فقر الدم اللاتنسجي: الأسباب، الأعراض، التشخيص، العلاج

فقر الدم اللاتنسجي هو متلازمة نقص تنسج نخاع العظم مع قلة الكريات الشاملة (انخفاض في خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح الدموية) بسبب فشل تكوين الدم. يُميز عادةً بين الشكلين المكتسب والوراثي (مثل فقر دم فانكوني، وخلل التقرن الخلقي)؛ أما بالمعنى السريري الضيق، فيشير فقر الدم اللاتنسجي غالبًا إلى الشكل المكتسب الناتج عن المناعة لدى المراهقين والبالغين. بدون علاج، يكون المرض محفوفًا بعدوى شديدة ونزيف، ولكن مع استخدام مثبطات المناعة، ومضاد الثرومبوبويتين، إلترومبوباج، وزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم، تصل معدلات البقاء على قيد الحياة في العديد من الفئات إلى 80-85%. [1]

فقر الدم الناقص التنسج هو طيف "أخف" من نفس العملية، حيث تكون قلة الكريات أقل وضوحًا ولا تستوفي دائمًا المعايير الصارمة لفقر الدم اللاتنسجي الشديد. من السمات السريرية المهمة ارتباطه المتكرر بمجموعات الخلايا المستنسخة التي تعاني من نقص بروتينات غليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول (GPI) (ما يسمى ببيلة الهيموغلوبين الليلي الانتيابي، PNH)، بالإضافة إلى خطر "التطور المستنسخ" إلى خلل التنسج النقوي. يؤثر هذا على نطاق الاختبار الأولي (فحص PNH عالي الحساسية إلزامي) واستراتيجية المراقبة. [2]

تحدد معايير عتبة الشدة (كاميتا/التعديلات) الأساليب العلاجية: في حال وجود متبرع متوافق ذي صلة، يُفضل إجراء عملية زرع خيفي مبكر للمرضى الصغار؛ أما في حال عدم وجود متبرع أو في الفئات العمرية الأكبر، فقد أصبح العلاج المثبط للمناعة باستخدام غلوبيولين الخيول المضاد للخلايا التيموسية، والسيكلوسبورين، والإلترومبوباج هو المعيار. في الحالات الشديدة جدًا (العدلات المطلقة <0.2×10⁹/لتر)، يلزم تعزيز مكافحة العدوى، وغالبًا ما يكون التوجيه إلى عملية الزرع أسرع. [3]

بين عامي 2017 و2025، تغيرت قاعدة الأدلة بشكل كبير: إضافة eltrombopag إلى تثبيط المناعة القياسي يزيد من معدل وسرعة وعمق الاستجابات الدموية في المرضى الذين لم يخضعوا للعلاج من قبل؛ تم إصدار تحديثات لبيانات إجماع ASH/EBMT بشأن اختيار عملية زرع الخط الأول (زرع متبرع ذي صلة مطابق في المرضى الصغار مقابل تثبيط المناعة + eltrombopag في حالات أخرى) وعلى وضع عملية زرع متطابقة النمط الفرداني حيث لا يوجد متبرع مرتبط بـ HLA. [4]

الكود وفقًا لـ ICD-10 و ICD-11

وفقًا للتصنيف الدولي للأمراض (ICD-10)، يُرمَّز فقر الدم اللاتنسجي في الكتلة D61 "أنواع فقر الدم اللاتنسجي الأخرى ومتلازمات فشل نخاع العظم الأخرى": D61.0 "فقر الدم اللاتنسجي الخلقي" (بما في ذلك D61.03 "فقر دم فانكوني")، D61.1 "فقر الدم اللاتنسجي الناتج عن الأدوية"، D61.2 "فقر الدم اللاتنسجي الناتج عن عوامل خارجية أخرى"، D61.3 "فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب"، D61.9 "فقر الدم اللاتنسجي غير المحدد". عند الإبلاغ، من المهم ترميز العوامل المصاحبة/الثانوية في آنٍ واحد (مثل العلاج الكيميائي والالتهابات). [5]

