان التي تحجب مستقبلات D2 و5-HT2a بشكل متوازن، أي بنفس الدرجة (والأخرى بدرجة أكبر قليلاً)، ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية بدرجة معتدلة. تضم هذه المجموعة مُمثلين عن الجيل الجديد من مضادات الذهان غير التقليدية (ريسبيريدون، زيبراسيدون، سيرتيندول)، ذات التركيبات الكيميائية المختلفة. تُحدد آلية العمل الكيميائية العصبية تأثيرها الانتقائي بشكل رئيسي على منطقتي الميزوليمبيك والميزوكورتيكا في الدماغ. إلى جانب تأثيرها المضاد للذهان المميز، وغياب أو ضعف ظهور الآثار الجانبية خارج الهرمية (عند استخدام الجرعات العلاجية)، وانخفاض أو اعتدال مستوى برولاكتين الدم، وخصائصها الأدرينالية المعتدلة (تفاعلات خافضة لضغط الدم)، فإن هذه المجموعة من مضادات الذهان قادرة على تصحيح الأعراض السلبية عن طريق التحفيز غير المباشر لانتقال الدوبامين في القشرة المخية.

تتكون المجموعة الخامسة من مضادات الذهان غير التقليدية متعددة التكافؤ من ثنائي بنزوديازيبين ثلاثي الحلقات أو ما شابهه (كلوزابين، أولانزابين، وكويتيابين). وكما هو الحال مع أدوية المجموعة الثالثة، تحجب هذه الأدوية معظم المستقبلات العصبية بشكل غير متمايز. ومع ذلك، تُحجب مستقبلات 5-HT2a بشكل أقوى من مستقبلات D2 وD4، وخاصة تلك الموجودة في المنطقة السوداء المخططية. وهذا يُحدد الغياب الفعلي أو ضعف التأثير خارج الهرمي، وغياب الآثار الجانبية العصبية الصماء المرتبطة بزيادة إنتاج البرولاكتين، مع تأثير مضاد للذهان واضح، والقدرة على تقليل شدة الأعراض السلبية. بالإضافة إلى ذلك، تتميز جميع أدوية هذه المجموعة بخصائص أدرينولية ومضادة للهيستامين، مما يُحدد التأثيرات المهدئة وخافضة لضغط الدم. كما أن للكلوزابين وأولانزابين تأثير حجب واضح إلى حد ما على المستقبلات المسكارينية، ويؤديان إلى ظهور آثار جانبية كولينية.

وبالتالي، فإن القدرة على منع مستقبلات الدوبامين ما بعد المشبكية مع زيادة تعويضية في تخليق واستقلاب الدوبامين هي الخاصية الكيميائية الحيوية المشتركة الوحيدة لجميع مضادات الذهان التي تم أخذها في الاعتبار في هذه المجموعات.

تشمل المجموعة السادسة مضاد الذهان غير التقليدي الوحيد، أريبيبرازول، والذي ظهر مؤخرًا في السوق المحلية للأدوية النفسية. يُعد هذا الدواء ناهضًا جزئيًا لمستقبلات الدوبامين D2، ويعمل كمضاد وظيفي في حالة فرط الدوبامين وكناهض وظيفي في حالة نقص الدوبامين. يُمكّن هذا الناهض الفريد لمستقبلات أريبيبرازول من تقليل خطر الاضطرابات خارج الهرمية وفرط برولاكتين الدم عند استخدامه. بالإضافة إلى ذلك، يعمل أريبيبرازول كناهض جزئي لمستقبلات 5-HT1a، وفي الوقت نفسه كمضاد لمستقبلات 5-HT2a. يُفترض أن هذا التفاعل مع المستقبلات يؤدي إلى توازن عام في وظائف نظامي السيروتونين والدوبامين، لذا يمكن وصف آلية عمل أريبيبرازول بأنها استقرار نظام الدوبامين-السيروتونين.

