البنزوديازيبينات

مصطلح "البنزوديازيبينات" تعكس الهوية الكيميائية للأدوية مع هيكل 5-أريل-1،4-البنزوديازيبين، والتي كانت نتيجة الجمع بين حلقة البنزين إلى ديازيبين سبعة membered. في الطب ، وجدت العديد من البنزوديازيبينات تطبيق واسع. المدروسة والمستخدمة على نطاق واسع لاحتياجات التخدير في جميع البلدان هي ثلاثة أدوية: الميدازولام والديازيبام والورازيبام.

[1], [2], [3], [4], [5],

البنزوديازيبينات: مكان في العلاج

في التخدير السريري والبنزوديازيبينات العناية المركزة تستخدم لتخدير، التخدير، والحفاظ على ذلك لغرض التخدير عند إجراء التدخلات تحت التخدير الإقليمي والمحلي، خلال مختلف الإجراءات التشخيصية (على سبيل المثال، المناظير وجراحة اللف)، والتخدير في وحدة العناية المركزة.

كمكون في تخدير البنزوديازيبين ، تم القضاء على الباربيتورات والمضادات الذهنية تقريبًا بسبب التأثيرات الأقل غير المرغوب فيها. لهذا الغرض ، يتم إعطاء الدواء عن طريق الفم. يميز "ميدازولام" إمكانية تحقيق غرضه أو تعيينه على نحو مستقيم (ميزة عند الأطفال) ؛ بالإضافة إلى ذلك ، ليس فقط شكل قرصه ، ولكن أيضًا محلول الحقن ، يمكن إدارته داخليًا. هي أكثر وضوحا الآثار المهدئة ومهدئ وتحدث بسرعة أكبر مع استخدام الميدازولام. في لورازيبام ، يحدث تطور الآثار ببطء أكبر. وتجدر الإشارة إلى أن 10 ملغ من الديازيبام يعادل 1 إلى 2 ملغ من لورازيبام أو 3-5 ملغ من الميدازولام.

تم العثور على استخدام واسع من البنزوديازيبينات لتوفير التخدير مع الحفاظ على الوعي خلال التخدير الإقليمي والمحلي. في الوقت نفسه ، فإن خصائصها المرغوبة هي إزالة الشحوم ، وفقدان الذاكرة وزيادة عتبة الاختلاج للتخدير الموضعي. يجب أن تكون البنزوديازيبينات تدار عن طريق المعايرة حتى يتم الوصول إلى التخدير الكافي أو حدوث dysarthria. ويتحقق ذلك عن طريق إدخال جرعة تحميل متبوعة بحقن البلعة المتكررة أو التسريب المستمر. ليس دائما هناك تطابق بين مستوى التهدئة وفقدان الذاكرة (ظهور اليقظة وعدم وجود ذكريات) ، التي تسببها جميع البنزوديازيبينات. لكن مدة فقدان الذاكرة مع استخدام ورازيبام لا يمكن التنبؤ بها بشكل خاص.

بشكل عام ، من بين أدوية مهدّئة أخرى ، توفر البنزوديازيبينات أفضل درجة من التهدئة وفقدان الذاكرة.

في وحدة العناية المركزة ، يتم استخدام البنزوديازيبينات للحصول على التخدير مع الحفاظ على الوعي ، وكذلك للتخدير العميق ، لمزامنة تنفس المريض مع جهاز التنفس الصناعي في وحدة العناية المركزة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم استخدام البنزوديازيبينات لمنع وتوقف حالات الاختلاج والهذيان.

التطور السريع للتأثير وغياب المضاعفات الوريدية يجعل من الميدازولام أفضل من البنزوديازيبينات الأخرى لتحريض التخدير العام. ومع ذلك ، وبسبب سرعة بداية النوم ، يكون الميدازولام أقل شدة من المنومات من مجموعات أخرى ، على سبيل المثال ثيوبنتال الصوديوم والبروبوفول. وتتأثر سرعة عمل البنزوديازيبينات بالجرعة المستخدمة ، ومعدل الإعطاء ، ونوعية التخدير ، والعمر والحالة البدنية العامة ، والجمع بين أدوية أخرى. عادة ، يتم تخفيض الجرعة الحثية بنسبة 20 ٪ أو أكثر في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 55 سنة والمرضى المعرضين لخطر كبير للمضاعفات (الصف الثالث ASA (الرابطة الأمريكية لأطباء التخدير) وما فوقها. مزيج عقلاني من اثنين أو أكثر من التخدير (الحث المشترك) يحقق خفض في كمية كل عقار تدار. في حالة التدخلات قصيرة الأجل ، فإن إعطاء جرعات التحريض من البنزوديازيبينات ليس مبررًا تمامًا. هذا يطيل وقت الصحوة.

البنزوديازيبينات قادرة في عدد من الحالات على حماية الدماغ من نقص الأكسجة وتستخدم في الحالات الحرجة. أكبر فعالية في هذه الحالة يدل على الميدازولام ، على الرغم من أنه أقل شأنا من الباربيتورات.

يستخدم مضاد مستقبلات البنزوديزينين فلومازينيل في ممارسة التخدير لأغراض علاجية - للقضاء على آثار منبهات مستقبلات البنزوديازيبين بعد التدخلات الجراحية وإجراءات التشخيص. في الوقت نفسه ، فإنه يزيل بنشاط النوم والتخدير والاكتئاب في الجهاز التنفسي ، بدلا من فقدان الذاكرة. ينبغي أن تدار الدواء الرابع في طريقة المعايرة حتى يتم الحصول على التأثير المطلوب. من المهم ملاحظة أن الجرعات العالية مطلوبة من أجل البنزوديازيبينات الأقوى. بالإضافة إلى ذلك ، بسبب احتمال تكرار للبنزوديازيبينات طويلة المفعول ، قد تكون هناك حاجة لجرعات متكررة أو إدارة التسريب من فلومازينيل. استخدام flumazenil لتحييد آثار DB لا يعطي أسبابا للسماح للمرضى بقيادة السيارة.

تطبيق آخر من flumazenil هو التشخيص. يتم تقديمه للتشخيص التفريقي للتسمم المحتمل للبنزوديازيبين. في هذه الحالة ، إذا لم يحدث الانخفاض في درجة التخدير ، على الأرجح الأسباب الأخرى لاكتئاب الجهاز العصبي المركزي.

