الأدوية التي تزيد من الطاقة الكامنة للخلايا

في شكل مبسط ، يمكن وصف حالة الطاقة للخلايا (الأنسجة) بأنها نسبة الكتل الفعالة لنظام ATP - ATP / ADP. ويعكس بشكل أساسي التوازن الحالي بين الإنفاق على الطاقة للحفاظ على صلاحية ووظيفة الخلية وإنتاج الـ ATP خلال الركيزة (الغليكوليتيك) والفسفرة التأكسدية. اللعب الماضي، بالطبع، دورا حاسما وتعتمد اعتمادا كليا على الحفاظ على هيكل وظيفي طبيعي من الميتوكوندريا (النفاذية الأيونية في الأغشية الخارجية والداخلية، وموقعها تهمة ترتيب وتشغيل الأنزيمات في الجهاز التنفسي سلسلة والفسفرة ADP، وما إلى ذلك) من الأكسجين بمبلغ يتجاوز عتبة استخدام الميتوكوندريا ، من توريد ركائز الأكسدة وعدد من الأسباب الأخرى التي يعتبرها علماء الكيمياء الحيوية بالتفصيل. الاضطرابات في آلية إنتاج الطاقة في "خلية الصدمة" غامضة ، وكذلك الأسباب التي تسبب لهم. مما لا شك فيه، والدور الريادي الذي تقوم به الطبيعة المعقدة لنقص الأكسجين بسبب الضائقة التنفسية والدورة الدموية في الرئتين، والأكسجين في الدم، واضطرابات جهازية وتداولها الإقليمي ودوران الأوعية الدقيقة، endotoxemia. ولذلك ، فإن مكافحة نقص الأوكسجين في مستويات مختلفة من استعادة الأوكسجين تتالي مع مساعدة من العلاج بالتسريب ، لا تزال العوامل القلبية الوعائية ومضادة للتجلط هي الطريقة الرئيسية للوقاية والعلاج. السبب الثاني الأكثر أهمية للاضطرابات الطاقة الحيوية ، إلى حد كبير ثانوي إلى نقص الأكسجة - نوقش أعلاه تلف الهياكل الغشائية ، ولا سيما الميتوكوندريا.

ويؤدي انتهاك توازن الخلية في الخلية وإلحاق الضرر بهياكل الغشاء إلى قيام اختصاصيي الصيدلة بتطوير وسائل تحمي الخلية من الصدمة وتطبيع استقلاب الطاقة لديها. "الإنعاش على المستوى الخلوي" في الصدمة والصدمة هي واحدة من الطرق لحل مشكلة منع الظروف التي لا رجعة فيها. مع تطور هذا الاتجاه ، يرتبط تنفيذ الأفكار الجديدة وآمال حل مرض لمشكلة الحماية الدوائية للكائن الحي في الصدمة والصدمات. يمكن أن يصبح تطوير مضادات السموم ، الأدوية التي يمكن أن تقلل أو تقضي على آثار التجويع للأكسجين ، أحد الأساليب الواعدة هذه وتلعب دوراً أساسياً في "إنعاش الخلية" الأيضي في حالة صدمة.

تحسين الوضع طاقة الخلية يمكن أن يتحقق إما عن طريق خفض تكلفة ATP لتنفيذ العملية المحددة (على سبيل المثال، جرعات عالية من المهدئات في نقص التروية الدماغية، بيتا adrenolytics أو مضادات الكالسيوم في نقص تروية عضلة القلب) أو عن طريق الاستخدام الأمثل للالميتوكوندريا الأكسجين الشحيحة والخلية ككل و تعزيز إنتاج ATP خلال تحلل، وأخيرا، وذلك بسبب تجديد صندوق ATP داخل الخلايا تدار من الخارج مع المركبات ذات الطاقة العالية. الأدوية التي تزيد بطريقة أو الطاقة الكامنة آخر من الخلايا يمكن تقسيم في ما يتعلق بالوقاية والعلاج من الصدمة في أربع مجموعات:

1. مضادات التسمم لمجموعات الغواتيمين (يتم توحيدها عن طريق شائعة الخصائص الوقائية ، آليات العمل الراسخة أو المفترضة) ؛
2. مركبات خارجية عالية الطاقة
3. ركائز الأكسدة والإنزيمات و الإنزيمات المساعدة للسلسلة التنفسية ؛
4. الاستعدادات للمجموعات الدوائية الأخرى.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

ركائز الأكسدة والإنزيمات وأنزيمات الإنزيمات الخاصة بالسلسلة التنفسية

انبعاث كميات هائلة من الكاتيكولامينات في حالة صدمة يرافقه انخفاض في تحمل الغلوكوز الكائن الحي، والذي يحدث تحلل الغليكوجين ليس فقط، ولكن أيضا، وخاصة في المرحلة الأولى من الصدمة، انخفض محتوى الأنسولين نظرا لتحفيز مستقبلات ألفا من خلايا B البنكرياس. ولذلك ، فإن التنظيم الدوائي لعملية الأيض في الخلية في حالة صدمة ونقص تروية يجب أن يوفر تحسنا في توصيل الجلوكوز إلى الخلية وإدراجه في استقلاب الطاقة. وكمثال على هذا النهج العلاجي هو تأثير الاتجاه على عضلة القلب الأيض "حل repolyarizuyuschego" (الجلوكوز + الأنسولين + البوتاسيوم)، والتحول الأيض عضلة القلب مع أكسدة الأحماض الدهنية إلى جلوكوز بقوة أكثر ملاءمة. يستخدم هذا المزيج بنجاح لعلاج الصدمة باحتشاء عضلة القلب ومع قصور القلب والأوعية الدموية لمرض آخر. استخدام "حل repolyarizuyuschego" قلوب احتشاء عضلة القلب حفزت امتصاص الجلوكوز، NEFA يمنع الأكسدة تساهم priniknoveniyu البوتاسيوم في myocardiocytes، يحفز الفسفرة المؤكسدة وتركيب ATP. تأثير مماثل في وجود الانسولين ، ولكن ليس الجلوكوز ، تمارسه guatimine.

في ظل الظروف اللاهوائية ، بالإضافة إلى تحلل السكر ، فإن تخليق ATP ممكن عندما يتم عكس التفاعلات في جزء ثنائي الكربوكسيل من دورة حمض tricarboxylic ، مع تشكيل السكسينات كمنتج نهائي. وعلاوة على ذلك ، خلال الحد من fumarate إلى succinate ، بالإضافة إلى ATP ، يتشكل NAD المؤكسد ، ومع ذلك ، الحماض ، تراكم من السكسينات ونقص في hexose يحد من هذا التفاعل. ثبت أن محاولات استخدام hexoses phosphorylated مثل Coryi ether (الجلوكوز - 1 - الفوسفات ، الفركتوز - 1،6-ثنائي فسفات) في العيادة غير ناجحة عمليا.

أحد أسباب التجويع الركيزة في الصدمة هو ظهور نوع من الكتلة على طريق البيروفات يدخل دورة الأحماض tricarboxylic. لذلك ، يمكن أن يكون أحد طرق زيادة الطاقة الكامنة للخلية هو استخدام ركائز دورة أحماض tricarboxylic ، وفي المقام الأول ، السكسينات والفوميرات. إن استخدام السكسينات لأشكال مختلفة من تجويع الأوكسجين مؤسس من الناحية النظرية من قبل MN Kondrashova والمؤلفين المشاركين. (1973). في تجويع الأكسجين ، تستخدم الخلية حمض السكسينيك أساسًا ، نظرًا لأن الأكسدة غير مرتبطة بـ NAD +. هذه هي ميزة لا شك فيها من سكسينات في ركائز تعتمد على NAD (على سبيل المثال ، ألفا كيتوجلوتارات). تفاعل الأكسدة في الخلية السكسينات إلى الفومارات هو ، كما كان ، "دخول جانبي" في السلسلة التنفسية ولا يعتمد على المنافسة مع ركائز أخرى لـ NAD +. يمكن أيضًا تكوين السكسينات في دورة روبرتسون ، وهي المستقلبات الوسيطة منها GABA و GHB و aldehyde العنبر. ويرتبط أيضا تحفيز تشكيل السكسينات مع تأثير antihypoxic من oxybutyrate الصوديوم. إن إدراج محاليل استبدال السليكون والفوماريت في البلازما المضادة للصدمة من الممكن أن يزيد بشكل ملحوظ من آثار الدورة الدموية وتأثيرها العلاجي مع صدمة النزف والحرق.