وهكذا، فإن المعرفة الحالية بآليات عمل مضادات الذهان الكيميائية العصبية تُمكّننا من اقتراح تصنيف دوائي ديناميكي جديد لهذه المجموعة من الأدوية النفسية، أكثر ثباتًا من الناحية المرضية. يتيح لنا استخدام هذا التصنيف التنبؤ بشكل كبير بنطاق النشاط النفسي، ومدى تحمل الدواء، والتفاعلات الدوائية المحتملة له. بمعنى آخر، تُحدد خصائص النشاط الكيميائي العصبي للدواء بشكل كبير خصائص نشاطه السريري، والتي ينبغي استخدامها عند اختيار دواء مضاد للذهان لمريض مُحدد.

تُقدَّر فعالية التأثير المضاد للذهان الشامل لأيّ مضاد للذهان باستخدام ما يُسمى بمكافئ الكلوربرومازين، والذي يُؤخذ على أنه 1. على سبيل المثال، مكافئ الكلوربرومازين لهالوبيريدول = 50. هذا يعني أن فعالية 1 ملغ من هالوبيريدول المضادة للذهان تُضاهي فعالية 50 ملغ من الكلوربرومازين. بناءً على هذا المؤشر، وُضِع تصنيف يُحدد مضادات الذهان ذات النشاط المضاد للذهان العالي (مكافئ الكلوربرومازين> 10.0)، والمتوسط (مكافئ الكلوربرومازين = 1.0-10.0)، والمنخفض (مكافئ الكلوربرومازين = 1.0)، ويُسمى هذا التصنيف "النفاذية". استُخدمت مضادات الذهان النموذجية (مضادات الذهان من الجيل الأول) على نطاق واسع في العلاج الدوائي النفسي السريري لما يقرب من نصف قرن. يشمل نطاق نشاطها العلاجي ما يلي:

• تأثير مضاد للذهان عالميًا في شكل القدرة على تقليل مظاهر الذهان المختلفة بالتساوي وبشكل مختلف:
• التأثير المهدئ الأساسي (المثبط) - قدرة الأدوية على تخفيف الانفعال النفسي الحركي بسرعة؛
• تأثير مضاد للذهان انتقائي، يتجلى في القدرة على التأثير على الأعراض الفردية: الهذيان، والهلوسة، واختلال الدوافع، وما إلى ذلك؛
• تأثير عصبي منشط (مضاد للتثبيط، مضاد للتوحد)، يتجلى في تطور الأعراض خارج الهرمية؛
• التأثير الجسدي في شكل تطور الآثار الجانبية العصبية الصماء والنباتية؛
• تأثير اكتئابي، يتجلى في قدرة بعض مضادات الذهان على التسبب في أعراض اكتئابية.

لقد ثبتت فعالية مضادات الذهان من الجيل الأول في علاج ليس فقط الاضطرابات الذهانية، بل أيضًا الاضطرابات النفسية الحدية، مرارًا وتكرارًا، وهي فعالية لا جدال فيها. لذلك، على الرغم من كثرة الآثار الجانبية للعلاج عند وصفها، إلا أنها لا تزال تُستخدم في الممارسة الطبية.

مضادات الذهان غير التقليدية

تتضمن الإرشادات الحديثة بيانات حول مزايا استخدام مضادات الذهان من الجيل الثاني في العلاج الدوائي. مصطلح "غير نمطي" (مرادف - مضادات الذهان من الجيل الثاني) مصطلح شرطي ويُستخدم بشكل رئيسي لتسهيل تحديد الجيل الجديد. بالمقارنة مع مضادات الذهان التقليدية، تُعدّ أدوية هذه المجموعة أكثر فعالية في تصحيح الاضطرابات السلبية والعاطفية والمعرفية، وهو ما يقترن بتحمل أفضل وانخفاض خطر ظهور أعراض خارج هرمية. تُفسّر الاختلافات في طبيعة التأثير العلاجي لدواء أو آخر من سلسلة مضادات الذهان غير النمطية، كما هو الحال في مجموعة مضادات الذهان النمطية، من خلال خصائصها الدوائية الفريدة.