مع التخدير لفترات طويلة مع البنزوديازيبينات ، يمكن استخدام flumazenil لإنشاء "نافذة التشخيص".

[6], [7], [8], [9]

آلية العمل والآثار الدوائية

البنزوديازيبينات لها العديد من الخصائص المرغوب فيها لأخصائيي التخدير. مستوى الجهاز العصبي المركزي، لديهم مختلف التأثيرات الدوائية والتي هي في الأساس المسكنات المهم، مزيل القلق (القلق الحد)، منوم، مضاد، ارتخاء العضلات وفاقد الذاكرة (تقدمي فقدان الذاكرة).

كل من آثارها الدوائية البنزوديازيبينات المعرض من خلال تسهيل عمل GABA - الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي، وتحقيق التوازن تأثير العصبية تفعيل. ويفسر هذا الاكتشاف في 1970s من مستقبلات البنزوديازيبين إلى حد كبير آلية عمل البنزوديازيبينات على الجهاز العصبي المركزي. واحد من مستقبلات GABA اثنين - pentametrichesky مجمع GABAA مستقبلات هو جزيء كبير ويحتوي على البروتين الوحيدات (ألفا وبيتا وجاما) والتي تشمل مختلف يجند ملزمة مواقع لGABA، البنزوديازيبينات، المهدئات والكحول. العثور على عدة وحدات فرعية مختلفة من نفس النوع (ستة مختلفة، وأربعة وثلاثة غاما بيتا) مع قدرة مختلفة لتشكيل قناة الكلوريد. قد تكون مستقبلات هيكل في مناطق مختلفة من الجهاز العصبي المركزي مختلفة (على سبيل المثال، ألفا 1، بيتا وgamma2 أو alfa3، beta1 وgamma2)، والذي يحدد الخصائص الدوائية المختلفة. للألفة إلى DB ، يجب أن يكون لدى المستقبل وحدة فرعية y2. هناك بعض المراسلات الهيكلية بين مستقبلات GABAA والنيكوتينيك مستقبلات الأستيل كولين.

ملزمة لمواقع محددة للمجمع مستقبلات GABAA تقع على غشاء الخلايا العصبية تحت المشبك المستجيب، البنزوديازيبينات تعزز التواصل مع مستقبلات GABA، مما يزيد من فتح قنوات للأيونات الكلور. زيادة تغلغل أيونات الكلوريد في الخلية يؤدي إلى فرط الاستقطاب في الغشاء بعد المشبكي وثبات الخلايا العصبية إلى الإثارة. على عكس الباربيتورات ، التي تزيد من مدة فتح القنوات الأيونية ، يزيد البنزوديازيبينات من تكرار الفتح.

تأثير البنزوديازيبينات يعتمد إلى حد كبير على الجرعة المستخدمة من المخدرات. ترتيب حدوث آثار المركزية التالية: تأثير مضاد، وهو مزيل القلق، والتخدير الخفيف، وانخفاض في مدى الانتباه وتثبيط الفكري، فقدان الذاكرة، والتخدير العميق، والاسترخاء، والنوم. ومن المفترض أن مستقبلات البنزوديازيبين ملزم بنسبة 20٪ يوفر anxiolysis، 30-50٪ القبض على مستقبلات يرافقه التخدير وفقدان الوعي لتحفيز يتطلب> 60٪ من مستقبلات. ربما يرتبط الاختلاف في تأثيرات البنزوديازيبينات على الجهاز العصبي المركزي بالتأثير على أنواع فرعية مختلفة و / أو كميات مختلفة من المستقبلات المشغولة.

كما أنه لا يستبعد أن يتم تحقيق آثار مزيل القلق ، مضاد الاختلاج و myorelaxing من خلال مستقبل GABAA ، ويتم توسط العمل المنومة عن طريق تغيير تدفق أيونات الكالسيوم من خلال القنوات التي تعتمد على المحتملة. النوم هو قريب من الفسيولوجية مع مراحل EEG المميزة.

أعلى كثافة من مستقبلات البنزوديازيبين ممثلة في القشرة، المهاد، المخيخ، الحصين، البصلة الشمية، والمادة السوداء وانخفاض الحديبة. تم العثور على كثافة أقل في المخطط ، الجزء السفلي من جذع الدماغ ، والحبل الشوكي. درجة التحوير لمستقبل GABA محدودة (ما يسمى بـ "التأثير المحدود" للبنـزوديازيبينات لاكتئاب الجهاز العصبي المركزي) ، والذي يحدد الأمان العالي لتطبيق DB. يحدد التوطين السائد لمستقبلات GABA في الجهاز العصبي المركزي التأثيرات الدنيا للعقاقير خارج حدوده (الحد الأدنى من تأثيرات الدورة الدموية).

هناك 3 أنواع من ligands تعمل على مستقبلات البنزوديازيبين: المنشطات ، والخصوم والمنهضات معكوسة. يوصف عمل المنشطات (على سبيل المثال ، الديازيبام) أعلاه. ربط المنابع والمضادات المناطق (أو المتداخلة) نفسها من المستقبلات ، وتشكيل مختلف روابط عكسية معها. تحتل الخصوم (على سبيل المثال ، فلومازينيل) المستقبل ، ولكن ليس لديها نشاط أصلي وبالتالي تمنع عمل كل من المنشطات والمنشطات العكسية. تقلل المنهضات العكسية (على سبيل المثال ، بيتا carbolines) من التأثير المثبط لـ GABA ، مما يؤدي إلى القلق والنوبات المرضية. هناك أيضا ناهضات الذاتية مع خصائص تشبه البنزوديازيبين.

تختلف البنزوديازيبينات في الفعالية لكل تأثير دوائي ، اعتمادًا على التقارب والسمية المجسدة وشدة الارتباط بالمستقبل. يتم تحديد قوة يجند من تقارب لمستقبلات البنزوديازيبين ومدة التنفيذ - معدل إزالة الدواء من مستقبلات بحكم البنزوديازيبينات المنومة له في النظام، لورازيبام> ميدازولام> الفلونيترازيبام> الديازيبام التالية.

معظم البنزوديازيبينات ، على عكس جميع الأدوية المسكنة والمنومة الأخرى ، لها مضادات مستقبلات محددة ، فلومازينيل. ينتمي إلى مجموعة من imidobenzodiazepines. مع التشابه الهيكلي للبنزوديازيبينات الأساسية ، يتم استبدال مجموعة فينيل من فلومازينيل بمجموعة الكربونيل.

