الأدوية الفموية الخافضة للسكر

تنقسم أدوية خفض سكر الدم عن طريق الفم إلى مجموعتين بناءً على تركيبها الكيميائي وآلية عملها على الجسم: السلفوناميدات والبيجوانيدات.

أدوية السلفانيلاميد الفموية الخافضة لسكر الدم (SP) هي مشتقات سلفونيل يوريا، وتختلف عن بعضها البعض في نوع المركبات الإضافية المُضافة إلى التركيبة الرئيسية. يُوضح الجدول خصائص مشتقات السلفونيل يوريا المستخدمة في الممارسة الطبية.

ترتبط آلية تأثير السلفوناميدات الخافض لسكر الدم بتحفيز إفراز الأنسولين الداخلي، وتثبيط إنتاج الجلوكاجون، وتقليل دخول الجلوكوز من الكبد إلى مجرى الدم، بالإضافة إلى زيادة حساسية الأنسجة المعتمدة على الأنسولين للأنسولين الداخلي نتيجةً لتحفيز ارتباطه بالمستقبلات أو زيادة آلية تأثيره بعد المستقبلات. وتشير الدلائل إلى أن الاستخدام المتزامن لعدة سلفوناميدات يزيد من فعالية التأثير على أحد العوامل المسببة للأمراض المذكورة. وهذا يفسر استخدام توليفة من السلفوناميدات المختلفة في الممارسة السريرية. تُستقلب معظم السلفوناميدات في الكبد (باستثناء الكلوربروباميد) وتُطرح عن طريق الكلى. ويعود إطالة تأثير بعض السلفوناميدات الخافض لسكر الدم إما إلى التأثير الإضافي الخافض لسكر الدم لمستقلباتها (أسيتوهيكساميد) أو إلى ارتباطها ببروتينات البلازما (كلوربروباميد). المستحضرات التي تعمل لمدة 6-8 ساعات تُستقلب بسرعة في الجسم. ومن مستحضرات السلفانيلاميد الجديدة كليًا غليكلازيد وغلورينورم. يتميز غليكلازيد، بالإضافة إلى تأثيره الخافض لسكر الدم، بتأثير وقائي للأوعية الدموية، يُحدده انخفاض تراكم الفيبرين في الشريان الأورطي، وانخفاض تراكم الصفائح الدموية وكريات الدم الحمراء، بالإضافة إلى تأثير الكاتيكولامينات الرافع للضغط على الأوعية الدموية الطرفية، مما يُسهم في تحسين الدورة الدموية الدقيقة. يُستقلب المستحضر في الكبد ويُطرح عن طريق الكلى. يختلف غلورينورم عن جميع مستحضرات السلفانيلاميد في أن 95% منه يُطرح عن طريق الأمعاء و5% فقط عن طريق الكلى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]

خصائص أدوية السلفانيلاميد

اسم		محتوى الدواء في 1 قرص، غرام	الجرعة اليومية القصوى، غرام	مدة الفعل، ساعة	بلد المنشأ
دولي	تجاري
أدوية الجيل الأول
تولبوتاميد	بوتاميد، أورابيت	0.5	3.0	6-12	لاتفيا، ألمانيا
كاربوتاميد	بوكاربان، أورانيل	0.5	3.0	6-12	المجر، ألمانيا
كلوربروباميد	كلوربروباميد، أبوكلوربروباميد	0.1-0.25؛ 0.25	0.5	24	بولندا، كندا
أدوية الجيل الثاني والثالث
غليبنكلاميد	مضاد بيتا، ديانتي، أبوجليبوريد، جينجليب، جيليمال، جليباميد، جليبنكلاميد تيفا جليبنكلاميد	0.0025-0.005؛ 0.025-0.005؛ 0.005 0,005	0.02	8-12	الهند، كندا، المجر، إسرائيل، روسيا، إستونيا، النمسا، ألمانيا، كرواتيا
جليبيزيد	غلوكوبين داونيل، مانينيل يوجلوكون مضادات السكري غليبينيز جليبيزيد مرض السكري المصغر	0,005 0.00175 -0.0035؛ 0.005؛ 0.00175 -0.0035؛ 0,005 0,005 0.005-0.01 0.005-0.01 0,005	0.02	6-8	سلوفينيا، بلجيكا، إيطاليا، جمهورية التشيك، الولايات المتحدة الأمريكية، فرنسا
جليكلازيد	جلوكوترول XL ديابيتون ميدوكلازيد بريديان، غليورال جليكلازيد، ديابرزيد	0.005-0.01 0.08	0.32	8-12	فرنسا، قبرص، يوغوسلافيا، بلجيكا، الولايات المتحدة الأمريكية
جليكفيدون	غلورينورم	0.03	0.12	8-12	ألمانيا
جليميبيريد	أماريل	من 0.001 إلى 0.006	0.008	16-24	ألمانيا
ريباجلينيد	نوفونورم	0.0005؛ 0.001؛ 0.002	0,016	1-1.5	الدنمارك