في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-11)، يُدرج فقر الدم اللاتنسجي في القسم 3A70 "فقر الدم اللاتنسجي" مع توضيح المواضع 3A70.0-3A70.4 (المتغيرات الوراثية) و3A70.Z "فقر الدم اللاتنسجي، غير محدد". في الحالات المعقدة سريريًا، يُستخدم التنسيق اللاحق (مثل 3A71.0 "فقر الدم في الأورام الخبيثة") مع بيان العوامل التي أثرت على النتيجة. لاختيار دقيق للرموز، يُنصح باستخدام متصفح ICD-11 الإلكتروني ودليل منظمة الصحة العالمية المرجعي (الإصدار 2025-01). [6]

الجدول 1. رموز التصنيف الدولي للأمراض لفقر الدم اللاتنسجي/نقص التنسج

الوضع السريري	التصنيف الدولي للأمراض-10	التصنيف الدولي للأمراض-11	تعليق
فقر الدم اللاتنسجي المكتسب مجهول السبب	د61.3	3A70.Z	الكود الأساسي لحالات دي نوفو. [7]
فقر الدم اللاتنسجي الناجم عن الأدوية	د61.1	3A70.Z + عامل	في ICD-11 - من خلال التنسيق اللاحق للعامل السببي. [8]
الأشكال الخلقية (على سبيل المثال، فقر الدم فانكوني)	د61.03	3A70.0-3A70.4	تشفير المتلازمة + النمط الظاهري (وفقًا للقواعد المحلية). [9]
فقر الدم اللاتنسجي، غير محدد	د61.9	3A70.Z	علامة زمنية في انتظار توضيح السبب. [10]

علم الأوبئة

فقر الدم اللاتنسجي مرض نادر ذو توزيع عمري ثنائي النمط (يبلغ ذروته عند 15-25 عامًا وعند من تزيد أعمارهم عن 60 عامًا). في أوروبا، يُقدر معدل الإصابة باستمرار بحوالي 2-3 حالات لكل مليون نسمة سنويًا؛ وفي دراسة استشرافية نُشرت مؤخرًا، بلغ المعدل 2.83 لكل مليون نسمة سنويًا (متوسط العمر 61 عامًا). في دول شرق وجنوب شرق آسيا، يكون معدل الإصابة أعلى - حوالي 4-6 حالات لكل مليون نسمة سنويًا، مع اختلافات إقليمية. [11]

تؤكد المراجعات المنهجية أن معدل الإصابة المتوقع في المجتمعات الغربية يتراوح بين 1.5 و2.3 لكل مليون نسمة، بينما يتراوح في آسيا بين 3 و7.5 لكل مليون نسمة. وترتبط هذه الاختلافات بالعوامل البيئية والعدوى والتعرض الدوائي، بالإضافة إلى اختلافات أساليب التسجيل. وعادةً ما لا تُلاحظ اختلافات في معدل الإصابة بين الجنسين. [12]

بفضل زراعة الأعضاء وتثبيط المناعة الحديث، تجاوزت معدلات البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل 80-85% في العديد من الحالات؛ إلا أن النتائج تكون أسوأ لدى الفئات العمرية الأكبر، ويرتفع خطر التطور الاستنساخي والانتكاس. اعتبارًا من مارس 2024، شملت سجلات EBMT عشرات الآلاف من المرضى المصابين بفشل نخاع العظم المكتسب/الوراثي، منهم أكثر من 14,000 مصاب بفقر الدم اللاتنسجي المكتسب. [13]

الجدول 2. المعالم الوبائية

منطقة	معدل الإصابة (لكل 1,000,000/سنة)	مصدر
أوروبا (تقديرات حديثة)	≈2-3	[14]
إسبانيا (متعددة المراكز، 2024)	2.83	[15]
آسيا (بشكل عام)	4-6 (أحيانًا يصل إلى 7-8)	[16]
سجل EBMT (فقر الدم اللاتنسجي، الإجمالي)	>14000 حالة (تراكمية)	[17]

الأسباب

تُعتبر حوالي 60-70% من الحالات المكتسبة مجهولة السبب؛ ومع ذلك، فإن نسبة كبيرة من المرضى لديهم آليات مناعية مرتبطة بنسخ PNH "الصغيرة". تشمل الأسباب الثانوية التعرض للأدوية (مثبطات الخلايا، الكلورامفينيكول - تاريخيًا، مضادات الاختلاج، إلخ)، والعوامل السامة (البنزين)، والفيروسات (التهاب الكبد المصلي السلبي، فيروس بارفو B19)، والإشعاع. أما الأسباب الوراثية - فقر دم فانكوني، اعتلالات التيلومير (خلل التقرن الخلقي)، متلازمة شواشمان-دايموند، إلخ - فهي بالغة الأهمية للكشف المبكر، وخاصةً لدى الأطفال والشباب. [18]