وباعتباره مضادًا تنافسيًا ، لا يقوم flumazenil بإزاحة النذير من المستقبل ، ولكنه يحتل المستقبِل عندما يتم فصل المنشطة عنه. بما أن ربط الجينس بالمستقبل يستمر لبضع ثوان ، فإن المستقبل يربط بشكل ديناميكي بالناهض أو المضاد. تحتل هذه المستقبلة تلك المادة التي لها صلة أكبر بالمستقبل والتي يكون تركيزها أعلى. إن تقارب فلومازينيل مع مستقبل البنزوديازيبين مرتفع للغاية ويتجاوز ذلك من النغمات ، وخاصة الديازيبام. يتم تحديد تركيز الدواء في منطقة المستقبل بالجرعة المستخدمة والمعدل الذي يتم التخلص منه.

آثار على تدفق الدم الدماغي

درجة انخفاض في MC ، PMOa التمثيل الغذائي وانخفاض في الضغط داخل الجمجمة تعتمد على جرعة من البنزوديازيبين وأقل شأنا من الباربيتورات. على الرغم من الزيادة الطفيفة في PaCO2 ، يتسبب البنزوديازيبينات في الجرعات التعريفي في انخفاض MC ، ولكن لا تتغير نسبة MC و PMO2.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

صورة كهربية

تتميز صورة electroencephalographic لتخدير البنزوديازيبين بمظهر نشاط بيتا الإيقاعي. لم يلاحظ التسامح مع آثار البنزوديازيبينات على EEG. على عكس الباربيتورات والبروبوفول ، لا يسبب الميدازولام تخطيط كهربية كهرومغناطيسي.

عندما يتم تقديم قاعدة البيانات ، يتناقص اتساع SSVP القشري ، يتم تقصير وقت الاستجابة للوقت المحتمل وتطول مدة الذروة. كما يخفض Midazolam سعة الذروة من SVP متوسطة الكامنة في الدماغ. تشمل المعايير الأخرى لعمق تخدير البنزوديازيبين تسجيل BIS ومؤشر AAI ™ ARX (نسخة محسنة من علاج SVP).

في حالات نادرة ، تثير البنزوديازيبينات الغثيان والقيء. ينسب إليهم بعض الكتاب ، التأثير المضاد للقيء صغير ويرجع أكثر بسبب تأثير التخدير.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

تأثير على نظام القلب والأوعية الدموية

مع استخدام معزولة من البنزوديازيبينات لها تأثير معتدل على نظام القلب والأوعية الدموية. وفي المرضى الأصحاء ، وفي المرضى الذين يعانون من أمراض القلب ، فإن التغيرات السائدة في ديناميكا الدم هي انخفاض طفيف في BP بسبب انخفاض في OPSS. يختلف معدل ضربات القلب ومعدل ضربات القلب وضغط ملء البطين إلى حد أقل.

بالإضافة إلى ذلك ، بعد الوصول إلى تركيز التوازن للدواء في البلازما ، لا يحدث المزيد من الانخفاض في ضغط الدم. من المفترض أن هذا التأثير الخفيف نسبيا على ديناميكية الدم يرتبط بالحفاظ على آليات المنعكسات الحمائية ، على الرغم من تغيرات baroreflex. يعتمد التأثير على ضغط الدم على جرعة الدواء وهو أكثر وضوحًا في الميدازولام. ولكن حتى في الجرعات العالية وفي مرضى جراحة القلب ، فإن انخفاض ضغط الدم ليس مفرطًا. الحد من قبل و afterload في المرضى الذين يعانون من قصور القلب الاحتقاني البنزوديازيبين قد يزيد من ذلك.

يتغير الوضع مع مجموعة من البنزوديازيبينات مع المواد الأفيونية. في هذه الحالة ، يكون انخفاض ضغط الدم أكثر أهمية من كل دواء ، بسبب التأثير الإضافي الواضح. لا يستبعد أن هذا التآزر ناجم عن انخفاض في نغمة الجهاز العصبي الودي. لوحظ اضطرابا أكثر أهمية من ديناميكا الدم في المرضى الذين يعانون من نقص حجم الدم.

البنزوديازيبينات لها خصائص مسكنة طفيفة ولا تمنع ردود الفعل على التلاعب الصدمة ، على وجه الخصوص ، التنبيب للقصبة الهوائية. الأنسب في هذه المراحل هو الاستخدام الإضافي للأفيونيات.

تأثير على الجهاز التنفسي

البنزوديازيبينات لها تأثير مركزي على التنفس ، ومثل معظم التخدير الوريدي ، تزيد من مستوى عتبة ثاني أكسيد الكربون لتحفيز مركز الجهاز التنفسي. والنتيجة هي انخفاض في حجم التنفس (DO) والحجم الدقيقة للتنفس (MOD). معدل تطور اكتئاب الجهاز التنفسي ودرجة تعبيره أعلى في الميدازولام. بالإضافة إلى ذلك ، يؤدي إعطاء الدواء بشكل أسرع إلى تطور أسرع للاكتئاب التنفسي. الاكتئاب أكثر وضوحا ويستمر لفترة أطول في المرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن. ورازيبام أقل من ميدازولام وديازيبام، والاكتئاب الجهاز التنفسي، ولكن جنبا إلى جنب مع المواد الأفيونية كل البنزوديازيبينات تمارس تأثير كابح بشكل متناغم على الجهاز التنفسي. البنزوديازيبينات قمع منعكس البلع ونشاط منعكس من الجهاز التنفسي العلوي. مثل غيرها من المنومات ، يمكن أن يسبب البنزوديازيبينات توقف التنفس. يعتمد احتمال انقطاع النفس على جرعة البنزوديازيبين المستخدمة والجمع بين أدوية أخرى (المواد الأفيونية). بالإضافة إلى ذلك ، يزيد تواتر وشدة الاكتئاب التنفسي مع الأمراض المنهكة والمرضى في الشيخوخة. هناك أدلة على وجود تأثير تآزري طفيف على التنفس من الميدازولام والمخدر الموضعي تحت العنكبوتية.

