فقر الدم الفانكوني: الأسباب والأعراض والتشخيص والعلاج

وُصف فقر دم فانكوني لأول مرة عام ١٩٢٧ من قِبل طبيب الأطفال السويسري غيدو فانكوني، الذي أبلغ عن إصابة ثلاثة إخوة بقلة الكريات الشاملة وعيوب خلقية. اقترح نايغلي مصطلح فقر دم فانكوني عام ١٩٣١ لوصف مزيج فقر دم فانكوني العائلي والعيوب الخلقية. لا يشترط تشخيص فقر دم فانكوني اليوم وجود تشوهات خلقية أو فقر دم فانكوني بحد ذاته. فقر دم فانكوني هو اضطراب وراثي نادر متنحي، يصيب طفلًا واحدًا من كل ٣٦٠ ألف ولادة، بنسبة ١.١:١ لصالح الأولاد.

حتى الآن، تم التعرف على أكثر من 1200 حالة من فقر الدم فانكوني، ويتزايد عددها بسرعة نتيجة لإدخال طرق التشخيص المختبرية التي تجعل من الممكن تشخيص المرض لدى أشقاء مريض فقر الدم فانكوني حتى قبل ظهور فقر الدم اللاتنسجي، وكذلك لدى المرضى الذين يعانون من تشوهات مميزة، ولكن بدون تشوهات دموية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]

أسباب فقر الدم فانكوني

فقر الدم فانكوني هو مرض وراثي جسمي متنحي، يتميز بتفاوت في الانتشار والتباين الوراثي. يحدث الحمل المتغاير الزيجوت بمعدل 1:300. يكشف تحديد النمط النووي للخلايا الليمفاوية والأرومات الليفية لدى مرضى فقر الدم فانكوني عن تشوهات كروموسومية في نسبة كبيرة من الحالات. يُعتقد أن الجينات المعيبة المسؤولة عن انخفاض خصائص الجسم الإصلاحية تقع في الكروموسومين 22 و20.

[ 5 ]، [ 6 ]

مسببات فقر الدم فانكوني

في نخاع العظم، يُكتشف انخفاض في الخلايا، وتثبيط لجميع الخلايا المكونة للدم (الكريات الحمراء، النخاعية، والنواة)، وتكاثر الأنسجة الدهنية. يكمن خلل تكوين الدم في فقر دم فانكوني في مستوى الخلايا الجذعية. تتميز الخلايا المكونة للدم بزيادة في مدة نضجها. ينخفض عمر كريات الدم الحمراء لدى الأطفال المصابين بفقر دم فانكوني بشكل ملحوظ (بمقدار 2.5-3 مرات).

أعراض فقر الدم فانكوني

يبلغ متوسط عمر تشخيص فقر الدم فانكوني 7.9 سنوات للأولاد و9 سنوات للبنات، مع تشخيص 75% من حالات فقر الدم فانكوني بين 3 و14 عامًا. لا ينبغي بأي حال من الأحوال حصر القلق بشأن فقر الدم فانكوني في السن: إذ يختلف عمر التشخيص اختلافًا كبيرًا، من الولادة إلى 48 عامًا، ومن الولادة إلى 32 عامًا للإناث والذكور على التوالي.

المظهر التقليدي لمريض فقر الدم فانكوني هو قصر القامة، وصغر الرأس، وصغر مقلة العين، ولون بشرة داكن ("سمرة دائمة")، ومناطق من فرط ونقص تصبغ الجلد والأغشية المخاطية، وتشوهات الأصابع الأولى. في فقر الدم فانكوني، تتأثر أعضاء وأجهزة مختلفة بعيوب خلقية وتشوهات نمائية بدرجات متفاوتة. حوالي 6% من المرضى لا يعانون من أي تشوهات على الإطلاق. وُصفت هذه الحالات سابقًا في الأدبيات تحت اسم فقر دم إسترين-دامشيك - نسبةً إلى المؤلفين الذين وصفوا عام 1947 عائلتين مصابتين بفقر دم نقص التنسج البنيوي دون عيوب نمائية. يجب تأكيد تشخيص فقر دم فانكوني من خلال اختبارات فرط حساسية الكروموسومات، خاصةً وأن التشوهات النمائية قد تكون شائعة في فقر دم فانكوني وأنواع فقر الدم اللاتنسجي الوراثي الأخرى، مثل خلل التقرن الخلقي. يمكن أن تختلف شدة التشوهات بشكل كبير حتى داخل العائلة الواحدة: هناك العديد من الحالات المعروفة لفقر الدم فانكوني بين الأشقاء، حيث لم يكن لدى أحدهم أي تشوهات، بينما كان لدى الآخر.