يُعدّ المسار المرتبط بـ PNH مهمًا كمؤشر تشخيصي (فحص باستخدام قياس التدفق الخلوي عالي الحساسية لمستضدات FLAER/CD24/CD14/CD59) وكعامل تنبؤي ومراقبة. يُنصح بإجراء فحص PNH للمرضى المصابين بفقر الدم اللاتنسجي/نقص التنسج حتى في غياب انحلال الدم الواضح، نظرًا لشيوع النسائل المرتبطة به. [19]

عوامل الخطر

يزداد الخطر بالتعرض للبنزين والمذيبات، وبعض الأدوية، والإشعاع، وربما عدد من الالتهابات الفيروسية. ترتبط بعض الخصائص السكانية (حيث يرتفع معدل الإصابة في الدول الآسيوية) بعوامل بيئية وجينية. في طب الأطفال، تلعب المتلازمات الوراثية دورًا هامًا (حيث تمثل ما يصل إلى 30% من جميع حالات فشل نخاع العظم لدى الأطفال). [20]

لدى البالغين، ينبغي على الأطباء الانتباه لعلامات الأصل الخلقي (قصر القامة، تشوهات الهيكل العظمي/الأظافر، التصبغ، التاريخ العائلي لنقص الكريات الدموية المبكر) - وهذه أسبابٌ لاختبار طول التيلومير وفحوصات متلازمات فشل نخاع العظم الوراثي. يُغيّر التحديد الصحيح للمرض اختيار العلاج (مثل موانع استخدام بعض أنظمة التكييف) واستراتيجية المراقبة. [21]

علم الأمراض

يعتمد الشكل المكتسب لدى معظم البالغين على هجوم مناعي ذاتي بوساطة الخلايا التائية على الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يؤدي إلى استنزافها ونقص تعداد خلايا نخاع العظم. ويصاحب ذلك بقاء نسخ نادرة مصابة بطفرات و/أو نقص في بروتين GPI (نسخ PNH)، مما يعكس الضغط الانتقائي للجهاز المناعي. تفسر هذه الطبيعة المناعية فعالية الجلوبيولين المضاد للخلايا الليمفاوية والسيكلوسبورين. [22]

ترتبط الأشكال الوراثية بعيوب في إصلاح الحمض النووي (فقر الدم فانكوني)، واعتلالات التيلومير (تقصير التيلومير، خلل التقرن)، واضطرابات الجهاز الريبوسومي/الميتوكوندري، وما إلى ذلك. هذه الحالات تؤدي إلى خلل تنسج مكتسب من النسخة الظاهرية، ولكنها تتطلب طرقًا مختلفة (الاستشارة الوراثية، وتعديل التكييف أثناء عملية الزرع، وتقييم مختلف للمخاطر). [23]

أعراض

تُفسر الصورة السريرية بنقص الكريات الشاملة: ضعف، ضيق في التنفس، دوخة (فقر دم)، عدوى متكررة و/أو شديدة (قلة العدلات)، نزيف، بقع دموية صغيرة، كدمات، ونزيف مخاطي (قلة الصفيحات). يمكن أن يكون مسار المرض حادًا (انخفاض سريع في تعداد خلايا الدم) أو شبه حاد/مزمن. تضخم الطحال ليس من سمات فقر الدم اللاتنسجي "الخالص"، ويتطلب البحث عن سبب بديل أو مصاحب. [24]

يعاني بعض المرضى من أعراضٍ مُسبقة للعدوى، مثل التهاب الفم والحمى مجهولة السبب. أي نزيف لدى شخصٍ يقل عدد الصفائح الدموية لديه عن 20×10⁹/لتر يُمثل سببًا لإجراءات الطوارئ. كما أن زيارة طبيب الأسنان/الجراحة دون علاج نقص الكريات الدموية تُعدّ خطيرة. [25]