تأثير على الجهاز الهضمي

البنزوديازيبينات لا تؤثر سلبا على الجهاز الهضمي ، بما في ذلك. عندما تدار عن طريق الفم ومع إدارة المستقيم (الميدازولام). انهم لا تحفز تحريض انزيمات الكبد.

وهناك أدلة على وجود إفراز حمض المعدة تراجع الليلي وتباطؤ الحركة المعوية في المرضى الذين يتلقون ميدازولام وديازيبام، ولكن من المرجح مع الدواء على المدى الطويل هذه الأعراض. في حالات نادرة ، عند تناول البنزوديازيبين في الداخل ، يمكن ملاحظة الغثيان والقيء والحنجرة وجفاف الفم.

[28], [29], [30], [31], [32]

تأثير على استجابة الغدد الصماء

هناك أدلة على أن البنزوديازيبينات تقلل من مستوى الكاتيكولامينات (الكورتيزول). هذه الخاصية ليست هي نفسها لجميع البنزوديازيبينات. ومن المعتقد أن زيادة قدرة الألبرازولام قمع إفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) والكورتيزول يساهم في فعاليته ملحوظ في علاج أعراض الاكتئاب.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43]

تأثير على انتقال العصبي العضلي

البنزوديازيبينات ليس لها تأثير مباشر على الانتقال العصبي العضلي. يتم تنفيذ تأثير miorelaxing بهم على مستوى الخلايا العصبية داخل الحبل الشوكي ، وليس في المحيط الخارجي. ومع ذلك ، فإن شدة التشنجات التي يسببها البنزوديازيبين ليست كافية لإجراء تدخلات جراحية. البنزوديازيبينات لا تحدد طريقة إعطاء المرخيات ، على الرغم من أنها تستطيع ، إلى حد ما ، تحفيز عملها. في التجارب على الحيوانات ، قمع جرعات عالية من البنزوديازيبين النبضات في الوصل العصبي العضلي.

[44], [45], [46], [47], [48], [49]

تأثيرات أخرى

يزيد البنزوديازيبينات من عتبة الارتشاح الأولية (مهمة عند استخدام التخدير الموضعي) وتكون قادرة على حماية الدماغ من نقص الأكسجة إلى حد ما.

تسامح

يؤدي تعاطي البنزوديازيبينات على المدى الطويل إلى انخفاض فعاليتها. إن آلية تطوير التسامح ليست مفهومة بالكامل ، ولكن من المفترض أن التعرض لفترات طويلة للبنزوديازيبينات هو سبب انخفاض في الارتباط بمستقبل GABAA. هذا ما يفسر الحاجة إلى جرعات أعلى من البنزوديازيبينات لمرضى التخدير الذين أخذوهم لفترة طويلة.

التفاوت المسموح به للبنزوديازيبينات نموذجي لمدمني المخدرات. ومن المتوقع أن تظهر في المرضى الذين يعانون من الحروق ، والتي غالبا ما تخضع للتخدير. بشكل عام ، فإن التسامح مع البنزوديازيبينات أقل احتمالا من الباربيتورات.

الدوائية

وفقا لمدة القضاء من الجسم ، تنقسم البنزوديازيبينات إلى 3 مجموعات. بالنسبة للأدوية مع T1 طويل / 2 (> 24 ساعة) تشمل الكلورديازيبوكسيد، الديازيبام، ميدازيبام، نترازيبام، phenazepam، فلورازيبام، الألبرازولام. متوسط طول القضاء (T1 / 2 (3 من 5 إلى 24 ساعة) وأوكسازيبام، ورازيبام، الفلونيترازيبام. أقصر T1 / 2 (<5 ساعات) يكون ميدازولام، تريازولام وتيمازيبام.

يمكن إعطاء البنزوديازيبينات عن طريق الفم أو المستقيم أو IM أو IV.

جميع البنزوديازيبينات هي مركبات دهنية قابلة للذوبان. عندما يتم إعطاؤها شكل قرص فهي جيدة وتمتص تماما ، وخاصة في الاثني عشر. تواجدها البيولوجي هو 70-90 ٪. يتم امتصاص الميدازولام في شكل حقنة جيدة من الجهاز الهضمي عند تناوله ، وهو أمر مهم في ممارسة الأطفال. يمتص Midazolam بسرعة ويدار عن طريق المستقيم ويصل إلى تركيز البلازما الأقصى في غضون 30 دقيقة. التوافر البيولوجي في هذا الطريق من الإدارة يقارب 50٪.

باستثناء ما ورازيبام، وميدازولام البنزوديازيبين الامتصاصية من الأنسجة العضلية ومتفاوتا وغير مكتملة بسبب الحاجة إلى استخدام المذيبات يرتبط مع تطور ردود الفعل المحلية في / م.

في ممارسة التخدير والعناية المركزة ، يفضل إعطاء البنزوديازيبين عن طريق الحقن الوريدي. الديازيبام و لورازيبام في الماء غير قابلة للذوبان. يستخدم البروبيلين غليكول كمذيب ، وهو المسؤول عن ردود الفعل المحلية عندما تدار المخدرات. حلقة imidazole من الميدازولام يعطيها الاستقرار في المحلول ، والتمثيل الغذائي السريع ، وأعلى ذوبان للدهون ، والذوبان في الماء عند انخفاض الرقم الهيدروجيني. يتم إعداد الميدازولام بشكل خاص في المخزن الحمضي مع درجة حموضة 3.5 ، الكشف عن عصابة ايميدازول يعتمد على درجة الحموضة: في درجة الحموضة <16:00 وخاتم فتحت للذوبان في الماء في درجة الحموضة> 4 (قيمة الفسيولوجية)، إغلاق حلقة ويصبح التي تذوب في الدهون المخدرات. لا تتطلب قابلية الذوبان في الماء للميدازولام استخدام مذيب عضوي ، والذي يسبب الألم عندما يتم حقن IV ومنع الامتصاص في حقن IM. في الدورة الدموية النظامية ، ترتبط البنزوديازيبينات ، باستثناء flumazenil ، بقوة بروتينات البلازما (80-99 ٪). جزيئات البنزوديازيبين صغيرة نسبيا وذات ذوبان في الدهون عالية في درجة الحموضة الفسيولوجية. هذا ما يفسر حجم التوزيع إلى حد ما وتأثيره السريع على الجهاز العصبي المركزي. يتم الوصول إلى تركيزات الدواء القصوى (Stach) في الدوران الجهازي في 1-2 ساعة ، نظرًا لزيادة القدرة على الذوبان في الدهون مع إعطاء الوريد ، يكون للميدازولام والديازيبام بداية أسرع للحركة من اللورازيبام. ولكن معدل إنشاء تركيز التوازن للميدازولام في منطقة المستجيب في الدماغ يكون أقل بكثير من تركيز الصوديوم ثيوبنتال وبروبوفول. تعتمد بداية ومدة جرعة البلعة الواحدة من البنزوديازيبين على قابليتها للذوبان في الدهون.