يتميز دواء ريباجلينيد (نوفونورم) الجديد بسرعة امتصاصه وفترة تأثيره الخافضة لسكر الدم قصيرة (ساعة إلى ساعة ونصف)، مما يسمح باستخدامه قبل كل وجبة للتخلص من ارتفاع سكر الدم بعد الأكل. تجدر الإشارة إلى أن الجرعات الصغيرة من الدواء لها تأثير علاجي واضح في الحالات الأولية الخفيفة من داء السكري. يحتاج مرضى داء السكري المزمن متوسط الشدة إلى زيادة كبيرة في الجرعة اليومية أو تناوله مع أدوية أخرى من مجموعة السلفانيلاميد.

تُستخدم مستحضرات السلفانيلاميد، كما ذُكر سابقًا، في علاج مرضى السكري من النوع الثاني ، ولكن فقط في الحالات التي لا يكون فيها العلاج الغذائي فعالًا بما يكفي. عادةً ما يُؤدي وصف مستحضرات السلفانيلاميد لمرضى هذه الفئة إلى انخفاض في نسبة السكر في الدم وزيادة في تحمل الكربوهيدرات. يجب بدء العلاج بجرعات قليلة، وزيادتها وفقًا لمستوى السكر في الدم. إذا لم يكن مستحضر السلفانيلاميد المُختار فعالًا بما يكفي، يُمكن استبداله بمستحضر آخر أو وصف مُركب من مستحضرات السلفانيلاميد، بما في ذلك مادتين أو ثلاث مواد دوائية. نظرًا للتأثير الوقائي للأوعية الدموية للجليكلازيد (دياميكرون، بريديان، ديابيتون)، يُنصح بإدراجه كأحد مكونات مجموعة مستحضرات السلفانيلاميد. يجب توخي الحذر عند وصف السلفانيلاميد طويل المفعول، وخاصةً الكلوربروباميد، في المرحلة الأولى من اعتلال الكلية، وكذلك لدى كبار السن والمرضى المسنين، نظرًا لاستحالة تراكمه وما ينتج عنه من انخفاض في سكر الدم. في حالة اعتلال الكلية السكري، يُستخدم غلورينورم كعلاج وحيد أو مع الأنسولين، بغض النظر عن مرحلته.