لتوضيح إمكانيات العلاج النفسي الدوائي باستخدام مضادات الذهان غير التقليدية، فمن المستحسن التركيز على أدوية هذه المجموعة المسجلة في روسيا.

[ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]، [ 32 ]، [ 33 ]

كلوزابين (ديبنزوديازيبين)

مؤسس مجموعة مضادات الذهان غير التقليدية. تتميز آلية عمل كلوزابين بحصار طفيف لمستقبلات D2، مع تثبيط شديد في الوقت نفسه لمستقبلات 5-HT2a، ومستقبلات a1، وa2 الأدرينالية، ومستقبلات H1 الهيستامينية. وقد أثبت فعاليته كمضاد للذهان في حالات مقاومة مضادات الذهان الأخرى (دواء من المجموعة الاحتياطية)، كما يُستعمل لعلاج الهوس المزمن، والهياج الذهاني، والعدوان. في الممارسة الطبية المحلية، يُوصف كلوزابين غالبًا لتحقيق التهدئة وكمنوم للمرضى المصابين بالذهان. تجدر الإشارة إلى أن هذا الاستخدام للكلوزابين لا يتوافق مع دوائه الرئيسي في العلاج. ربما ينبغي إعادة النظر في اعتبار هذا المضاد للذهان دواءً ثانويًا، لأنه اليوم الدواء الوحيد ذو الفعالية المثبتة لدى المرضى المقاومين.

على عكس مضادات الذهان التقليدية، لا يُسبب كلوزابين اضطرابات خارج هرمية خطيرة نظرًا لانخفاض ارتباطه بمستقبلات الأكسجين (O2). كما تبيّن أنه يُمكن استخدامه لعلاج خلل التوتر العضلي المتأخر ومتلازمة الأكاثيسيا الشديدة. ونظرًا لانخفاض خطر الإصابة بمتلازمة الألم العصبي الوربي (NMS)، يُمكن اعتبار كلوزابين دواءً مُفضّلاً لدى المرضى الذين عانوا سابقًا من هذه المُضاعفات.

ومع ذلك، قد تظهر بعض الآثار الجانبية الخطيرة أثناء العلاج بالكلوزابين. أخطرها (حتى عند وصف جرعات صغيرة) هو ندرة المحببات، والتي تحدث لدى 0.5-1.0% من المرضى. تشمل الآثار الجانبية المهمة الأخرى التي قد تحدث عند استخدام الدواء النعاس، وفرط إفراز اللعاب، وزيادة الوزن، والتي غالبًا ما تكون مرتفعة بالفعل عند وصف الكلوزابين تحت تأثير علاج سابق بمضادات الذهان. يجب أيضًا الانتباه إلى إمكانية الإصابة بتسرع القلب، وانخفاض ضغط الدم الشرياني، ونوبات الصرع عند تناوله. يعتمد احتمال حدوث النوبات على الجرعة. يزداد خطرها بشكل كبير إذا تجاوزت جرعة الكلوزابين 600 ملغ/يوم. لا يُعد حدوث النوبات موانعًا لمواصلة استخدام الدواء، ولكنه يتطلب خفض الجرعة إلى النصف ووصف مضادات الاختلاج، مثل حمض الفالبرويك. تتضمن الوقاية من الآثار الجانبية لعلاج الكلوزابين مراقبة دقيقة لعدد خلايا الدم البيضاء، بالإضافة إلى تخطيط القلب ومعايير الغدد الصماء.

قد تُسبب الجرعة الزائدة من الكلوزابين تثبيطًا للوعي قد يصل إلى الغيبوبة، بالإضافة إلى أعراض مرتبطة بتأثير الكولين (تسرع القلب، الهذيان)، ونوبات الصرع، وتثبيط الجهاز التنفسي، والمتلازمات خارج الهرمية. وقد تُسبب الجرعة الزائدة عن 2500 ملغ من الدواء الوفاة.

[ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]، [ 37 ]، [ 38 ]، [ 39 ]، [ 40 ]، [ 41 ]

ريسبيريدون

مشتق بنزيسوكسازول ذو ألفة عالية لمستقبلات السيروتونين والدوبامين، وله تأثير رئيسي على نظام السيروتونين. لهذا الدواء استخدامات متعددة، تشمل تخفيف النوبات، وعلاج الانتكاس، وعلاج أول نوبة ذهانية، وتصحيح الأعراض السلبية للفصام. وقد ثبت أن هذا الدواء يُحسّن الأداء الإدراكي لدى مرضى الفصام. وتشير البيانات الأولية إلى أن الريسبيريدون يُخفف أيضًا الأعراض العاطفية المصاحبة لدى مرضى الفصام، وقد يكون الدواء الأمثل لعلاج الاضطرابات العاطفية ثنائية القطب.

تعتمد الآثار الجانبية لعلاج الريسبيريدون، وخاصةً الاضطرابات خارج الهرمية، على الجرعة، وتزداد حدتها عند تناول جرعات تتجاوز 6 ملغ يوميًا. تشمل الآثار الجانبية الأخرى الغثيان، والتقيؤ، والقلق، والنعاس، وارتفاع مستويات البرولاكتين في المصل. قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد للريسبيريدون إلى زيادة الوزن والإصابة بداء السكري من النوع الثاني، ولكن احتمال حدوثه أقل مقارنةً بالكلوزابين والأولانزابين.

قد تُسبب الجرعة الزائدة النعاس، ونوبات الصرع، وإطالة فترة QT واتساع مُركّب QRS، وانخفاض ضغط الدم الشرياني. وقد سُجِّلت حالات وفاة نتيجة جرعة زائدة من الريسبيريدون.

الميزة الأكيدة للدواء هي توفره في صورة سائلة وسريعة الذوبان (تحت اللسان)، مما يُسرّع من دخول الدواء إلى جسم المريض ويُسهّل التحكم في تناوله. كما يتوفر منه شكل مُطوّل المفعول - مسحوق لتحضير مُعلّق للإعطاء العضلي (كونستا-ريسبيريدون في كريات مجهرية). يُنصح به كعلاج داعم لمرضى الفصام، وخاصةً المرضى الذين يعانون من ضعف في الاستجابة للعلاج. من الضروري مراعاة أن الدواء يحتاج إلى حوالي ثلاثة أسابيع للوصول إلى مجرى الدم، لذلك، عند بدء العلاج بكونستا-ريسبيريدون، يجب على المريض تناول الريسبيريدون عن طريق الفم لمدة ثلاثة أسابيع على الأقل بعد الحقنة الأولى.

أولانزابين

من حيث التأثير الدوائي، يُشبه أولانزابين الكلوزابين، إذ يمتلك مستقبلات متعددة الأشكال ذات ألفة كبيرة لمستقبلات السيروتونين والمسكارينية ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية والهيستامين. يُشبه النشاط العلاجي لأولانزابين فعالية كلوزابين والريسبيريدون من حيث تأثيره على الأعراض الإيجابية والسلبية والاكتئابية للفصام. في الوقت نفسه، حُصل على بيانات تُشير إلى فعالية أكبر لأولانزابين مُقارنةً بمضادات الذهان غير التقليدية الأخرى لدى المرضى الذين يُعانون من أول نوبة ذهانية وفي تصحيح مؤشرات الأداء الإدراكي. يجب الأخذ في الاعتبار أنه في بداية العلاج باستخدام شكل أقراص الدواء، قد يظهر تأثير مُزيل للتثبيط سريع مع زيادة في الهياج النفسي الحركي والقلق. لذلك، يُنصح باستخدام شكل الحقن من الدواء في علاج النوبات المصحوبة بهياج نفسي حركي شديد.