على غرار بداية العمل ، ترتبط مدة التأثير أيضًا بالذوبان في الدهون وتركيز الدواء في البلازما. ربط البنزوديازيبين ببروتينات البلازما بالتوازي مع ذوبانيتها في الدهون ، أي ارتفاع الذوبان بالدهون يزيد من الارتباط للبروتينات. درجة عالية من الربط للبروتينات يحد من فعالية غسيل الكلى في جرعة زائدة من الديازيبام.

ترجع T1 / 2 على المدى الطويل في مرحلة التخلص من الديازيبام إلى حجمها الكبير من التوزيع وبطء الاستخراج في الكبد. أقصر مقارنة مع الديازيبام T1 / 2 بيتا لورازيبام بسبب انخفاض الذوبان في الدهون وحجم أصغر من التوزيع. على الرغم من الذوبان العالي للدهون والحجم الكبير للتوزيع ، فإن midazolam لديه أقصر T1 / 2 beta منذ ذلك الحين يتم استخراج مع الكبد أكثر من غيرها من البنزوديازيبينات.

T1 / 2 البنزوديازيبين في الأطفال (باستثناء الرضع) أقصر إلى حد ما. في المرضى المسنين والمرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد (بما في ذلك الازدحام) ، يمكن أن تزيد T1 / 2 بشكل ملحوظ. زيادة كبيرة بشكل خاص في T1 / 2 (حتى 6 مرات حتى بالنسبة للميدازولام) في تركيزات عالية من توازن البنزوديازيبين ، تم إنشاؤها باستخدام التسريب المستمر للتخدير. يتم زيادة حجم التوزيع في المرضى الذين يعانون من السمنة.

في بداية الأشعة تحت الحمراء ، ينخفض تركيز البنزوديازيبين في البلازما ، وبعد النهاية - يزيد. وترتبط هذه التغييرات بإعادة توزيع تركيبة السائل من الجهاز إلى النسيج ، والتغير في جزء الجزء غير المرتبط بالبروتين من العقار. ونتيجة لذلك ، فإن البنزوديازيبين T1 / 2 بعد العملية ، يتم تمديد الأشعة تحت الحمراء.

القضاء على البنزوديازيبينات يعتمد إلى حد كبير على سرعة التحول الأحيائي ، والذي يحدث في الكبد. يستقلبان البنزوديازيبينات التي كتبها مسارين رئيسيين: الأكسدة الميكروسومي (N-نزع الألكلة، الهيدروكسيل الأليفاتية، أو) أو ملزمة (الاقتران) لتشكيل glucuronides للذوبان في الماء. غلبة واحد من مسارات التحول الأحيائي مهمة سريريا بسبب عمليات الأكسدة قد تختلف بسبب عوامل خارجية (على سبيل المثال، والعمر، وأمراض الكبد، وتأثير أدوية أخرى)، واقتران هذه العوامل هو أقل اعتمادا.

بسبب وجود حلقة إيميدازول ، يتأكسد الميدازولام أسرع من الآخرين ، ولديه إزالة كبدي أكثر أهمية مقارنة مع الديازيبام. العمر يقلل ، والتدخين يزيد من إزالة الكبد من الديازيبام. بالنسبة للميدازولام ، هذه العوامل ليست مهمة ، ولكن يزداد إزالتها مع تعاطي الكحول. يقلل الضغط على وظيفة الإنزيمات المؤكسدة (على سبيل المثال ، السيميتيدين) من إزالة الديازيبام ، ولكن لا يؤثر على تحويل لورازيبام. إن إزالة الكبد من الميدازولام أعلى بخمسة أضعاف من ورازيبام ، و 10 مرات أعلى من الديازيبام. يتم كبح إزالة الكبد من الميدازولام بواسطة الفنتانيل ؛ ويرتبط أيضها أيضًا بمشاركة أنزيمات الإنزيم السيتوكروم P450. يجب أن يؤخذ في الاعتبار أن العديد من العوامل تؤثر على نشاط الانزيمات ، بما في ذلك. نقص الأكسجين ، وسطاء من التهاب ، وبالتالي فإن القضاء على الميدازولام في المرضى في وحدة العناية المركزة يصبح متوقعا بشكل سيئ. هناك أيضا بيانات عن الخصائص العنصرية الوراثية في عملية التمثيل الغذائي للبنزوديازيبين ، على وجه الخصوص ، انخفاض في إزالة الكبد من الديازيبام في الآسيويين.

الأيضات من البنزوديازيبينات لها نشاط دوائي مختلف ويمكن أن تتسبب في تأثير طويل المدى مع الاستخدام لفترات طويلة. يشكل لورازيepام خمسة مستقلبات ، لا يرتبط بها إلا الجلوكورونيد ، وهو ليس نشطًا في الأيض ، ويفرز بسرعة في البول. يحتوي الديازيبام على ثلاثة مستقلبات نشطة: ديسمثيلديازيبام وأكسازيبام وتيمازيبام. يتم استقلاب Desmethyldiazepam أطول بكثير من oxazepam و temazepam وأدنى قليلا فقط من قوة الديازيبام. T1 / 2 له هو 80-100 ساعة ، لذلك يحدد المدة الإجمالية للديازيبام. عندما تدار على 90٪ من الديازيبام تفرز عن طريق الكلى كما غلوكورونيد تصل إلى 10٪ - في البراز، وتفرز سوى حوالي 2٪ في البول دون تغيير. يتأكسد Flunitrazepam إلى ثلاثة مستقلبات نشطة ، الرئيسي هو demethylflunitrazepam. المستقلب الرئيسي لميدازولام ألفا - هيدروكسي ميثيل - إيميدازولام (ألفا - هيدروكسيميدازولام) لديه نشاط 20-30 ٪ من السلائف. يتم اقترانها بسرعة ويخرج 60-80 ٪ في البول في غضون 24 ساعة. تم العثور على اثنين من المستقلبات الأخرى بكميات صغيرة. في المرضى الذين يعانون من وظائف الكلى والكبد الطبيعي ، فإن أهمية الأيض ميدازولام صغيرة.