إن الاضطراب في صدمة نقل الإلكترون على طول السلسلة التنفسية يملي بشدة الحاجة إلى استخدام العقاقير التي تؤثر بشكل انتقائي على عمليات تخفيض الأكسدة في الخلية. ويعتقد أن استخدام antigipoksantov خصائص elektronaktseptornymi مع نوع الطبيعي الناقل الإلكترون السيتوكروم ج أو ناقلات الاصطناعية، والسماح لبعض مدى تعويض عن عدم وجود متقبل الإلكترون النهائي - استعادة جزئيا الأوكسجين والفسفرة التأكسدية. في هذا الغرض المحدد تابعت: "الانسحاب" من الإلكترونات من وسيطة من السلسلة التنفسية والأكسدة من النيوكليوتيدات البيريدين في العصارة الخلوية. تحذير تراكم تركيزات عالية من اللاكتات وتثبيط تحلل، وخلق الظروف الملائمة لإضافيا إلى جانب تحلل، وردود الفعل الركيزة الفسفرة توريد ATP.

يجب أن تستوفي الاستعدادات القادرة على تشكيل أنظمة الأكسدة الاصطناعية المتطلبات التالية:

1. الحصول على إمكانات الاختزال الأمثل ؛
2. لديهم إمكانية الوصول للتوافق مع الأنزيمات التنفسية ؛
3. لديهم القدرة على تنفيذ نقل الإلكترون الفردي والمزدوج.

هذه الخصائص موجودة في بعض orthobenzoquinones و 1،4-naphthoquinones.

وهكذا، فإن تمثيلية أورثو-benzoquinones انيلو ميثيل أورثو-benzoquinone قادر على التفاعل مع كل من صندوق البيريدين النوكليوتيدات الميتوكوندريا وNAD خارجي وNADH. تم العثور على هذا الدواء لديها القدرة على نقل الإلكترونات من أنزيم Q أو ميثاديون اختزال ليس فقط إلى السيتوكروم C ، ولكن أيضا مباشرة إلى الأكسجين. القدرة على تنفيذ benzoquinones الأكسدة extramitochondrial من NADH ولدت خلال glikolipa، يمنع تراكم تركيزات عالية من اللاكتات وتثبيط تحلل لهم. الخصائص الإيجابية للناقلات الإلكترونية الاصطناعية هي قدرتها على منع إنتاج اللاكتات ، والتي هي أكثر وضوحا من تلك المجموعة الغواتيمية ، وزيادة الرقم الهيدروجيني للخلايا. مع هذا، والمشتقات ortobenzohinonov قادرة على التواصل بين المجمعات السلسلة التنفسية وظيفية، بما في ذلك الاقتران البنود عند تنفيذ هذا "وظيفة المكوكية"، وبالمثل يوبيكوينون.

يوبيكوينون أو الإنزيم Q هو كينون للذوبان في الدهون، المرتبطة هيكليا لغشاء الداخلي للالميتوكوندريا، يؤدي وظيفة جمع في زنزانة، وجمع حكمه استعادت ليس فقط من NADH نازعة، ولكن أيضا على عدة إنزيم نازع للهيدروجين flavinzavisimyh أخرى. تخفيض استخدام يوبيكوينون الذاتية في تجربة خلال نقص تروية عضلة القلب الحاد في حجم احتشاء عضلة القلب من منطقة انخفض اللاكتات في الدم والنشاط كيناز الكرياتين في الدم وlakgatdegidrogenazy. يوبيكوينون "خففت" في منطقة استنزاف نقص تروية عضلة القلب CK الأسهم وLDH وfosfokreltina المحتوى في عضلة القلب. لوحظ التأثير الإيجابي لليوبيكوينون في حالات نقص تروية الكبد.