التصنيف والأشكال والمراحل

معايير الشدة المستخدمة (كاميتا والتعديلات الحديثة): "فقر دم لا تنسجي شديد" - نخاع عظمي بخلايا أقل من ٢٥٪ (أو ٢٥-٥٠٪ مع أنسجة دموية متبقية أقل من ٣٠٪) ومؤشران أو أكثر من ثلاثة: العدلات المطلقة <٠٫٥×١٠⁹/لتر؛ الصفائح الدموية <٢٠×١٠⁹/لتر؛ الشبكيات <٢٠×١٠⁹/لتر (أو <٦٠×١٠⁹/لتر باستخدام جهاز تحليل آلي). "شديد جدًا" - نفس المعايير، ولكن العدلات <٠٫٢×١٠⁹/لتر. "غير شديد/ناقص التنسج" - نخاع عظمي بخلايا قليلة دون بلوغ حدود الشكل الحاد. [٢٦]

الجدول 3. معايير شدة فقر الدم اللاتنسجي

فئة	العدلات	الصفائح الدموية	الخلايا الشبكية	خلوية CM
ثقيل جدًا	<0.2×10⁹/لتر	<20×10⁹/لتر	<20×10⁹/لتر (أو <60×10⁹/لتر*)	<25% (أو 25-50% مع الأنسجة المكونة للدم المتبقية <30%)
ثقيل	<0.5×10⁹/لتر	<20×10⁹/لتر	<20×10⁹/لتر (أو <60×10⁹/لتر*)	نفس
خفيف (نقص التنسج)	≥0.5×10⁹/لتر (عادةً <1.0)	غالبًا <50×10⁹/لتر	تم تخفيض رتبته	نقص الخلايا دون عتبات "شديدة"
* تعداد الخلايا الشبكية التلقائي. [27]

المضاعفات والعواقب

تشمل المخاطر الرئيسية عند بداية المرض قلة العدلات المصحوبة بحمى والنزيف، بما في ذلك النزيف داخل الجمجمة. على المدى الطويل، من المحتمل حدوث انتكاسة/استجابة غير كاملة لكبت المناعة و"التطور النسيلي" (متلازمة خلل التنسج النقوي، ابيضاض الدم النقوي الحاد)، ويحدث ذلك غالبًا لدى المرضى الأكبر سنًا ومع الاستخدام المطول للمنبهات. يتطلب وجود مستنسخات PNH مراقبة منفصلة، وفي حالة انحلال الدم/التخثر ذي الأهمية السريرية، يتطلب الأمر علاجًا متخصصًا لـ PNH. [28]

يؤدي الاعتماد على نقل الدم إلى زيادة في مستوى الحديد؛ لذا، من الضروري مراقبة مستوى الفيريتين وبدء العلاج بالاستخلاب حسب التوجيهات. يُعدّ سجل العدوى والتطعيمات أمرًا بالغ الأهمية عند التخطيط لعلاجات تثبيط المناعة وزراعة الأعضاء. [29]

متى يجب رؤية الطبيب

فورًا - حمى ≥ 38.0 درجة مئوية مع نقص العدلات، وأي علامات نزيف (قيء دموي/براز، أنفي/لثوي)، ضعف شديد، ضيق تنفس أثناء الراحة، إغماء. تتطلب هذه الحالات تقييمًا عاجلًا وعلاجًا تجريبيًا بالمضادات الحيوية وفقًا لبروتوكول نقص العدلات الحموي. [30]

مُخطط له - ضعف مستمر، التهابات متكررة، كدمات دون رضوض، دورة شهرية طويلة/غزيرة، وتعداد دموي خارج النطاق المرجعي. المرضى الذين يعانون من سمات وراثية وراثية (عائلية/ظاهرية) يحتاجون إلى إحالة إلى أخصائي في علم الدم الوراثي. [31]

التشخيص

الخطوة الأولى: تأكيد نقص الكريات الشاملة ونقص التنسج. تعداد دم كامل مع الشبكيات؛ فحوصات الكيمياء الحيوية (LDH، البيليروبين) - عادةً دون انحلال دموي كبير؛ وخز نخاع العظم وخزعة بالمنظار لتقييم الخلايا واستبعاد التسلل/خلل التنسج. يمهد الفحص النسيجي الطريق لمزيد من البحث. [32]