العلامات المخبرية لفقر الدم فانكوني

يُعدّ عدم التنسج ثلاثي الخطوط المظهرَ الأكثر شيوعًا لفقر دم فانكوني، إلا أن مُلاحظات متماثلي الزيجوت السليمين دمويًا في البداية أظهرت أن نقص الصفيحات أو قلة الكريات البيض غالبًا ما يسبق تطور قلة الكريات الشاملة. تُكتشف أولى التشوهات الدموية في فقر دم فانكوني بانتظام بعد العدوى الفيروسية التنفسية، والتطعيمات، وأحيانًا التهاب الكبد، كما هو الحال في فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. حتى في مرحلة ما قبل فقر الدم، يتميز فقر دم فانكوني بكبر كريات الدم الحمراء بشكل واضح، مصحوبًا بزيادة ملحوظة في مستوى الهيموغلوبين الجنيني. عادةً ما يكون خزعة نخاع العظم خالية من العناصر الخلوية المُكوّنة للدم، وتسود الخلايا الليمفاوية، وتُوجد خلايا البلازما، والخلايا البدينة، والعناصر السدوية - وهي صورة سريرية لا يمكن تمييزها عن فقر الدم اللاتنسجي مجهول السبب. غالبًا ما تكشف خزعات نخاع العظم عن خلل في تكوين النخاع وخلل في تكوين الكريات الحمر، وخاصةً تضخم الخلايا الأرومة، مما دفع فانكوني إلى تسمية هذا النوع من فقر الدم "بالشكل الخبيث". تكشف خزعات نخاع العظم في المراحل المبكرة من المرض عن مناطق مفرطة الخلايا من تكون الدم المتبقي النشط، والتي تختفي مع تقدم المرض.

من الظواهر الأساسية المميزة لخلايا الدم لدى مرضى فقر الدم فانكوني ميلها إلى تكوين تشوهات كروموسومية محددة - ككسر، تبادلات شقيقة، وتضاعف داخلي أثناء زراعة الخلايا في المختبر. يؤدي حضانة الخلايا الليمفاوية المحفزة بـ PHA لدى مرضى فقر الدم فانكوني مع عوامل ألكلة ثنائية الوظيفة تسبب ترابطًا متقاطعًا في الحمض النووي بين قواعد الغوانيدين الموجودة على كل من السلسلة التكميلية الأولى والسلسلتين - خردل النيتروجين، ومستحضرات البلاتين، والميتوميسين، وخاصةً ثنائي إيبوكسي بيوتان - إلى زيادة حادة في عدد الانحرافات. تُعرف هذه الظاهرة باسم التأثير الكلاستوجيني، وهي أساس التشخيصات الحديثة والتشخيصات التفريقية لفقر الدم فانكوني، حيث قد تكون الانحرافات التلقائية إما غائبة لدى مرضى فقر الدم فانكوني أو موجودة لدى مرضى متلازمات أخرى، وخاصة متلازمة نيميغن. تحت تأثير عوامل الألكلة ثنائية الوظيفة، تتباطأ دورة الخلية: تتوقف خلايا المرضى المصابين بفقر الدم فانكوني في المرحلة G2 من الدورة الانقسامية، والتي كانت بمثابة الأساس لتطوير اختبار تشخيصي آخر لفقر الدم فانكوني باستخدام طريقة قياس التدفق الفلوري.

