Fanconi Anemia: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

تم وصف فقر دم فانكوني لأول مرة في عام 1927 من قبل طبيب الأطفال السويسري غويدو فانكوني ، الذي أفاد عن 3 أشقاء يعانون من قلة الكريات والقشريات الجسدية. اقترح "نيغلي" في عام 1931 مصطلح "فانكوني فقر الدم" للإشارة إلى مجموعة فقر الدم في عائلة فانكوني والتشوهات الجسدية الخلقية. اليوم ، من أجل تحديد تشخيص فقر الدم Fanconi ، ليس من الضروري أن لا توجد تشوهات ولا فقر دم Fanconi في حد ذاته. Fanconi anemia هو مرض متنحي جسمي نادر ، وتواتره هو 1 ل 360،000 طفل يولد بنسبة 1.1: 1 لصالح الأولاد.

ومن المعروف الآن عن أكثر من 1200 حالة من حالات فقر دم فانكوني وعددهم يتزايد بسرعة نتيجة لإدخال أساليب التشخيص المختبري لتحديد تشخيص المرض في الأشقاء المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني قبل مظهر من مظاهر فقر الدم اللاتنسجي، وكذلك في المرضى الذين يعانون من تشوهات مميزة، ولكن لا أمراض الدم الشذوذ.

[1], [2], [3], [4]

أسباب فقر الدم فانكوني

Fanconi anemia هو مرض وراثي جسمي متنحي مع اختلاف متغير وعدم تجانس جيني. يحدث النقل متخالف على تردد 1: 300. عند تنميط الخلايا الليمفاوية والخلايا الليفية لمرضى فقر الدم Fanconi ، يتم اكتشاف تشوهات الكروموسومات في نسبة كبيرة من الحالات. ويعتقد أن الجينات المعيبة المسؤولة عن الحد من الخصائص التعويضية للكائن موجودة في الكروموسومات 22 و 20.

[5], [6]

المرضية من Fanconi فقر الدم

في نخاع العظام ، وانخفاض الخلوية ، والظلم من جميع جراثيم hemopoiesis (erythroid ، نخرية ، megakaryocytic) ، وتكشف عن انتشار الأنسجة الدهنية. يتم تحديد خلل تكون الدم في فقر الدم Fanconi على مستوى الخلية الجذعية. الخلايا المكونة للدم لديها زيادة في وقت النضج. يتم تقليل عمر كريات الدم الحمراء لدى الأطفال المصابين بفقر الدم Fanconi بشكل كبير (بنسبة 2.5-3 مرات).

أعراض فقر الدم الانكليزي

متوسط عمر تشخيص فقر الدم Fanconi هو 7.9 سنوات للبنين و 9 للبنات ، مع 75 ٪ من فقر الدم Fanconi تشخيص ما بين 3 و 14 سنة من العمر. اليقظة ضد فقر دم فانكوني في أي حال لا ينبغي أن تكون محدودة النطاق العمري: الاختلافات في المرضى الذين يعانون السن التي تأسست في التشخيص، واسعة للغاية - من الولادة وحتى 48 عاما، منذ الولادة وحتى 32 سنة للإناث والذكور على التوالي.

كلاسيكية المظهر المريض فانكوني فقر الدم - انخفاض النمو، صغر الرأس، صغر، والظلام لون البشرة ( "تان ثابتة") أجزاء من hyper- ونقص التصبغ في الجلد والأغشية المخاطية والأصابع قبيحة I. مع فقر الدم Fanconi ، تتأثر الأجهزة والأنظمة المختلفة بالتشوهات الخلقية والتشوهات التنموية بدرجة غير متساوية. حوالي 6 ٪ من المرضى ليس لديهم أي شذوذ على الإطلاق. في وقت سابق، توصف هذه الحالات في الأدب كما فقر الدم Oestrich-Dameshek - نيابة عن مقدمي مشروع القرار، الذي وصف في عام 1947 الأسرة 2 مع فقر الدم اللاتنسجي الدستوري دون تشوهات. يجب بالضرورة أن أكد فقر الدم التشخيص فانكوني عن طريق اختبارات للصبغيات فرط الحساسية، وخاصة بسبب الوضع الشاذ يمكن أن تكون مشتركة لفقر دم فانكوني وغيرها من فقر الدم اللاتنسجي الموروثة، على سبيل المثال، عسر التقرن الخلقي. شدة التشوهات هي اختلافا كبيرا حتى داخل الأسرة نفسها: نحن نعرف العديد من حالات فانكوني فقر الدم بين الأشقاء، واحد منهم ليس لديه تشوهات، والآخر كان.