الخطوة الثانية: استبعاد المتغيرات الوراثية. إذا كان المريض صغيرًا في السن أو لديه علامات ظاهرية، يُجرى اختبار هشاشة الكروموسومات (فانكوني)، وطول التيلومير (اعتلالات التيلومير)، واختبارات جينية مستهدفة و/أو شاملة لمتلازمات فشل نخاع العظم الوراثي. تُحدد النتائج استراتيجية الزرع وتوقعات سير العملية. [33]

الخطوة 3. إجراء فحص PNH. يُعدّ قياس التدفق الخلوي عالي الحساسية (FLAER + لوحات الحبيبات/الوحيدات/كريات الدم الحمراء) إلزاميًا لجميع المرضى المصابين بفقر الدم اللاتنسجي/نقص التنسج، حتى بدون انحلال الدم. يُساعد اكتشاف النسيلة في التشخيص وتحديد مسار العلاج، كما يُشكّل خطة مراقبة. [34]

الخطوة 4. صنف شدة الحالة واختر مسار العلاج الأساسي. استخدم المعايير الواردة في الجدول 3؛ بالتوازي مع ذلك، فحوصات معدية بسيطة قبل كبت المناعة/الزرع وخطة التطعيم. المرضى الصغار الذين لديهم متبرع قريب مناسب هم مرشحون لعملية زرع أولية؛ والبعض الآخر مرشحون لكبت المناعة باستخدام إلترومبوباج. [35]

الجدول 4. التشخيص التفريقي لنقص كريات الدم الشاملة/نقص الخلايا في نخاع العظم

ولاية	مسحة/سم	الاختلافات عن فقر الدم اللاتنسجي
متلازمة خلل التنسج النقوي (نقص الخلايا)	خلل التنسج، التشوهات الخلوية الوراثية	غالبًا ما تكون تشوهات ارتجاجية؛ تشخيص/علاج مختلف.
التهاب النخاع الشوكي (التسلل/التليف)	ثقب جاف، تليف، داء الكريات البيض الحمراء	انظر المقال المنفصل؛ تكتيكات أخرى.
نقص فيتامين ب12/حمض الفوليك	تضخم الخلايا، فرط التجزئة	ارتفاع LDH، الاستجابة للعلاج البديل.
فرط نشاط الطحال	تضخم الطحال	نخاع العظم ليس خاليا من الخلايا.

التشخيص التفريقي

يكمن التمييز الرئيسي بين عدم التنسج "الخالص" ومتلازمة خلل التنسج النقوي ناقص الخلايا؛ وتُعدّ دراسة الشكل، ولوحات علم الوراثة الخلوية/تسلسل الجيل التالي، وديناميكيات تثبيط المناعة مفيدة. في المرضى الصغار، من الضروري استبعاد المتلازمات الوراثية (مثل فقر دم فانكوني، واعتلالات التيلومير)، إذ تختلف أنظمة التكييف القياسية، وحتى جرعات العلاج الكيميائي، باختلاف حالتهم. [36]

يأتي بعد ذلك تقييم PNH. تشير النُسخة الصغيرة إلى خلل تنسج مناعي، ولا تشير بالضرورة إلى حالة PNH شديدة؛ ومع ذلك، تتطلب النُسخ الكبيرة المصابة بانحلال الدم والتخثر علاجًا خاصًا (يُعد علاج مثبطات المتممة، كما هو موضح، خارج نطاق هذه المقالة). وأخيرًا، يجب استبعاد الأسباب السامة/الناجمة عن الأدوية والمُعدية، وخاصةً في المرحلة الحادة. [37]

علاج

المنطق الأساسي هو كما يلي: زراعة الأعضاء هي العلاج الأكثر فعالية، ولكنها الأمثل للمرضى الشباب الذين لديهم قريب متوافق؛ تثبيط المناعة هو المعيار للآخرين، وخاصة كبار السن و/أو الذين ليس لديهم متبرع؛ الدعم ضروري للجميع. يُتخذ القرار متعدد التخصصات، مع مراعاة شدة المرض، والعمر، والأمراض المصاحبة، وتوافر المتبرع/المركز. في المراحل الأولى، من المهم الوقاية من العدوى والنزيف، ونقل الدم عند الحاجة، ووضع خطة تطعيم قبل تثبيط المناعة. [38]