غالبًا ما يكون عمر ظهور فقر الدم فانكوني لأول مرة لدى عائلة واحدة متطابقًا، ولكنه قد يختلف اختلافًا كبيرًا أيضًا، حتى لدى التوائم المتطابقة. في الماضي، وفي ظل غياب علاج محدد (الأندروجينات أو زراعة نخاع العظم) والاقتصار على نقل الدم، كان المرض يتطور بشكل مطرد: حيث توفي 80% من المرضى بسبب مضاعفات قلة الكريات الشاملة في غضون عامين من تشخيص فقر الدم اللاتنسجي، وتوفي جميع المرضى تقريبًا بعد 4 سنوات. تجدر الإشارة إلى أنه تم تسجيل العديد من حالات التحسن التلقائي، بل وحتى الشفاء التام، في مؤشرات الدم.

ثاني أكثر الأعراض الدموية شيوعًا لفقر دم فانكوني هو ابيضاض الدم الحاد ومتلازمات خلل التنسج النقوي. حوالي 10% من مرضى فقر دم فانكوني، والذين وُصفت حالاتهم السريرية في الأدبيات، أصيبوا لاحقًا بابيضاض دم حاد. في جميع الحالات، باستثناء حالتين، كان ابيضاض الدم نقيًا. حتى أن هناك حالات شُخِّصت بفقر دم فانكوني لدى مريض يعاني من قلة الكريات الدموية المتبقية بعد سنوات عديدة من العلاج الكيميائي الناجح لسرطان الدم النقوي الحاد. معدل حدوث متلازمات خلل التنسج النقوي أقل نسبيًا - حوالي 5%، ولم يُتتبع تطور متلازمة خلل التنسج النقوي إلى سرطان الدم النقوي الحاد إلا في خُمس هؤلاء المرضى، وقد نجا العديد من مرضى متلازمة خلل التنسج النقوي لأكثر من 10 سنوات. وفقًا لدراسات السجل الدولي لفقر الدم فانكوني، يبلغ خطر الإصابة بـ AML أو MDS لدى مرضى فقر الدم فانكوني 52% بحلول سن الأربعين. غالبًا ما تُكتشف تشوهات النمط النووي (أحادية الصبغي 7، تثلث الصبغي 21، الحذف 1)، مما يسمح بتصنيف AML و MDS لدى مرضى فقر الدم فانكوني على أنهما ثانويتان. ومن المثير للاهتمام، أنه على الرغم من أن خطر الإصابة بـ MDS/AML لدى المرضى الذين يعانون من تشوهات كروموسومية أعلى بنحو 10 مرات من غيرهم، فإن وجود انحرافات كروموسومية لا يعني بالضرورة الإصابة بـ MDS. قد تختفي النسائل الحاملة للتشوهات تلقائيًا أو تحل محل بعضها البعض.

بالإضافة إلى التشوهات الدموية، يكون مرضى فقر الدم فانكوني أكثر عرضة للإصابة بالأورام. يبلغ خطر الإصابة بالأورام الخبيثة لدى مرضى فقر الدم فانكوني 10%، منها 5% أورام كبدية و5% أورام أخرى. الأورام أقل شيوعًا لدى الأطفال - متوسط عمر تشخيص أورام الكبد 16 عامًا، وللأورام الأخرى 23 عامًا. أورام الكبد (سرطان الخلايا الكبدية، ورم الكبد، الورم الغدي، إلخ)، وكذلك داء الفقاعات (بحيرات الدم) أكثر شيوعًا لدى الرجال (بنسبة 1.6:1)، ويزيد استخدام الأندروجينات من خطر حدوثها. في الوقت نفسه، تكون الأورام خارج الكبد أكثر شيوعًا لدى النساء (بنسبة 3:1)، حتى بعد استبعاد أورام أمراض النساء. الأشكال الأكثر شيوعا من السرطان في فقر الدم فانكوني هي سرطان الخلايا الحرشفية في اللسان وسرطان المريء، والتي تمثل أكثر من 30٪ من جميع الأورام خارج الكبد في فقر الدم فانكوني؛ الأورام الأخرى أقل شيوعا بنحو 5-7 مرات.

