بيلة الفينيل كيتون

بيلة الفينيل كيتون هي متلازمة سريرية تُسبب تخلفًا عقليًا مصحوبًا بضعف إدراكي وسلوكي، وينتج عن ارتفاع مستويات الفينيل ألانين في الدم. السبب الرئيسي هو نقص نشاط إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز. يعتمد التشخيص على وجود مستويات مرتفعة من الفينيل ألانين ومستويات طبيعية أو منخفضة من التيروزين. يتكون العلاج من الالتزام بنظام غذائي منخفض الفينيل ألانين مدى الحياة. يكون التشخيص ممتازًا مع التشخيص المبكر.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

ما الذي يسبب الفينيل كيتونوريا؟

بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا بين البيض، وهي نادرة نسبيًا بين اليهود الأشكناز والصينيين والسود. نمط الوراثة جسمي متنحي؛ ويبلغ معدل حدوثه حوالي ١/١٠,٠٠٠ ولادة بين البيض.

عادةً ما يتحول فائض فينيل ألانين الغذائي (أي ما لا يُستخدم في تخليق البروتين) إلى تيروزين بواسطة إنزيم فينيل ألانين هيدروكسيلاز؛ ويُعدّ رباعي هيدروبيوبترين (BH4) عاملًا مساعدًا أساسيًا في هذا التفاعل. في حال نقص أو غياب فينيل ألانين هيدروكسيلاز نتيجةً لطفرة واحدة أو أكثر، يتراكم فينيل ألانين الغذائي؛ والعضو الرئيسي المتأثر بارتفاع مستويات فينيل ألانين هو الدماغ، نتيجةً لخلل في تكوين الميالين. يتحول جزء من فينيل ألانين الزائد إلى فينيل كيتونات، والتي تُفرز في البول، مما يُطلق عليه اسم بيلة الفينيل كيتون. تختلف درجة نقص الإنزيم، وبالتالي شدة فرط فينيل ألانين الدم، من مريض لآخر حسب الطفرة المُحددة.

أعراض الفينيل كيتونوريا

يولد معظم الأطفال طبيعيين، لكنهم يعانون ببطء من أعراض بيلة الفينيل كيتون على مدى عدة أشهر نتيجةً للتراكم التدريجي للفينيل ألانين. ومن السمات المميزة لبيلة الفينيل كيتون غير المعالجة التخلف العقلي الشديد. كما يعاني الأطفال من فرط نشاط شديد، واضطرابات في المشي، وذهان، بالإضافة إلى رائحة كريهة للجسم نتيجة إفراز حمض فينيل أسيتيك (أحد نواتج تحلل الفينيل ألانين) في البول والعرق. كما يميل لون بشرة وشعر وعيون المرضى إلى أن يكون أفتح من لون بشرة وشعر وعيون أفراد عائلاتهم الأصحاء، وقد يُصاب بعضهم بطفح جلدي يُشبه الأكزيما الطفولية.

أشكال الفينيل كيتونوريا

على الرغم من أن جميع حالات بيلة الفينيل كيتون تقريبًا (98-99%) تنتج عن نقص فينيل ألانين هيدروكسيلاز، إلا أن الفينيل ألانين قد يتراكم أيضًا إذا لم يُصنّع BH4 بسبب نقص ديهيدروببتورين سينثيتاز أو لم يُجدّد بسبب نقص ديهيدروبتيريدين ريدكتاز. بالإضافة إلى ذلك، ولأن BH4 عامل مساعد لهيدروكسيلاز التيروزين، الذي يشارك في تخليق الدوبامين والسيروتونين، فإن نقص BH4 يُضعف تخليق النواقل العصبية، مسببًا أعراضًا عصبية مستقلة عن تراكم الفينيل ألانين.

[ 6 ]، [ 7 ]، [ 8 ]