مضادات الأكسدة لمجموعة الغواتيمين

إن آلية العمل المضاد للسموم لمستحضرات هذه المجموعة متعددة التكافؤ وعلى المستوى الجزيئي لا يتم توضيحها في الواقع. في عدد كبير من الدراسات السريرية التجريبية والصغيرة ، فإن الدليل على فعالية عالية للأدوية هو ظواهر في الطبيعة. في هذه المجموعة ، فإن تأثير وقائي من guatimine و amtisol أفضل من غيرها في الصدمة ، نقص تروية عضلة القلب والدماغ والكلى والكبد ونقص الأكسجين داخل الرحم الجنين. Gutimin ونظائرها تقلل من الطلب على الأكسجين من الأنسجة ، وهذا الانخفاض هو عكسها بسهولة ويتحقق نتيجة للاستخدام الاقتصادي للأكسجين ، وليس انخفاض في النشاط الوظيفي للأعضاء.

عندما يعرف صدمة لتجميع منتجات تحلل (أساسا اللاكتات) في توليفة مع العجز من ركائز الأكسدة وزيادة كثافة البيريدين تخفيض لحد من تحلل تثبيط نشاط نازعة اكتات. في ظل هذه الظروف ، يمكن تحويل عملية التحلل السكري إلى مسار alakta إما عن طريق تعبئة الجلوكوجين أو عن طريق تحويل دورة كريبس إلى بيروكسيد المؤكسد بدلاً من الأحماض الدهنية. استخدام guatimine ونظائرها يسمح لنا أن ندرك ، في الأساس ، النهج الصيدلاني الأول. تزيد الاستعدادات لهذه المجموعة من نقل الجلوكوز إلى الخلايا تحت ظروف نقص الأكسجين ، وتفعيل تحلل السكر في المخ والقلب والكبد والأمعاء الدقيقة. في الوقت نفسه ، فإنها تقلل تراكم اللاكتات في الأعضاء وعمق الحماض الاستقلابي. في حالة الإمداد الكافي من الكبد والكليتين بالأكسجين ، تحفز عقاقير مجموعة Guimeim إنتاج الجلوكوز ، وتثبط تحلل الدهون الناتج عن الكاتيكولامينات و ACTH.

Gutimine والنظير لها استقرت الأغشية البيولوجية مع الحفاظ على قدرتها الكهربائية والمقاومة ناضح، والحد من العائد من خلايا بعض الأنزيمات (LDH، CPK، ترانسفيراز، فوسفاتاز، كاتيبسين). واحدة من أهم مظاهر التأثير الوقائي لمضادات السموم من المجموعة الغواتيمينية على هياكل الأغشية هو الحفاظ على السلامة الهيكلية والنشاط الوظيفي للميتوكوندريا في تجويع الأوكسجين. Gutimine يثبط تعطيل وظيفة نقل الكالسيوم من الأغشية الميتوكوندريا ، وبالتالي تعزيز الحفاظ على الاقتران والفسفرة.

[7], [8], [9]

مركبات خارجية عالية الطاقة

وقد بذلت محاولات عديدة لاستخدام الإدارة عن طريق الحقن من اعبي التنس المحترفين من أجل تنظيم العمليات الأيضية في الخلية أثناء الصدمة ونقص التروية. حساب مساهمة الطاقة الثقيلة من ATP الخارجية لطاقة الخلية منخفضة ، لأنه عندما يتم حقن الدواء في السرير الوعائي ، فإنه يتحلل بسرعة. سمح إدراج ATP في الجسيمات الشحمية إطالة أمد تأثير المخدرات وزيادة نشاطها antihypoxic.