بما أن التغير في تركيز البنزوديازيبين في الدم لا يتوافق مع حركية الترتيب الأول ، فيجب أن يتم توجيه طريقة التسريب الخاصة بإدارتها من خلال T1 / 2 حساس للسياق. من الشكل ، من الواضح أن تراكم الديازيبام يكون بعد فترة قصيرة من زيادة T1 / 2 مضاعفة. لا يمكن التنبؤ بوقت التوقف عن التأثير إلا عن طريق ضخ الميدازولام.

في الآونة الأخيرة ، تم مؤخرا دراسة إمكانيات الاستخدام السريري لاثنين من ناهضات مستقبلات البنزوديازيبين - RO 48-6791 و 48-8684 ريال عماني ، والتي لديها حجم كبير من التوزيع والتخليص بالمقارنة مع الميدازولام. لذلك ، يحدث الاسترداد بعد التخدير بشكل أسرع (حوالي 2 أضعاف). إن ظهور مثل هذه الأدوية سيجعل البنزوديازيبينات أقرب إلى البروبوفول بمعدل التطوير وإنهاء العمل. في المستقبل البعيد - إنشاء البنزوديازيبينات ، والتمثيل الغذائي بسرعة من قبل esterases من الدم.

المضاد المحدد لمستقبلات البنزوديازيبين flumazenil قادر على الذوبان في كل من الدهون والماء ، مما يسمح بإطلاقه كمحلول مائي. ربما يرتبط ارتباط منخفض نسبيًا ببروتينات البلازما بالظهور السريع للفلومازينيل. يحتوي Flumazenil على أقصر T1 / 2 وأعلى تخليص. توضح هذه الميزة إمكانية resedatsii الدوائية بجرعة عالية نسبيا من ناهض تدار مع T1 عظيم / 2- T1 / 2 أكثر متغير في الأطفال أكثر من 1 سنة (20-75 دقيقة)، ولكن عموما أقصر بكثير من البالغين.

يتم استقلاب Flumazenil بالكامل تقريبا في الكبد. لم يتم دراسة تفاصيل الأيض بشكل كافٍ. ويعتقد أن الأيض من فلومازينيل (N-desmetilflumazenil، N-desmetiflumazenilovaya حمض flumazenilovaya وحامض) لتشكيل glucuronides المقابلة التي تفرز في البول. هناك أيضا بيانات عن التمثيل الغذائي النهائي للفلومازينيل لحمض الكربونيك المحايد دوائيا. التطهير الكلي للفلومازينيل يقترب من معدل تدفق الدم الكبدي. وتبطئ عملية التمثيل الغذائي له والتخلص منه في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكبد. لا تؤثر ناهضات ومضادات مستقبلات البنزوديازيبين على الدوائية لبعضها البعض.

الاعتماد على البنزوديازيبينات ومتلازمة الانسحاب

البنزوديازيبينات ، حتى في الجرعات العلاجية ، يمكن أن يسبب الاعتماد ، كما يتضح من ظهور الأعراض الجسدية والنفسية بعد تخفيض الجرعة أو سحب الدواء. يمكن أن تتشكل أعراض الاعتماد بعد 6 أشهر أو أكثر من البنزوديازيبينات الضعيفة الموصوفة عادة. شدة أعراض التبعية والانسحاب أدنى بكثير من العقاقير الأخرى المؤثرة (مثل الأفيونيات والباربيتورات).

وعادة ما تتجلى أعراض الانسحاب من خلال التهيج والأرق والهزة وفقدان الشهية والتعرق والارتباك. مدة متلازمة الانسحاب يتوافق مع مدة T1 / 2 من المخدرات. عادة تظهر أعراض الانسحاب في غضون يوم أو يومين لمدة قصيرة لمدة 2-5 أيام (في بعض الأحيان تصل إلى عدة أسابيع) للأدوية طويلة المفعول. في المرضى الذين يعانون من الصرع ، يمكن أن يؤدي الانسحاب المفاجئ للبنزوديازيبين إلى حدوث نوبات.

[56], [57], [58], [59]

الآثار الدوائية من فلومازينيل

فلومازينيل له تأثيرات دوائية ضعيفة على الجهاز العصبي المركزي. لا يؤثر على EEG والتمثيل الغذائي في الدماغ. إجراء إزالة آثار البنزوديازيبين عكس ترتيب ظهورها. إن التأثير المنوم والمهدئ للبنزوديازيبين بعد المعالجة الوريدية يتم التخلص منه بسرعة (خلال 1-2 دقيقة).

لا يسبب Flumazenil اكتئاب الجهاز التنفسي ، لا يؤثر على الدورة الدموية ، حتى في الجرعات العالية وفي المرضى الذين يعانون من مرض نقص تروية القلب. من المهم للغاية أنه لا يسبب فرط ديناميكية (كما ، على سبيل المثال ، نالوكسون) ولا يزيد من مستوى الكاتيكولامينات. تأثيرها على المستقبلات البنزوديازيبين بشكل انتقائي، لذلك لا يلغي تسكين والاكتئاب التنفسي التي تسببها المواد الأفيونية، لا يغير من MAC التخدير المتطايرة لا تؤثر على آثار الباربيتورات والايثانول.

موانع لاستخدام البنزوديازيبينات

موانع لاستخدام البنزوديازيبينات هي التعصب الفردي أو فرط الحساسية لمكونات شكل الجرعة ، على وجه الخصوص ، إلى البروبيلين غليكول. في التخدير ، معظم موانع الاستعمال نسبية. هم الوهن العضلي الوبيل ، والفشل الكلوي الكبدي الوخيم ، وأنا الثلث من الحمل ، والرضاعة الطبيعية ، الجلوكوما إغلاق الزاوية.