نادرًا ما يُسبب أولانزابين اضطرابات خارج هرمية أو خلل الحركة المتأخر، وأكثر آثاره الجانبية شيوعًا هي اضطرابات التمثيل الغذائي وزيادة الوزن. وقد ثبت أن المرضى الذين يتناولون أولانزابين غالبًا ما يعانون من ارتفاع مستويات الكوليسترول والدهون في البلازما، واستعداد للإصابة بداء السكري من النوع الثاني، إلا أن هذه الآثار كانت شائعة بنفس القدر لدى المرضى الذين يتناولون كلًا من أولانزابين وكلوزابين. في الوقت نفسه، أظهرت بيانات أن زيادة الوزن ترتبط باستجابة إيجابية لأولانزابين (أي أنها تُمثل مؤشرًا تشخيصيًا مهمًا للعلاج)، وتتطور إلى سمنة فقط لدى 20-30% من المرضى الذين اكتسبوا وزنًا زائدًا أثناء العلاج.

قد تُسبب الجرعة الزائدة تخديرًا، وتأثيرات سامة مضادة للكولين، ونوبات صرع، وانخفاض ضغط الدم الشرياني. لا توجد حاليًا بيانات مقنعة لتقييم خطر الوفاة بسبب الجرعة الزائدة.

كويتيابين

يُصنف هذا الدواء كمركب من مركبات ثنائي بنزوثيازيبين. يشبه مستقبلاته إلى حد كبير مستقبلات كلوزابين. مستوى ارتباط الكيتيابين بمستقبلات D2 منخفض (أقل من 50%) وقصير الأمد حتى عند استخدام جرعات عالية. يُعدّ الدواء فعالاً في علاج الأعراض الإيجابية والسلبية والعامة للفصام. هناك أدلة على نجاح استخدامه في حالات المقاومة الشديدة للعلاج، وكذلك لتحسين الأداء الإدراكي للمرضى، مما يُعطي الحق في التوصية به كمضاد ذهان من الخط الأول للعلاج الداعم للفصام. وأخيرًا، يتميز الكيتيابين بتأثير متوسط مضاد للاكتئاب ومنشط. لذلك، يُستطب في علاج نوبات الاكتئاب والوهم واضطرابات دائرة الشيخوخة والوسواس المرضي.

يُفسر النشاط العالي المُثبت للكيتيابين على الغدة الدرقية تسجيله كوسيلة لتخفيف اضطرابات الاكتئاب والوقاية الثانوية منها. ويُستخدم الكيوتيابين كعلاج إضافي لعلاج نوبات الهوس ضمن اضطرابات ثنائي القطب من النوعين الأول والثاني. ويحد عدم توفره على شكل حقن من استخدامه لدى المرضى الذين يعانون من الهياج والسلوك العدواني.

يُتحمل الكيتيابين جيدًا، ولا يُسبب عمليًا متلازمات خارج هرمية، إلا في الحالات التي تُستخدم فيها أقصى جرعات. لا يُسبب الكيتيابين فرط برولاكتين الدم، وهو أقل شيوعًا من الأولانزابين والكلوزابين، ولكنه يُسبب زيادة في الوزن وضعف تحمل الجلوكوز.