علامات المختبر من فقر الدم Fanconi

يخدم Trohrostkovaya عدم تنسج مظهر من مظاهر الأكثر شيوعا من فقر دم فانكوني، ولكن أظهرت مراقبة سليمة أصحاب الزيجوت المتماثلة الألائل في البداية hematologically التي غالبا ما trombotsito- أو الكريات البيض تسبق تطوير قلة الكريات الشاملة. يتم الكشف عن التشوهات الدموية الأولى في فقر الدم Fanconi بشكل طبيعي بعد الالتهابات الفيروسية التنفسية ، والتلقيح ، وأحيانا التهاب الكبد - كما هو الحال بالنسبة لفقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. بالنسبة لفقر الدم Fanconi ، حتى macrocytosis واضح حتى في مرحلة ما قبل الوباء ، يرافقه زيادة كبيرة في مستوى الهيموغلوبين الجنيني. نخاع العظام منقط عادة هي العناصر الخلوية للدم موحدة تسود الخلايا الليمفاوية، تحدث PLASMATIC، الخلايا البدينة، وعناصر انسجة - الصورة السريرية، لا يمكن تمييزها عن فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. في كثير من الأحيان، نضح نخاع العظام واكتشاف dizeritropoez dismielopoez في megaloblastoidnost خاصة التي فانكوني فقر الدم يسمى هذا "pernitsioziformnoy". في عينات عينة النخاع العظمي ، تكشف المراحل المبكرة من المرض عن وجود مناطق خلوية من صبغي الدم المتبقي النشط تختفي مع تقدم المرض.

واحدة من سمات الظواهر الأساسية للخلايا الدم من المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني، - هو ميلها نحو تشكيل الشذوذ الكروموسومي - انقطاعات التمريض تبادل تنسخ داخلي بواسطة زراعة الخلايا في المختبر. حضانة الخلايا الليمفاوية حفز PHA المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني مع وكلاء مؤلكل bifunctional التي تسبب يشابك من الحمض النووي بين قواعد غوانيدين تقع على حد سواء واحد واثنين سلسلة متكاملة - النيتروجين الخردل، والمخدرات، البلاتين، ميتوميسين C وخصوصا diepoxybutane - يزيد بشكل كبير من عدد من الانحرافات. هذه الظاهرة تسمى تأثير مكسر، هي أساس التشخيص الحديثة والتشخيص التفريقي لفقر الدم فانكوني منذ انحراف عفوية على حد سواء يمكن أن تكون غائبة في المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني، وموجودة في المرضى الذين يعانون من أعراض أخرى، ولا سيما متلازمة نيميغن. تحت تأثير عوامل مؤلكل bifunctional يتباطأ دورة الخلية: المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني الخلايا تتوقف عند مرحلة G2 من دورة الإنقسامية، التي كانت الأساس لتطوير اختبار آخر لتشخيص فقر الدم فانكوني من التألق التدفق.

العمر عند أول ظهور لفقر دم فانكوني في عائلة واحدة في كثير من الأحيان متطابقة، ولكن قد تختلف اختلافا كبيرا، بما في ذلك التوائم المتماثلة. في الماضي، في غياب علاج محدد (الأندروجين أو نخاع العظام زرع) وتنفيذ المرض نقل فقط قد تقدما مطردا 80٪ من المرضى الذين لقوا حتفهم من جراء مضاعفات قلة الكريات الشاملة في غضون 2 عاما بعد تشخيص فقر الدم اللاتنسجي وتقريبا جميع المرضى توفي بعد 4 سنوات. تجدر الإشارة إلى أنه كانت هناك عدة حالات من التحسن التلقائي وحتى استعادة كاملة لبارامترات الدم.