موانع الاستعمال إلى الوجهة benzadiazeninovyh خصم مستقبلات هي فلومازينيل إلى فرط الحساسية. رغم عدم وجود أدلة قاطعة على حدوث انسحاب ردود الفعل عندما تدار، لا ينبغي أن تستخدم فلومازينيل في الحالات التي يتم فيها استخدام البنزوديازيبينات في حالة ربما تهدد حياتهم (على سبيل المثال، والصرع وارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة، وإصابات الدماغ). ينبغي توخي الحذر في حالات جرعة زائدة من المخدرات مختلطة عندما البنزوديازيبينات "تغطية" الآثار السامة من العوامل الأخرى (على سبيل المثال، مضادات الاكتئاب الحلقية).

العامل الذي يحد بشكل كبير من استخدام فلومازينيل هو تكلفتها العالية. قد يزيد توافر الدواء من تكرار استخدام البنزوديازيبينات ، على الرغم من أنه لا يؤثر على سلامتها.

[50], [51], [52], [53], [54], [55]

التسامح والآثار الجانبية

بشكل عام ، البنزوديازيبينات هي أدوية آمنة نسبيا ، على سبيل المثال ، بالمقارنة مع الباربيتورات. ميدازولام هو أفضل التسامح.

يعتمد طيف وشدة الآثار الجانبية للبنزوديازيبينات على الغرض ومدة الاستخدام وأسلوب الإدارة. مع الاستقبال المستمر ، والنعاس والإرهاق نموذجية. عند استخدام البنزوديازيبينات للتخدير ، التحريض أو صيانة التخدير ، فإنها يمكن أن تسبب اكتئاب الجهاز التنفسي ، فقدان الذاكرة بعد العملية ملحوظ ولفترة طويلة ، والتخدير. هذه الآثار المتبقية يمكن القضاء عليها بواسطة فلومازينيل. يتم التخلص من اكتئاب التنفس عن طريق دعم الجهاز التنفسي و / أو إعطاء فلومازينيل. نادراً ما يتطلب الاكتئاب في الدورة الدموية اتخاذ تدابير محددة.

الآثار الجانبية البارزة للديازيبام والورازيبام هي تهيج وريدي وتأخر التهاب الوريد الخثاري ، الذي يرتبط مع ضعف ذوبان المياه من المخدرات واستخدام المذيبات. وللسبب نفسه ، لا ينبغي إدخال البنزوديازيبينات غير القابلة للذوبان في الماء إلى الشريان. يتم ترتيب شدة التأثير المهيج المحلي للبنزوديازيبينات بالترتيب التالي:

ديازيبام> لورازيبام> فلونترازيبام> ميدازولام. للحد من شدة هذا التأثير الجانبي يمكن أن يكون عن طريق التخفيف الكافي من المخدرات ، وإدخال الدواء في الأوردة الكبيرة أو انخفاض في معدل تناول الدواء. كما أن إدخال الديازيبام كمستحلب دهني في المستحضر يقلل أيضًا من تأثيره المهيج. يمكن أن تؤدي الإدارة العرضية داخل القحف (على وجه الخصوص ، فلونترازيبام) إلى نخر.

من المزايا المهمة لاستخدام البنزوديازيبينات (خاصة الميدازولام) احتمال ضئيل لردود الفعل التحسسية.

في حالات نادرة ، مع استخدام البنزوديازيبينات ، تكون التفاعلات المتناقضة ممكنة (التحريض ، النشاط المفرط ، العدوانية ، اليقظة المتشنجة ، الهلوسة ، الأرق).

البنزوديازيبينات لا تمارس التأثيرات الجنينية ، أو المسخية أو الطفرية. جميع التأثيرات السامة الأخرى مرتبطة بالجرعة الزائدة.

سلامة flumazenil يتجاوز ذلك من ناهضات المخدرات. هو جيد التحمل من قبل جميع الفئات العمرية للمرضى ، ليس لديها تأثير مزعج محليا. عند تناول الجرعات 10 مرات أعلى من تلك الموصى باستخدامها سريريًا ، لا يتسبب ذلك في حدوث تأثير مضاد. لا يسبب Flumazenil تفاعلات سامة في الحيوانات ، على الرغم من أن التأثير على الجنين البشري غير ثابت.

تفاعل

تتفاعل البنزوديازيبينات مع مجموعات مختلفة من الأدوية ، والتي تستخدم للتشغيل ولعلاج الأمراض الأساسية والمصاحبة.

تركيبات مواتية

الاستخدام المشترك للبنزوديازيبينات والأدوية الأخرى للتخدير مفيد في كثير من النواحي ، يسمح لك التآزر بتقليل كمية كل دواء على حدة ، وبالتالي تقليل آثارها الجانبية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تحقيق وفورات كبيرة من الأدوية باهظة الثمن دون تدهور جودة التخدير.

في كثير من الأحيان ، استخدام الديازيبام للتخدير لا يوفر التأثير المطلوب. لذلك من المستحسن دمجها مع أدوية أخرى. تحدد نوعية التخدير بطرق عديدة عدد عوامل الحَقن المحقونة ، وبالتالي احتمال حدوث آثار جانبية.

البنزوديازيبينات تقلل من الحاجة إلى المواد الأفيونية ، الباربيتورات ، البروبوفول. أنها تحييد الآثار السلبية للكيتامين (psychomimetic) ، وحمض غاما-هيدروكسيبيتيريك (GHB) و etomidate (عضلة قلوية). كل هذا بمثابة أساس لاستخدام مجموعات عقلانية من هذه الأدوية للتوصيل. في مرحلة الحفاظ على التخدير ، توفر هذه المجموعات استقرارًا أكبر للتخدير وتقلل أيضًا أوقات الاستيقاظ. يقلل Midazolam من التخدير MAK المتقلب (على وجه الخصوص ، halothane بنسبة 30 ٪).

[60], [61]

المجموعات التي تتطلب عناية خاصة

ومما يعزز تأثير مهدئ، منوم من البنزوديازيبينات التي كتبها الجمع بين استخدام الأدوية التي تسبب الاكتئاب الجهاز العصبي المركزي (المنومات الأخرى، المهدئات، مضادات الأدوية، مضادات الذهان، مضادات الاكتئاب). بالإضافة إلى ذلك ، يزيد المسكنات المخدرة والكحول من اضطراب التنفس والدورة الدموية (انخفاض أكثر وضوحاً في OPSS وضغط الدم).