زيبراسيدون

يتميز بنشاط مستقبلات فريد. كونه مضادًا قويًا لمستقبلات 5HT2a ومستقبلات D2، فهو أيضًا مثبط فعال لإعادة امتصاص السيروتونين والنورأدرينالين. أظهرت الدراسات السريرية تفوقًا ملحوظًا للزيبراسيدون في تأثيره على الأعراض الذهانية ومظاهر العدوانية مقارنةً بالهالوبيريدول. كما توجد بيانات عن التأثير الإيجابي للزيبراسيدون على الوظائف الإدراكية لمرضى الفصام، وكذلك على الأعراض العاطفية المصاحبة، ومؤشرات الأداء الاجتماعي. عادةً ما يكون الزيبراسيدون جيد التحمل، ونادرًا ما يسبب متلازمات خارج هرمية، وزيادة في الوزن، واضطرابات أيضية. في كثير من الأحيان، يكون هناك امتداد لفاصل QT لأكثر من 460 مللي ثانية، لذلك يُنصح المرضى الذين يتناولون هذا الدواء بإجراء فحص تخطيط كهربية القلب قبل وصف الدواء ومراقبة حالتهم أثناء العلاج. وينبغي إيلاء اهتمام خاص للعلاج المصاحب (تناول الأدوية المضادة لاضطراب النظم)، والذي يمكن أن يؤدي إلى تفاقم إطالة فترة QT ويؤدي إلى تطور عدم انتظام ضربات القلب والرجفان البطيني.

سيرتيندول

ينتمي إلى مشتقات فينيليندول. يتميز بتأثير مضاد وظيفي قوي تجاه مستقبلات D2-، والسيروتونين (وخاصةً مستقبلات 5-HT2a-)، ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية. ووفقًا للدراسات الكهروكيميائية العصبية، يُثبّط السرتيندول بشكل انتقائي مستقبلات الدوبامين في المنطقة القطعية البطنية. ومن المرجح أن تضمن هذه الانتقائية انخفاض خطر الإصابة بالمتلازمات خارج الهرمية وفرط برولاكتين الدم عند استخدام الدواء. وقد أظهرت نتائج الدراسات المقارنة أن السرتيندول يُضاهي الهالوبيريدول من حيث النشاط المضاد للذهان. وللدواء تأثير مُزيل للتثبيط واضح لدى المرضى الذين يعانون من أعراض سلبية واكتئابية، وهو تأثير يفوق تأثير الريسبوليبت المماثل. كما توجد أدلة تُؤكد فعالية السرتيندول في تصحيح ضعف الإدراك لدى مرضى الفصام. يتحمل المرضى بشكل عام عقار سيرتيندول بشكل جيد، ونادرًا ما يسبب التخدير، ولذلك يوصى به كدواء بديل عندما تحدث آثار جانبية أثناء العلاج بمضادات الذهان الحديثة الأخرى.

تشمل الآثار الجانبية الخطيرة قدرة الدواء على إطالة فترة QT، مما قد يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب. عند تحليل دراسات ما بعد التسويق، اتضح أن التأثير القلبي للسيرتيندول لا يختلف عن تأثير مضادات الذهان الأخرى من الجيل الجديد.

أريبيبرازول

يتمتع هذا الدواء بنشاط مضاد للذهان يُضاهي غيره من الأدوية غير التقليدية، ولكنه يُؤثر بشكل أكبر على مؤشرات الأداء الإدراكي لدى مرضى الفصام. يسمح التأثير الدوائي الفريد المذكور آنفًا للدواء - وهو ناهض جزئي لمستقبلات D2 - بتقليل خطر الإصابة بالمتلازمات خارج الهرمية وفرط برولاكتين الدم عند استخدامه.

[ 42 ]، [ 43 ]، [ 44 ]، [ 45 ]، [ 46 ]، [ 47 ]

أميسولبرايد

ينتمي هذا الدواء إلى فئة البنزاميدات المستبدلة. يرتبط الدواء انتقائيًا بالأنواع الفرعية لمستقبلات الدوبامين D2 وD3، ولا يرتبط بالأنواع الفرعية D1 وD4 وD5، وكذلك بمستقبلات السيروتونين والهيستامين H1 ومستقبلات ألفا-1 الأدرينالية والكولينية. عند استخدامه بجرعات عالية، يحجب مستقبلات D2 بعد المشبكية. أما عند استخدامه بجرعات منخفضة، فيتجلى تأثيره المثبط من خلال حجب مستقبلات D2 وD3 قبل المشبكية، مما يجعل استخدامه فعالًا أيضًا في علاج الأعراض السلبية، على الرغم من أنه ليس مضادًا مشتركًا لمستقبلات D2 ومستقبلات السيروتونين. تشير نتائج عدد من الدراسات إلى نشاط مضاد للذهان واضح للدواء عند استخدامه بجرعات عالية، وهو ما يتفوق على الأدوية التقليدية.