كبت المناعة كخط أول. العلاج القياسي هو الجلوبيولين المضاد للخلايا التيموسية (ATG) الخيلي والسيكلوسبورين؛ إضافة الإلترومبوباج (مُحفِّز لمستقبلات الثرومبوبويتين) يُحسِّن معدل وسرعة وعمق الاستجابة لدى المرضى الذين لم يخضعوا للعلاج سابقًا، دون إضافة سمية؛ وهذا مدعوم بالمبادئ التوجيهية والدراسات الحالية (بما في ذلك RACE). عادةً ما يُبدَأ العلاج بالإلترومبوباج بالتزامن مع بدء العلاج بـ ATG، ويستمر لأشهر وفقًا لبروتوكول المركز. تُراقَب مستويات السيكلوسبورين، ووظائف الكبد، وخطر التطور النسيلي. [39]

زراعة الخلايا الجذعية الخيفية. يُعدّ المرضى الذين تقل أعمارهم عن 40 عامًا والذين لديهم متبرع قريب متوافق مع مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) مرشحين ذوي أولوية لزراعة الخلايا الجذعية من الخط الأول. في حال عدم وجود متبرع قريب وفي ظل ظروف سريرية غير مواتية، يُنظر بجدية في متبرع غير قريب أو متماثل الصبغة (مع منصات حديثة لمنع الرفض، مثل سيكلوفوسفاميد بعد الزرع)، خاصةً في الحالات الشديدة جدًا أو في حالات عدم الاستجابة لكبت المناعة. يعتمد اختيار التكييف والوقاية من مرض الطعم ضد المضيف على بروتوكولات المركز وتوصيات EBMT/ASTCT. [40]

الرعاية الداعمة: نقل الدم. في حالة البالغين المستقرين في المستشفى، تُستخدم استراتيجيات نقل خلايا الدم الحمراء "المقيدة" (غالبًا ما يكون الهيموغلوبين أقل من 7-8 غ/ديسيلتر، مع تعديل النتائج السريرية)؛ تُنقل جرعة واحدة مع إعادة التقييم. تُعطى الصفائح الدموية وقائيًا بتركيز أقل من 10×10⁹/لتر للمرضى الذين يخضعون لعلاج نشط، وأقل في وجود إجراءات نزيفية/باضعة (المبادئ التوجيهية 10-20×10⁹/لتر، وأكثر - أثناء الوخز/الجراحة). تُحدد الاستراتيجيات وفقًا لإرشادات AABB/BSH الحالية والبروتوكولات المحلية. [41]

مكافحة العدوى. يُعدّ نقص العدلات المصحوب بحمى مؤشرًا للعلاج التجريبي الفوري بالمضادات الحيوية. في الحالات الشديدة جدًا، يكون العلاج الوقائي (مضاد للبكتيريا/مضاد للفطريات/مضاد للفيروسات) مناسبًا وفقًا للوضع الوبائي المحلي؛ يمكن لعوامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF) أن تُقصّر مدة نقص العدلات ومدة الإقامة في المستشفى، لكنها لا تُحسّن فرص البقاء على قيد الحياة وتتطلب استخدامًا دقيقًا (ارتبط الاستخدام طويل الأمد بخطر حدوث مضاعفات متأخرة في بعض الحالات). يُعدّ نقل الخلايا المحببة خيارًا مُناسبًا للعدوى المُهددة للحياة حتى يتم تحقيق الاستجابة العلاجية الأولية. [42]

العلاج بالخط الثاني والانتكاس. في حال عدم الاستجابة بعد 3-6 أشهر، يُمكن تكرار دورة العلاج بـ ATG (عادةً الأرانب) + السيكلوسبورين، أو نقل المريض إلى عملية زراعة الأعضاء (في حال توفر متبرع)، أو إضافة/استمرار علاج إلترومبوباج إذا كان المريض يتحمله. يُنصح بتخصيص العلاج لكبار السن، مع التركيز على السلامة وجودة الحياة، وتقديم الدعم اللازم. يُتخذ القرار من قِبل لجنة من الخبراء. [43]

زراعة الخلايا الجذعية الفردية (HAPLO) وزرع الخلايا الجذعية غير المرتبطة (غير المرتبطة) بعد كبت المناعة. في حالات عدم الاستجابة/الانتكاس وعدم وجود متبرع مرتبط بـ HLA، يزداد استخدام زراعة الخلايا الجذعية الفردية (HAPLOHSCT)؛ وتُقارن منصة ما بعد السيكلوفوسفاميد في النتائج المبكرة بالبدائل، ولكنها تتطلب مركزًا ذا خبرة. من المهم إجراء تقييم دقيق للمخاطر المعدية والمضاعفات المتأخرة. [44]