وهناك عدد كبير من الدراسات المكرسة لاستخدام مجمع ATP-M5S12 مع أشكال مختلفة من الخلايا الحادة "krisiza الطاقة": في حالة صدمة نزفية وحروق شديدة، وتعفن الدم، التهاب الصفاق، صدمة الذيفان الداخلي وتلف الكبد الدماغية. ثبت بشكل قاطع أنه عندما صدمة ونقص التروية من مختلف الأجهزة (القلب، الكبد، الكلى) من ATP-M ^ C ^ يسوي توازن الطاقة وظيفة الخلية، وانتهاكات korrigiruya التمثيل الغذائي من خلال تحفيز عمليات تركيب ATP الذاتية، ولكن المعلومات حول تطبيقه السريرية لا. آلية العمل من ATP-M5C12 على مستوى الخلية ليست واضحة تماما. ومن المعروف أن في السيتوبلازم، الذي يتميز على نسبة عالية من أيونات MG2 +، ATP و ADP موجودة أساسا في شكل المجمعات مع المغنيسيوم - M5-ATF2 MgADF ~ و ~. في العديد من التفاعلات الإنزيمية التي تشارك ATP كما متبرع من مجموعة فوسفات، والشكل النشط من ATP هو بالضبط مجمعها مع المغنيسيوم - M5ATF2 ~. لذلك ، يمكن افتراض أن المعقد الخارجي ATP-M5C12 قادر على الوصول إلى الخلية.

يتم استخدام ممثل آخر من الفوسفاتات عالية الطاقة ، phosphocreatine (نيوتن) ، بنجاح لأغراض علاجية في نقص تروية عضلة القلب. تأثير وقائي من فسفوكرياتين مع عضلة القلب نقص تروية عضلة القلب بسبب تراكمه والمثابرة تجمع adeninnukleotidnogo والاستقرار في أغشية الخلايا. ويعتقد أن تلحق الضرر أقل وضوحا في غمد الليف العضلي الخلايا العضلية والمائي أقل وضوحا من النيوكليوتيدات الأدينين في عضلة القلب الإقفاري بعد فسفوكرياتين الإدارة ملزمة، على ما يبدو مع النشاط تثبيط والفوسفاتيز 5 نوكليوتيداز. وتحدث آثار مماثلة مع نقص تروية عضلة القلب عن طريق phosphocreatine.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

الاستعدادات للمجموعات الدوائية الأخرى

لهذه المجموعة من الأدوية تشمل oushibutyrate الصوديوم وبيراسيتام.

هيدروكسي الصوديوم (حمض غاما هيدروكسي، GHB) يمتلك النشاط antihypoxic وضوحا ويزيد من مقاومة للكائن، بما في ذلك أنسجة المخ والقلب والشبكية لنقص الأكسجين، ويوفر تأثير مضاد للصدمة عندما صدمة شديدة وفقدان الدم. طيف من آثاره على عملية التمثيل الغذائي للخلية واسعة جدا.

يتم تنفيذ التأثير المنظم لـ GHB على الأيض الخلوي عن طريق تنشيط التنفس المتحكم فيه للميتوكوندريا وزيادة معدل الفسفرة. عندما هذه الصيغة هي قادرة على تفعيل السيتوكروم أوكسيديز، لحماية extramitochondrial مؤسسة ATP التحلل من أتباز، لمنع تراكم اللاكتات في الأنسجة. لا يقتصر آلية التأثير المضاد للسموم من GHB على تحفيز الأيض التأكسدي. GHB والمنتج الحد منه - ألدهيد نصفي السكسينيك - منع تطور اضطرابات التمثيل الغذائي نقص الأكسجين النيتروجين مميزة، ومنع تراكم في أنسجة الدماغ من القلب والأمونيا، ألانين، وزيادة تركيزات الصوديوم.

Pyracetam (nootropil) هو شكل دوري من GABA ، ولكن خصائصه الدوائية ليست ذات صلة بالتأثير على مستقبلات GABA. المخدرات يحفز عمليات الأكسدة والاختزال في الدماغ ويزيد من مقاومتها لنقص الأكسجة. تشير تجربة استخدام الدواء في تجربة وعيادة مع نقص التروية الدماغية إلى أن أفضل تأثير لوحظ مع تطبيقه المبكر بالاشتراك مع مثبطات الأنزيم البروتيني (trasilol أو gadox).