[ 48 ]، [ 49 ]، [ 50 ]، [ 51 ]، [ 52 ]، [ 53 ]، [ 54 ]، [ 55 ]

الآثار الجانبية للعلاج بمضادات الذهان

يوضح الجدول الآثار الجانبية الرئيسية للعلاج بمضادات الذهان غير التقليدية.

تحضير	المتلازمات خارج الهرمية	اضطراب التوصيل في تخطيط كهربية القلب	الاضطرابات الأيضية (زيادة الوزن، ارتفاع مستويات الجلوكوز والكوليسترول والدهون الثلاثية في الدم)
كلوزابين	.	++		++	++-
ريسبيريدون	++	+/-	++	+/-
أولانزابين	+	+/-	+++	++	+++
كويتيابين		+/-	+	+/-	---
زيبراسيدون	+	++	+/-	+/-	+/-
سيرتيندول		++	--	+/-	--
أريليبرازول	--	---	+/-	--	--
أميسولبرايد	++				+/-

ملاحظة: شدة الآثار الجانبية: "+++" - عالية؛ "++" - متوسطة؛ "+" - منخفضة؛ "+/-" - مشكوك فيها؛ "-" - غائبة.

المتلازمات خارج الهرمية

من أهم سمات مضادات الذهان غير التقليدية، على عكس التقليدية، انخفاض قدرتها على التسبب في متلازمات خارج هرمية، وهو ما مثّل نقلة نوعية في العلاج الدوائي المداوم للفصام. ومع ذلك، وكما يتضح من البيانات الواردة في الجدول، قد تظهر هذه الأعراض عند استخدام بعض أدوية هذه السلسلة (ريسبيريدون، أميسولبرايد)، مما يتطلب عناية خاصة عند وصفها.

[ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]

اضطرابات تخطيط كهربية القلب

يُشكل احتمال حدوث آثار جانبية قلبية مشكلةً خطيرةً عند استخدام بعض مضادات الذهان الحديثة في العلاج. في هذه الحالات، نتحدث عن إطالة فترة QT، مما قد يؤدي إلى اضطراب نظم القلب. غالبًا ما تُلاحظ اضطرابات التوصيل، وخاصةً إطالة فترة QT، أثناء العلاج بالكلوزابين والسيرتيندول والزيبراسيدون. قد تُسهم الأمراض المصاحبة، مثل بطء القلب، وانسداد العضلة الأذينية البطينية، وقصور الغدة الدرقية، في حدوث هذه المضاعفات أثناء العلاج بالأدوية المذكورة أعلاه. يُنصح حاليًا بمراقبة تخطيط كهربية القلب مرة كل 3 أشهر تقريبًا للمرضى الذين يتلقون علاجًا داعمًا بمضادات الذهان غير التقليدية.

[ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]

اضطرابات الغدد الصماء

حاليًا، يُثير القلق الأكبر قدرة الأدوية المضادة للذهان غير التقليدية على التسبب في زيادة الوزن. يمكن أن تؤدي زيادة وزن الجسم ومستويات الجلوكوز والدهون الثلاثية في الدم إلى اضطرابات أيضية وتطور داء السكري من النوع الثاني. من الضروري توخي الحذر الشديد والمراقبة الأسبوعية للمعايير الكيميائية الحيوية أثناء العلاج بالكلوزابين والأولانزابين. ووفقًا لجيه جيديس وآخرون (2000)، وبي بي جونز، وبي إف باكلي (2006)، ينبغي الاعتراف بأنه من المناسب إجراء فحص شامل للمرضى قبل وصف مضاد ذهان معين لهم من الجيل الحديث، حيث من المعروف أن الاضطرابات الأيضية تحدث غالبًا لدى المرضى الذين لديهم استعداد وراثي، وزيادة في وزن الجسم، واضطرابات طيف الدهون، وفرط سكر الدم قبل بدء العلاج. تتضمن خوارزمية المراقبة التي اقترحها بي بي جونز، وبي إف باكلي (2006) عدة نقاط.