يؤدي العلاج طويل الأمد بأدوية السلفانيلاميد (أكثر من 5 سنوات) إلى انخفاض الحساسية لها (مقاومة) لدى 25-40٪ من المرضى، والذي يحدث بسبب انخفاض ارتباط دواء السلفانيلاميد بمستقبلات الأنسجة الحساسة للأنسولين، أو تعطل آلية ما بعد المستقبل، أو انخفاض نشاط الخلايا البائية في البنكرياس. غالبًا ما يكون لعملية التدمير في الخلايا البائية، المصحوبة بانخفاض في إفراز الأنسولين الداخلي، أصل مناعي ذاتي ويتم اكتشافها لدى 10-20٪ من المرضى. كشفت دراسات محتوى الببتيد C في دم 30 مريضًا بالغًا تم نقلهم إلى الأنسولين بعد عدة سنوات من العلاج بدواء السلفانيلاميد عن انخفاض كبير في مستوى الأول لدى 10٪ من المرضى. في حالات أخرى، يتوافق محتواه مع القاعدة أو يتجاوزها، مما سمح بوصف أدوية سكر الدم الفموية للمرضى مرة أخرى. في كثير من الحالات، يتم التخلص من مقاومة دواء السلفانيلاميد بعد 1-2 شهر من العلاج بالأنسولين، ويتم استعادة الحساسية لدواء السلفانيلاميد تمامًا. ومع ذلك، في بعض الحالات، وخاصة بعد التهاب الكبد، على خلفية فرط شحميات الدم الشديد، وعلى الرغم من ارتفاع مستوى الببتيد C، فإنه من غير الممكن التعويض عن مسار مرض السكري دون استخدام أدوية الأنسولين. يجب ألا تتجاوز جرعة دواء السلفانيلاميد 3-4 أقراص يوميًا على جرعتين (بالنسبة للكلوربروباميد - لا يزيد عن قرصين)، لأن زيادة جرعتها، دون تحسين التأثير الخافض لسكر الدم، يزيد فقط من خطر الآثار الجانبية للأدوية. أولاً وقبل كل شيء، يتم التعبير عن التأثير غير المرغوب فيه لدواء السلفانيلاميد في حدوث حالات نقص سكر الدم مع جرعة زائدة من الدواء أو على خلفية تناول الطعام في وقت غير مناسب مع النشاط البدني أو استهلاك الكحول؛ عند استخدام دواء سلفانيلاميد مع أدوية أخرى تُعزز تأثيرها الخافض لسكر الدم (حمض الساليسيليك، فينيل بيوتازول، PAS، إيثيوناميد، سلفافينول). قد يُسبب استخدام أدوية السلفانيلاميد أيضًا ردود فعل تحسسية أو سامة (حكة جلدية، شرى، وذمة كوينك، قلة الكريات البيض، قلة المحببات، قلة الصفيحات، فقر دم نقص الصباغ)، وفي حالات نادرة، عسر الهضم (غثيان، ألم في المنطقة الشرسوفية، قيء). في بعض الأحيان، يُلاحظ خلل في وظائف الكبد على شكل يرقان ناتج عن ركود صفراوي. مع استخدام الكلوربروباميد، من المرجح حدوث احتباس السوائل نتيجةً لزيادة تأثير الهرمون المضاد لإدرار البول. موانع الاستعمال المطلقة لاستخدام أدوية السلفوناميد هي الحماض الكيتوني، الحمل، الولادة، الرضاعة، اعتلال الكلية السكري (باستثناء غلورينورم)، أمراض الدم المصحوبة بنقص الكريات البيض وقلة الصفيحات الدموية، جراحة البطن، أمراض الكبد الحادة.

تساهم الجرعات الكبيرة من أدوية السلفوناميد واستخدامها المتكرر خلال اليوم في ظهور مقاومة ثانوية لها.

التخلص من ارتفاع سكر الدم بعد الأكل. على الرغم من توافر مجموعة واسعة من أدوية السلفانيلاميد المستخدمة في علاج داء السكري، إلا أن معظم المرضى يعانون من ارتفاع سكر الدم بعد الأكل، والذي يحدث بعد ساعة إلى ساعتين من تناول الطعام، مما يمنع تعويض داء السكري بشكل جيد.

للتخلص من ارتفاع سكر الدم بعد الأكل، يتم استخدام عدة طرق:

1. تناول الدواء نوفونورم؛
2. تناول أدوية أخرى من مجموعة السلفوناميد قبل ساعة من تناول الطعام لخلق تركيز مرتفع بما فيه الكفاية من الدواء يتزامن مع زيادة نسبة السكر في الدم؛
3. تناول أكاربوز (جلوكوباي) أو غواريم قبل الوجبات، حيث يعملان على منع امتصاص الجلوكوز في الأمعاء؛
4. استخدام الأطعمة الغنية بالألياف (بما في ذلك النخالة).

البيغوانيدات هي مشتقات من الغوانيدين:

1. ثنائي ميثيل بيجوانيدات (جلوكوفاج، ميتفورمين، جليفورمين، ديفورمين)؛
2. بوتيل بيجوانيدات (أديبت، سيلوبين، بوفورمين).

مدة تأثير هذه المواد تتراوح بين 6 و8 ساعات، والأشكال المتأخرة - من 10 إلى 12 ساعة. يُعرض الجدول خصائص مُختلف مُستحضرات البيغوانيد.

[ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]

خصائص البيغوانيدات

اسم		محتوى الدواء في 1 قرص، ملغ	الجرعة اليومية القصوى، ملغ	مدة الفعل، ساعة	بلد المنشأ
دولي	تجاري
ميتفورمين بوفورمين	جليفورمين جليكون، ميتفورمين جلوكوفاج، ميتفورمين بي إم إس، سيوفور-500، سيوفور-850 أديبت تأخر السيلوبين	250 500 500-850 50 100	3000 300	6-8 10-12 6-8 10-12	روسيا فرنسا، ألمانيا، كندا، بولندا، الولايات المتحدة الأمريكية هنغاريا ألمانيا