التطور الثاني الأكثر تواترا للعرض الدموي لفقر الدم Fanconi هو سرطان الدم الحاد ومتلازمات خلل التنسج النقوي. ما يقرب من 10 ٪ من المرضى الذين يعانون من فقر الدم Fanconi ، والتي تم وصفها في الحالات السريرية في الأدب ، في وقت لاحق اللوكيميا الحادة. في جميع الحالات ، باستثناء 2 ، كانت اللوكيميا نخرية. هناك حتى حالات تشخيص فقر الدم Fanconi في مريض مع قلة الكريات الحمر المتبقية بعد سنوات عديدة من العلاج الكيميائي لمكافحة غسل الأموال بنجاح. انخفاض إلى حد ما من حدوث متلازمات خلل التنسج النخاعي هو حوالي 5 ٪ ، ولم يتبع سوى خمس من هؤلاء المرضى تطور MDS في مكافحة غسيل الأموال ، وعيش العديد من المرضى الذين يعانون من القولون العصبي أكثر من 10 سنوات. وفقا لدراسات سجل Fanconi Anemia International ، فإن خطر تطوير AML أو MDS في المرضى الذين يعانون من فقر الدم Fanconi هو 52 ٪ إلى 40 سنة. في كثير من الأحيان ، تم التعرف على الحالات الشاذة للخلايا (أحادي الصبغي 7 ، التثلث الصبغي 21 ، الحذف 1) التي تسمح لنا بتصنيف AML و MDS في المرضى الذين يعانون من فقر الدم Fanconi كعلاج ثانوي. من المثير للاهتمام ، على الرغم من أن خطر تطوير MDS / AML في المرضى الذين يعانون من تشوهات الكروموسومات هو حوالي 10 مرات أعلى من دونها ، فإن وجود الانحرافات الكروموسومية لا يعني بالضرورة تطوير MDS. يمكن أن يختفي الاستنساخ الذي يحمل الشذوذ أو يتناوب تلقائياً.

بالإضافة إلى الشذوذات الدموية ، يتميز فانكوني بفقر الدم من خلال الميل لتطوير الأورام. مخاطر الاصابة بأورام في المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني هو 10٪، منها 5٪ هي نسبة أورام الكبد و 5٪ - الورم المتبقية. الأورام نادرا ما تحدث في الأطفال - متوسط عمر تشخيص سرطان الكبد هو 16 عاما، والأورام المتبقية - 23 عاما. (. سرطان الكبد، أمراض الكبد، الأورام، وما إلى ذلك) أورام الكبد، وفرفرية ( "بحيرات الدم") هي أكثر شيوعا في الذكور (نسبة 1.6: 1)، مع استخدام هرمون الذكورة يزيد من خطر وقوعها. في نفس الوقت خارج الكبد السرطانية أكثر شيوعا في النساء (نسبة 3: 1)، حتى بعد استبعاد الأورام النسائية. الشكل الأكثر شيوعا من سرطان مع فقر دم فانكوني - سرطان cheshuychatokletochnye وسرطان اللسان من المريء، والتي تمثل أكثر من 30٪ من أورام خارج الكبد مع فقر دم فانكوني، الأورام المتبقية هي 5-7 مرات أقل.