• جمع التاريخ الطبي والعوامل العائلية المتعلقة بخطر الاضطرابات الأيضية.
• تسجيل مؤشر كتلة الجسم وتخطيط القلب وضغط الدم والنبض قبل بدء العلاج.
• جمع البيانات المخبرية (الجلوكوز، ملف الدهون، الكوليسترول) قبل البدء بالعلاج.
• مراقبة منتظمة لمؤشر كتلة الجسم والعلامات الحيوية أثناء العلاج.
• مراقبة بيانات المختبر أثناء العلاج.

يحدث فرط برولاكتين الدم أثناء العلاج بمضادات الذهان نتيجةً للحصار المركزي لمستقبلات الدوبامين في منطقة ما تحت المهاد، مما يؤدي إلى إطلاق البرولاكتين من الغدة النخامية الأمامية. يحدث فرط برولاكتين الدم غالبًا عند العلاج بأولانزابين، وريسبيريدون، وأميسولبرايد.

[ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]، [ 20 ]

ندرة المحببات

من المضاعفات الخطيرة الأخرى للعلاج بمضادات الذهان، ظهورها أثناء العلاج بالكلوزابين والأولانزابين. ووفقًا لجيه. جيديس وآخرون (2000)، شُخِّصت هذه الحالة خلال الأشهر الثلاثة الأولى لدى 1-2% من المرضى الذين يتناولون هذه الأدوية. وفي هذا الصدد، يُنصح بإجراء فحوصات دم أسبوعية للمرضى الذين يتناولون هذه الأدوية خلال الأسابيع الثمانية عشر الأولى من العلاج، ثم بالمتابعة الشهرية بعد ذلك. وقد ثبت أنه عند تقليل جرعة مضادات الذهان المذكورة أعلاه، تعود نتائج فحص الدم السريري إلى طبيعتها. في الوقت نفسه، تجدر الإشارة إلى أنه لا توجد حتى الآن استراتيجية واضحة للمرضى الذين يعانون من الآثار الجانبية المذكورة أعلاه والمرتبطة باضطرابات التمثيل الغذائي. وفي أغلب الأحيان، يُستبدل أحد مضادات الذهان غير التقليدية بآخر. ومن الاتجاهات الواعدة الأخرى وصف علاج تصحيحي خاص، وخاصةً استخدام بروموكريبتين لتصحيح فرط برولاكتين الدم. الوضع المثالي هو الوضع الذي يتم فيه رعاية المريض المصاب بمثل هذه الاضطرابات بمشاركة دورية من أطباء الباطنة، وخاصة أطباء الغدد الصماء وأمراض القلب وغيرهم من المتخصصين.

وفي الختام، تجدر الإشارة إلى أنه إذا تم اتباع الخوارزميات المعطاة لوصف ومراقبة ليس فقط الحالة العقلية ولكن أيضًا الحالة الجسدية للمرضى، فإن استخدام أدوية الجيل الثاني يكون أكثر أمانًا من مضادات الذهان التقليدية.

هناك عدد من مضادات الذهان الأخرى قيد التطوير حاليًا. ومن المرجح أن تتميز أدوية الجيل التالي بآلية عمل مختلفة (على سبيل المثال، نمط GABAergic)، وستكون قادرة على التأثير على مختلف مظاهر الفصام، بما في ذلك اضطرابات العجز.

[ 21 ]، [ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]، [ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]