مراقبة ومنع تطور النسيلة. الزيارات السريرية والمخبرية المنتظمة، وتقييم مورفولوجيا نخاع العظم حسب الحاجة، والفحص الدوري لـ PNH ضرورية. في حال نمو نسيلة PNH وظهور علامات انحلال الدم/التخثر، يلزم الإحالة إلى مراكز PNH المتخصصة. [45]

تصحيح نقص الحديد واستخلاب الحديد. في حالات الاعتماد على نقل الدم، تتم مراقبة مستوى الفيريتين؛ وفي حالات زيادة الحديد، يُستخدم ديفيراسيروكس/ديفيروكسامين حسب الحاجة. يُحسّن الدعم الغذائي وتصحيح مستويات حمض الفوليك وفيتامين ب12، في حال وجود نقص، من تحمّل العلاج ويقلل الحاجة إلى نقل الدم. [46]

المراهقة والحمل. في مرحلة المراهقة، يُولى اهتمام خاص للتمييز بين المتلازمات الوراثية؛ أما في حالة النساء الحوامل، فيُصمم النهج العلاجي بناءً على احتياجاتهن الفردية، بالاعتماد على التدابير الداعمة والاستخدام الحذر لأدوية تثبيط المناعة حسب الحاجة؛ وغالبًا ما تُؤجل قرارات زراعة الأعضاء. (تتوفر تفاصيل دقيقة عن التوليد في التوصيات الخاصة.) [47]

الجدول 5. "من - ماذا": اختيار السطر الأول

مريض	السطر الأول	البديل/التصعيد
أقل من 40 عامًا، قريب مطابق لـ HLA	ألو-TGSC	موانع الاستعمال - ATG+CsA+CRT
لا يوجد متبرع/العمر كبير	ATG (الخيول) + سيكلوسبورين + إلترومبوباج	غير مرتبط/متبرع أحادي في حالة عدم الاستجابة
شكل حاد جدًا (العدلات <0.2×10⁹/لتر)	التوجيه السريع إلى HSCT ± G-CSF قصير المدى	دعم مُحسَّن، كرر IST إذا لم يكن HSCT متاحًا

وقاية

لا توجد وقاية أولية محددة لفقر الدم اللاتنسجي المكتسب؛ لذا، تُعدّ التدابير العامة للحد من التعرض للبنزين/المذيبات والحذر من الأدوية التي قد تُسبب سمية نخاع العظم معقولة. أما فيما يتعلق بالوقاية الثانوية، فتتمثل العوامل الرئيسية في: التطعيم (اللقاحات المعطلة قبل مثبطات المناعة)، والتوعية بقواعد الحمى، والوقاية من العدوى لدى المرضى الذين يعانون من نقص حاد في العدلات، واستراتيجيات نقل الدم الدقيقة، والوقاية من فرط الحديد. [48]

بالنسبة للأشكال الوراثية، يتم الوقاية بشكل فردي وتتضمن الاستشارة الوراثية للأسر، وفحص أقارب المتبرعين، ومناقشات الخصوبة، والتخطيط المبكر لعملية الزرع في المراكز ذات الخبرة. [49]

تنبؤ بالمناخ

بدون علاج، يُشكل فقر الدم اللاتنسجي الحاد "الكلاسيكي" تهديدًا للحياة، لكن العلاج الحديث غيّر النتائج جذريًا: تتجاوز نسبة البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات في بعض الفئات العمرية 80%. تُسجَّل أفضل النتائج لدى المرضى الشباب الذين خضعوا لعملية زرع مبكرة، ولدى المرضى الذين تلقوا علاج ATG + CsA + ELT باستجابة كاملة/عميقة. يُعدّ العمر، والأمراض المصاحبة، والمضاعفات المعدية، والتطور النسيلي عوامل الخطر الرئيسية. [50]

تؤثر الرعاية الداعمة على جودة الحياة بشكل لا يقل عن تأثير العلاج المسبب للمرض: فمعايير نقل الدم المناسبة، والوقاية من العدوى، ومراقبة مستنسخ PNH والحديد، تُسهم في تقليل حالات دخول المستشفى والمضاعفات. في مجال زراعة الأعضاء، يتزايد الوصول إلى المتبرعين (من غير الأقارب والمتبرعين بالمجموعة الفردية)، مما يزيد من فرص الشفاء في حال عدم وجود قريب مطابق لـ HLA. [51]