علاج فانكوني فقر الدم

كما سبق ذكره ، فإن علاج أعراض فقر الدم اللاتنسجي مع فقر الدم Fanconi غير قادر على تغيير التشخيص المرضي بشكل جذري. المجموعة الأولى والوحيدة من الأدوية التي تعمل على تحسين التكهن على المدى القصير والمتوسط لفقر الدم Fanconi هي الأندروجينات. لأول مرة استخدمت فيها بنجاح لعلاج فقر الدم فانكوني شهيدي والماس في عام 1959، في الاندروجين الغربية الأكثر شعبية مع آثار جانبية مقبولة فيما يتعلق خدمة oksimetalon (جرعة 2-5 ملغ / كلغ)، في أوكرانيا لا تزال تستخدم ميثاندروستينولون (جرعة 0 2-0.4 ملغم / كغم). في علاج الأندروجينات ، يتم تحقيق استجابة الدم من نوعية مختلفة في حوالي 50 ٪ من المرضى. ويتجلى تأثير الاندروجين بعد 1-2 أشهر، ثم ترتفع يحدث مستوى الكريات البيض، والأخير بدوره يزيد من عدد الصفائح الدموية، مع هضبة لتحقيق استجابة الصفائح الدموية وغالبا ما يتطلب 6-12 شهرا. في حالة إلغاء الاندروجين في جميع المرضى تقريبا هناك الانتكاس، لا الانتكاس بعد التوقف عن الاندروجين قلة الكريات الشاملة وصفها إلا في عدد قليل من المرضى، وكقاعدة عامة، وقد ارتبط ذلك مع بداية سن البلوغ. هذا هو السبب في أنه بعد الوصول إلى الحد الأقصى للتحسين الدموي ، يجب تخفيض جرعة الاندروجين بعناية ، وليس إلغاءها تمامًا. يؤدي استخدام الأندروجينات إلى زيادة كبيرة في متوسط العمر المتوقع للمرضى المستجيبين: متوسط العمر المتوقع هو 9 سنوات بعد التشخيص ، مقابل 2.5 سنة ، على التوالي ، بالنسبة لأولئك المرضى الذين لم تكن معالجة الأندروجين فعالة. في وقت سابق من أجل منع التأخير في إغلاق مناطق النمو جنبا إلى جنب مع الأندروجينات بريدنيزولون تدار في جرعة من 5.10 ملغ كل يوم، ولكن قيمة مستقلة في علاج الكورتيزون فقر الدم فانكوني لم يكن لديك.

في هذه اللحظة ، فإن الطريقة الوحيدة للعلاج النهائي لمتلازمة الدم في فقر الدم Fanconi هي زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (TSCC). في المجموع ، تم إجراء أكثر من 250 عملية زرع الخلايا المكونة للدم لفقر الدم Fanconi.

من الصعوبة معينة هي مشكلة علاج اللوكيميا ومتلازمة خلل التنسج النقوي في المرضى الذين يعانون من فقر دم فانكوني، لأن حساسية زيادة الأنسجة من هؤلاء المرضى إلى العديد من وكلاء العلاج الكيميائي وانخفاض احتياطي نخاع العظام يؤهب لتطوير سمية الحشوية ودموية حادة. حتى الآن ، ماتت الغالبية العظمى من أكثر من 100 مريض بفقر الدم Fanconi مع اللوكيميا ومتلازمات خلل التنسج النقوي. عادة ما تحدث الوفاة في غضون الأشهر 2 بعد إنشاء تشخيص سرطان الدم، على الرغم من حالات فقر الدم فانكوني التشخيص سنوات عديدة بعد نجاح العلاج من سرطان الدم الحاد تتحدث على الأقل احتمال نظري من العلاج الكيميائي الناجح. أكثر تفاؤلا هو التكهن في المرضى الذين يعانون من AML و MDS ، الذين خضعوا ل TSCS خيفي دون العلاج الكيميائي السابق.

ما هو تشخيص فقر الدم Fanconi؟

بدون زراعة نخاع العظم بنجاح ، فإن فقر الدم Fanconi لديه تشخيص خطير. في الوقت نفسه ، يعاني المرضى أكثر ويموتون في أغلب الأحيان ليس بسبب فقر الدم ، ولكن من عدوى انتهازية بسبب قلة العدلات وعيب المناعة أو زيادة النزيف بسبب نقص الصفيحات. الأطفال الذين يعانون من فقر الدم Fanconi لديهم خطر متزايد من تطوير اللوكيميا غير الليمفاوية (5-10 ٪).