القضاء على غالبية البنزوديازيبينات ونواتج تفاعلاتها نشطة تمتد بعض مثبطات انزيمات الكبد (الاريثروميسين، سيميتيدين، أوميبرازول، فيراباميل، ديلتيازيم، يتراكونازول، الكيتوكونازول، الفلوكونازول). وهكذا سيميتيدين لا يتغير الأيض ميدازولام وغيرها من الاستعدادات من الفئات المذكورة أعلاه (على سبيل المثال، رانيتيدين، nitrendipine) والسيكلوسبورين أو لا تمنع نشاط متشابهات الانزيم السيتوكروم P450. يقوم فالبروات الصوديوم بإزاحة الميدازولام من الاتصال ببروتينات البلازما ومن ثم يمكنه تعزيز تأثيره. Analeptics، يمكن psychostimulants وريفامبيسين لحد من نشاط الديازيبام، وتسريع الأيض. سكوبولامين يزيد من التهدئة ويثير الهلوسة عندما يقترن مع لورازيبام.

[62], [63], [64], [65]

مجموعات غير مرغوب فيها

لا ينبغي أن تكون مختلطة الديازيبام في حقنة مع أدوية أخرى (أشكال راسب). للسبب نفسه ، لا يتطابق الميدازولام مع المحاليل القلوية.

التحذيرات

على الرغم من الهامش الواسع لسلامة البنزوديازيبينات ، يجب اتخاذ بعض الاحتياطات فيما يتعلق بالعوامل التالية:

• العمر. حساسية المرضى المسنين للبنزوديازيبينات ، وكذلك لمعظم الأدوية الأخرى ، هي أعلى من المرضى الصغار. ويفسر ذلك من خلال حساسية أكبر لمستقبلات الجهاز العصبي المركزي ، والتغيرات المرتبطة بالعمر في الحرائك الدوائية للبنزوديازيبينات (تغير في الارتباط بالبروتينات ، وانخفاض تدفق الدم الكبدي ، والتمثيل الغذائي ، والإفراز). ولذلك ينبغي أن تقلل بشكل كبير من جرعات البنزوديازيبينات للتخدير والتخدير. تغيرات العمر يكون لها تأثير أقل على glucuronization من على مسار التأكسدي من استقلاب البنزوديازيبين. لذلك ، في كبار السن ، من الأفضل استخدام الميدازولام و لورازيبام في الكبد إلى glucuronization ، بدلا من الديازيبام ، الأيض عن طريق الأكسدة. في تعيين premedication ، من المهم أن نعتبر أن الميدازولام في كبار السن يمكن أن يسبب بسرعة اكتئاب الجهاز التنفسي.
• مدة التدخل. تفاوت مدة العمل من البنزوديازيبينات ينطوي على نهج متمايز لاختيارهم في التدخلات قصيرة (اختيار الميدازولام، وخصوصا عندما الإجراءات التشخيصية)، وبالتأكيد عمليات طويلة (أي البنزوديازيبينات)، بما في ذلك: مع التهوية الاصطناعية الموسعة المقترحة (IVL) ؛
• الأمراض المصاحبة للجهاز التنفسي. الاكتئاب التنفسي في وصف البنزوديازيبينات للمرضى الذين يعانون من مرض الانسداد الرئوي المزمن هو أكثر وضوحا في الدرجة والمدة ، وخاصة عندما يقترن مع المواد الأفيونية. يتم إعطاء الحذر لتعيين البنزوديازيبينات كجزء من التخدير في المرضى الذين يعانون من متلازمة انقطاع النفس الليلي.
• ما يصاحب ذلك مرض الكبد. يرجع ذلك إلى حقيقة أن البنزوديازيبينات تقريبا تماما biotransformed في الكبد، أعرب أنظمة انزيم ضعف الميكروسومي والحد من تدفق الدم في الكبد (على سبيل المثال، تليف الكبد) يؤخر استقلاب الدواء (الأكسدة، ولكن ليس اقتران غلوكوروني). بالإضافة إلى ذلك ، فإن نسبة جزء مجاني من البنزوديازيبينات في البلازما يزيد من حجم توزيع المخدرات. يمكن أن يزيد الديازيبام T1 / 2 5 مرات. يزداد التأثير المهدئ للبنزوديازيبينات ويطول. تجدر الإشارة أيضا إلى أنه إذا لم يترافق إدارة البلعة واحدة من البنزوديازيبينات التي كتبها تغييرات كبيرة في الدوائية، عندما الإدارات المتكرر أو المستمر الدوائية ضخ هذه التغييرات يمكن أن تعبر عن نفسها سريريا. المرضى الذين يتعاطون الكحول والمخدرات، قد تتطور التسامح لالبنزوديازيبينات وظهور ردود فعل متناقضة من الإثارة. على العكس ، في الأشخاص الذين هم في حالة سكر ، من المرجح أن يزيد تأثير الدواء.
• أمراض الكلى يرافقه فرط بروتينية زيادة جزء الحرة من البنزوديازيبينات وبالتالي يمكن أن تعزز تأثيرها. هذا هو الأساس لمعايرة جرعة الدواء إلى التأثير المطلوب. في الفشل الكلوي ، يؤدي الاستخدام المطول للبنزوديازيبينات بشكل عام إلى تراكم الدواء ومستقلباته النشطة. لذلك ، مع زيادة مدة التهدئة ، يجب تقليل الجرعة الكلية المعتادة ويجب تغيير نظام الجرعات. في T1 / 2 ، لا يتأثر حجم التوزيع والتخليص الكلوي للميدازولام ، الفشل الكلوي ؛
• التخدير في الولادة ، والتأثير على الجنين. تخترق الميدازولام وفلونيترازيبام المشيمة ، وتوجد بكميات صغيرة في حليب الثدي. لذلك ، لا ينصح باستخدامها في الأشهر الثلاثة الأولى من الحمل واستخدامها في الجرعات العالية أثناء المخاض وأثناء الرضاعة الطبيعية ؛
• علم الأمراض داخل الجمجمة. تثبيط التنفس تحت تأثير البنزوديازيبينات مع تطور hypercapnia يؤدي إلى توسع الأوعية الدماغية وزيادة في ICP ، والتي لا ينصح بها في المرضى الذين يعانون من تكوينات حجم داخل الجمجمة.
• التخدير في العيادة الخارجية.

عند استخدام البنزوديازيبينات للتخدير في العيادة ، يجب تقييم معايير التفريغ الآمن بعناية ، ويجب إخطار المرضى بعدم قيادة السيارة.

[66], [67], [68],