يعود تأثيرها الخافض لسكر الدم إلى زيادة استخدام الأنسجة العضلية للجلوكوز من خلال تعزيز التحلل اللاهوائي للجلوكوز في وجود الأنسولين الداخلي أو الخارجي. وعلى عكس السلفوناميدات، لا تحفز البيغوانيدات إفراز الأنسولين، ولكن لديها القدرة على تثبيط تأثيره على مستويات المستقبلات وما بعد المستقبلات. بالإضافة إلى ذلك، ترتبط آلية عملها بتثبيط تكوين الجلوكوز وإطلاق الجلوكوز من الكبد، وجزئيًا، بانخفاض امتصاص الجلوكوز في الأمعاء. يؤدي زيادة التحلل اللاهوائي للجلوكوز إلى تراكم مفرط لحمض اللاكتيك، وهو المنتج النهائي للتحلل، في الدم والأنسجة. يقلل انخفاض نشاط نازعة هيدروجين البيروفات من معدل تحويل حمض اللاكتيك إلى حمض البيروفيك واستقلاب الأخير في دورة كريبس. يؤدي هذا إلى تراكم حمض اللاكتيك وتحول درجة الحموضة إلى الجانب الحمضي، مما يؤدي بدوره إلى نقص الأكسجين في الأنسجة أو تفاقمه. تتميز مجموعة أدوية بوتيل بيغوانيد بقدرة أقل على التسبب في الحماض اللاكتيكي. لا يُسبب الميتفورمين ونظائره عمليًا تراكم حمض اللاكتيك. تُسبب البيغوانيدات، بالإضافة إلى تأثيرها الخافض لسكر الدم، تأثيرًا فاقِمًا للشهية (يُعزز فقدان الوزن حتى 4 كجم سنويًا)، وخافضًا لشحوم الدم، ومحللًا للفيبرين. يبدأ العلاج بجرعات صغيرة، مع زيادتها عند الحاجة تبعًا لمؤشرات سكر الدم وسكر البول. غالبًا ما تُدمج البيغوانيدات مع أدوية السلفوناميد المختلفة إذا لم تكن هذه الأخيرة كافية. يُعدّ داء السكري من النوع الثاني المصحوب بالسمنة من دواعي استخدام البيغوانيدات. ونظرًا لاحتمالية الإصابة بالحماض اللاكتيكي، يجب استخدامها بحذر لدى المرضى الذين يُعانون من تغيرات مصاحبة في الكبد وعضلة القلب والرئتين وأعضاء أخرى، لأن هذه الأمراض ترتبط بزيادة تركيز حمض اللاكتيك في الدم حتى بدون استخدام البيغوانيدات. في جميع الحالات، يُنصح باستخدام نسبة اللاكتات/البيروفات قبل وصف البيغوانيدات لمرضى داء السكري في حال وجود أمراض في الأعضاء الداخلية، وبدء العلاج فقط في حال عدم تجاوز الحدود الطبيعية لهذا المؤشر (12:1). أظهرت التجارب السريرية للميتفورمين ونظيره المحلي، جليفورمين، التي أُجريت في قسم الغدد الصماء التابع للأكاديمية الطبية الروسية للدراسات العليا (RMAPO)، عدم حدوث تراكم لحمض اللاكتيك في الدم وزيادة في نسبة اللاكتات/البيروفات لدى مرضى داء السكري. عند استخدام أدوية مجموعة الأديبيت، وكذلك عند العلاج بالسلفوناميدات فقط (لدى المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة في الأعضاء الداخلية)، أظهر البعض ميلًا لزيادة نسبة اللاكتات/البيروفات، والتي تم القضاء عليها بإضافة الديبرومين، وهو دواء أيضي يُعزز تنشيط نازعة هيدروجين البيروفات، بجرعات تتراوح بين 0.08 و0.12 غرام/يوم. تشمل موانع الاستعمال المطلقة لاستخدام البيغوانيدات الحماض الكيتوني، والحمل، والرضاعة، والأمراض الالتهابية الحادة، والتدخلات الجراحية، واعتلال الكلية من المرحلة الثانية والثالثة،الأمراض المزمنة المصحوبة بنقص أكسجة الأنسجة. تتجلى الآثار الجانبية للبيغوانيدات في الحماض اللبني، وردود الفعل التحسسية الجلدية، وعسر الهضم (غثيان، وآلام في البطن، وإسهال غزير)، وتفاقم اعتلال الأعصاب السكري (بسبب انخفاض امتصاص فيتامين ب12 في الأمعاء الدقيقة). نادرًا ما تحدث تفاعلات نقص سكر الدم.

[ 12 ]، [ 13 ]، [ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]