التعليمات

ما هو معدل الإصابة بفقر الدم اللاتنسجي؟
في أوروبا، يبلغ حوالي ٢-٣ حالات لكل مليون نسمة سنويًا؛ وفي شرق/جنوب شرق آسيا، يتراوح المعدل بين ٤ و٦ حالات لكل مليون نسمة. يُعد هذا المرض نادرًا، ويصل إلى ذروته مع التقدم في السن. [٥٢]

من يتلقى عملية الزرع أولاً؟
عادةً، يكون المرضى أصغر من 40 عامًا ولديهم قريب متوافق مع مستضد الكريات البيضاء البشرية (HLA). في حال عدم توفر متبرع أو إذا كان المريض أكبر سنًا، يُجرى الزرع بـ ATG + CsA + Eltrombopag؛ ويُعدّ زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) من نوع هابلو/غير ذي صلة خيارًا في حال عدم الاستجابة. [53]

لماذا يجب على الجميع إجراء فحص PNH؟
تُعدّ مستنسخات PNH شائعة لدى مرضى فقر الدم اللاتنسجي/نقص التنسج، وتُساعد في تأكيد التسبب المناعي؛ وتُغيّر المستنسخات الكبيرة استراتيجيات المراقبة والعلاج. يُجرى الفحص باستخدام قياس التدفق الخلوي عالي الحساسية (FLAER). [54]

هل يحتاج الجميع إلى عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة (G-CSF)؟
لا. قد يُقلل من مدة نقص العدلات ومدة الإقامة في المستشفى لدى بعض المرضى، ولكنه لا يُحسّن فرص البقاء على قيد الحياة؛ لذا يُناقش استخدامه على المدى الطويل بحذر. [55]

هل يُعدّ الإلترومبوباج مُكوّنًا إلزاميًا؟
نعم، بالنسبة لمعظم البالغين الذين لم يخضعوا للعلاج سابقًا، يُعدّ جزءًا من العلاج المثبط للمناعة من الخط الأول (ATG + CsA + ELT) - وهذا هو المعيار المُتّبع حاليًا، مما يزيد من تواتر وعمق الاستجابات. [56]

جداول عملية إضافية

الجدول 6. الحد الأدنى من مجموعة الاختبارات الأساسية

اتجاه	ما الذي يجب تضمينه	لماذا
علم التشكل	خزعة الترفين (الخلوية، خلل التنسج/التسلل)	تأكيد نقص الخلايا، واستبعاد خلل التنسج النقوي المتعدد/التهاب النخاع الشوكي
الأشكال الوراثية	هشاشة الكروموسوم (فانكوني)، طول التيلومير، لوحات IBMFS	يؤثر على تكتيكات الزرع
فحص PNG	FLAER + CD24/CD14/CD59 (حساسية عالية)	رفيق متكرر لعدم التنسج، مهم للتشخيص/المراقبة
فحص العدوى	التهاب الكبد الفيروسي ب/ج/فيروس نقص المناعة البشرية، الفيروس البارفو ب19 كما هو موضح	سلامة تثبيط المناعة/زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم

الجدول 7. إرشادات نقل الدم والوقاية

الموقف	معلم	ملحوظة
نقل خلايا الدم الحمراء	غالبًا ما يكون الهيموغلوبين <7-8 جم / ديسيلتر في حالة مستقرة	مع الأخذ دائمًا في الاعتبار الأعراض/الأمراض المصاحبة. [57]
الوقاية من نقص الصفيحات الدموية	<10×10⁹/لتر (أعلى - مع خطر النزيف/الإجراءات)	اتبع بروتوكولات AABB/BSH المحلية. [58]
قلة العدلات الحموية	العلاج بالمضادات الحيوية التجريبية الفورية	وفقًا للبروتوكولات المحلية، غالبًا ما يكون دخول المستشفى ضروريًا.
الوقاية من زيادة الحديد	مراقبة الفيريتين؛ المخلبات حسب الإشارة	وخاصة مع عمليات نقل الدم المتكررة. [59]