تشخيص بيلة الفينيل كيتون

في الولايات المتحدة الأمريكية والعديد من الدول المتقدمة، يُفحص جميع المواليد الجدد للكشف عن بيلة الفينيل كيتون بعد 24 إلى 48 ساعة من الولادة باستخدام إحدى طرق فحص الدم المتعددة؛ وفي حال ظهور نتائج غير طبيعية، يُؤكد التشخيص بقياس مستوى الفينيل ألانين مباشرةً. في بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية، غالبًا ما تكون مستويات الفينيل ألانين لدى المرضى أعلى من 20 ملغ/ديسيلتر (1.2 ميكرومول/لتر). أما في حالات النقص الجزئي، فتكون مستويات الفينيل ألانين عادةً أقل من 8 إلى 10 ملغ/ديسيلتر إذا كان الرضيع يتبع نظامًا غذائيًا طبيعيًا (المستويات التي تزيد عن 6 ملغ/ديسيلتر تشير إلى الحاجة إلى العلاج)؛ ويتطلب التشخيص التفريقي مع بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية إجراء اختبار نشاط هيدروكسيلاز الفينيل ألانين الكبدي الذي يُظهر مستويات تتراوح بين 5% و15% من المستوى الطبيعي، أو تحليل الطفرات الذي يُحدد الطفرات الطفيفة في الجين. يتميز نقص BH4 عن الأشكال الأخرى من PKU بارتفاع مستويات البيوبترين أو النيوبترين في البول أو الدم أو السائل النخاعي، أو كل هذه الأشكال؛ ويعد اكتشاف هذا الشكل مهمًا لأن العلاج القياسي لـ PKU لا يمنع تلف الدماغ في هذه الحالات.

يمكن اكتشاف الفينيل كيتونوريا عند الأطفال من العائلات التي لديها تاريخ عائلي إيجابي قبل الولادة باستخدام اختبار الطفرة المباشر بعد أخذ عينات من الزغابات المشيمية أو بزل السلى.

[ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

علاج الفينيل كيتونوريا

يتكون العلاج من تقييد تناول الفينيل ألانين الغذائي مدى الحياة. تحتوي جميع البروتينات الطبيعية على حوالي 4% من الفينيل ألانين، لذا يجب أن يشمل النظام الغذائي أطعمة منخفضة البروتين (مثل الفواكه والخضراوات وبعض الحبوب)؛ ومحللات البروتين المعالجة لإزالة الفينيل ألانين؛ ومخاليط الأحماض الأمينية التي لا تحتوي على الفينيل ألانين. من أمثلة المنتجات التجارية الخالية من الفينيل ألانين منتجات XPhe (XP Analog للرضع، وXP Maxamaid للأطفال من عمر سنة إلى 8 سنوات، وXP Maxamum للأطفال فوق 8 سنوات)؛ وPhenex I وII؛ وPhenilFree I وII؛ وPKU1 و2 و3؛ وPhenylAde (بأنواعه المختلفة)؛ وLoflex؛ وPlexylO. يحتاج النمو والأيض إلى كمية صغيرة من الفينيل ألانين؛ ويُضاف إليها كميات محددة من البروتين الطبيعي على شكل حليب أو منتجات منخفضة البروتين.

من الضروري مراقبة مستويات فينيل ألانين في الدم بانتظام؛ والمستوى الموصى به هو ٢-٤ ملغ/ديسيلتر (١٢٠-٢٤٠ ميكرومول/لتر) للأطفال دون سن ١٢ عامًا، و٢-١٠ ملغ/ديسيلتر (١٢٠-٦٠٠ ميكرومول/لتر) للأطفال فوق سن ١٢ عامًا. ينبغي البدء بالتخطيط الغذائي والعلاج للنساء في سن الإنجاب قبل الحمل لضمان نتائج جيدة للطفل.

في حالات نقص BH4، يشمل العلاج أيضًا رباعي هيدروبيوبترين بجرعة 1-5 ملغ/كغ عن طريق الفم 3 مرات يوميًا؛ وليفودوبا، وكاربيدوبا، وتريبتوفان 5OH، وحمض الفوليك بجرعة 10-20 ملغ عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا في حالات نقص اختزال ثنائي هيدروبتريدين. مع ذلك، فإن أهداف وأساليب العلاج هي نفسها المتبعة في حالة بيلة الفينيل كيتون.

ما هو تشخيص الفينيل كيتونوريا؟

إذا بدأ العلاج المناسب في الأيام الأولى من حياة الطفل، فلن تتطور حالة بيلة الفينيل كيتون. قد يكون علاج بيلة الفينيل كيتون الذي يبدأ بعد سنتين إلى ثلاث سنوات فعالاً فقط في السيطرة على فرط النشاط الشديد والنوبات المستعصية. الأطفال المولودون لأمهات يعانين من بيلة الفينيل كيتون يصعب السيطرة عليها (أي مع ارتفاع مستويات الفينيل ألانين) أثناء الحمل معرضون لخطر كبير للإصابة بصغر الرأس وتأخر النمو.