علاج فقر الدم فانكوني

كما ذُكر سابقًا، لا يُمكن للعلاج العرضي لفقر الدم اللاتنسجي في فقر دم فانكوني أن يُغيّر جذريًا تشخيص المرض. تُعدّ الأندروجينات المجموعة الأولى والوحيدة من الأدوية التي يُمكنها حتى الآن تحسين التشخيص قصير ومتوسط المدى لفقر دم فانكوني. وقد استُخدمت بنجاح لأول مرة لعلاج فقر دم فانكوني من قِبل شهيدي ودايموند عام ١٩٥٩. في الغرب، يُعدّ الأندروجين الأكثر شيوعًا ذو الآثار الجانبية المقبولة نسبيًا هو أوكسي ميثولون (بجرعة ٢-٥ ملغم/كغم)، بينما لا يزال ميثاندروستينولون يُستخدم في أوكرانيا (بجرعة ٠.٢-٠.٤ ملغم/كغم). عند العلاج بالأندروجينات، تُحقق استجابة دموية متفاوتة الجودة لدى حوالي ٥٠٪ من المرضى. يظهر تأثير الأندروجينات بعد شهر إلى شهرين، ثم تزداد مستويات الكريات البيضاء، وأخيرًا، يزداد عدد الصفائح الدموية، وغالبًا ما يستغرق الأمر من ٦ إلى ١٢ شهرًا للوصول إلى ثبات في استجابة الصفائح الدموية. عند إيقاف الأندروجينات، ينتكس المرض لدى جميع المرضى تقريبًا؛ ولم يُلاحظ انتكاس نقص الكريات الشاملة بعد إيقاف الأندروجين إلا لدى عدد قليل من المرضى، وكقاعدة عامة، ارتبط ببدء البلوغ. لذلك، بعد تحقيق أقصى تحسن في وظائف الدم، يجب تقليل جرعة الأندروجينات بحرص، دون إلغائها تمامًا. يزيد استخدام الأندروجينات بشكل ملحوظ من متوسط العمر المتوقع لدى المرضى الذين استجابوا للعلاج: يبلغ متوسط العمر المتوقع 9 سنوات بعد التشخيص مقابل 2.5 سنة، على التوالي، للمرضى الذين لم يكن علاج الأندروجين فعالًا لديهم. في السابق، ولمنع الإغلاق المبكر لمناطق النمو، كان يُوصف بريدنيزولون بجرعة 5-10 ملغ كل يومين مع الأندروجينات؛ ومع ذلك، ليس للجلوكوكورتيكوستيرويدات أي قيمة مستقلة في علاج فقر دم فانكوني.

حاليًا، الطريقة الوحيدة للشفاء النهائي من متلازمة الدم في فقر دم فانكوني هي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفية (HSCT). وقد أُجريت أكثر من 250 عملية زراعة خلايا جذعية مكونة للدم عالميًا لعلاج فقر دم فانكوني.

تُعدّ مشكلة علاج سرطان الدم ومتلازمات خلل التنسج النقوي لدى مرضى فقر الدم فانكوني صعبة للغاية، إذ إن زيادة حساسية أنسجة هؤلاء المرضى للعديد من عوامل العلاج الكيميائي وانخفاض احتياطي نخاع العظم يُهيئان للإصابة بتسمم أحشائي ودموي شديد. حتى الآن، تُوفيت الغالبية العظمى من أكثر من 100 مريض مصاب بفقر الدم فانكوني مع سرطان الدم ومتلازمات خلل التنسج النقوي. وكقاعدة عامة، تحدث الوفاة في غضون شهرين من تشخيص سرطان الدم، مع أن حالات تشخيص فقر الدم فانكوني بعد سنوات عديدة من العلاج الناجح لسرطان الدم الحاد تُشير إلى إمكانية نجاح العلاج الكيميائي نظريًا على الأقل. ويُعدّ التشخيص الأكثر تفاؤلاً لدى مرضى سرطان الدم النقوي الحاد (AML) ومتلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) الذين خضعوا لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) من متبرع دون علاج كيميائي سابق.

ما هو تشخيص فقر الدم فانكوني؟

في حال عدم نجاح عملية زراعة نخاع العظم، يكون تشخيص فقر الدم فانكوني خطيرًا. يعاني المرضى ويموتون أكثر، ليس بسبب فقر الدم، بل بسبب العدوى الانتهازية الناتجة عن قلة العدلات ونقص المناعة أو زيادة النزيف الناتج عن قلة الصفيحات. الأطفال المصابون بفقر الدم فانكوني معرضون لخطر متزايد للإصابة بسرطان الدم غير الليمفاوي (5-10%).