زوليدرونات الزوليدرونات

الزوليدرونات هو دواء من مجموعة البيسفوسفونات يؤثر على تمعدن العظام وبنيتها.

دواعي الإستعمال زوليدروناتا

يستخدم في حالات ارتفاع الكالسيوم في الدم الناتج عن تأثير ورم ذي طبيعة خبيثة.

كما يوصف أيضًا لمنع تطور العلامات الناجمة عن تلف أنسجة العظام لدى الأشخاص المصابين بأورام خبيثة (الكسور المرضية، ضغط العمود الفقري، فرط كالسيوم الدم لدى الأشخاص المصابين بأورام خبيثة والمضاعفات التي تنشأ بعد العمليات الجراحية) في المراحل المتأخرة.

يستخدم لمنع فقدان العظام والكسور لدى النساء المصابات بسرطان الثدي (المرحلة المبكرة) أثناء انقطاع الطمث، بالاشتراك مع مثبطات الأروماتاز.

[ 1 ]

الافراج عن النموذج

يُصرف الدواء في محلول تسريب، في قوارير سعة 5 مل. تحتوي العبوة على قارورة واحدة.

[ 2 ]، [ 3 ]

الدوائية

حمض الزوليدرونيك هو بيسفوسفونات يؤثر بشكل رئيسي على العظام، إذ يُبطئ عملية انحلال العظم.

يعتمد التأثير الانتقائي للمادة على العظام على درجة عالية من الانجذاب لأنسجة العظام المعدنية، ولكن لم يُتح بعد تحديد التأثير الجزيئي الذي يُسبب تباطؤًا في عمليات ناقضات العظام بدقة. في الاختبارات طويلة الأمد على الحيوانات، لوحظ أن هذا المُركّب يُبطئ عملية تحلل العظام، دون أن يُؤثر سلبًا على عمليات التمعدن وتكوين العظام أو معاييرهما الميكانيكية.

بالإضافة إلى إبطاء انحلال العظم، يمتلك الدواء تأثيرًا مباشرًا مضادًا للأورام على خلايا سرطان الثدي والورم النقوي المزروعة، حيث يُبطئ تكاثر الخلايا ويُحفز موت الخلايا المبرمج. ومن هنا، يُمكن الاستنتاج أن المكون النشط في الدواء قد يمتلك خصائص مضادة للنقائل.

وقد أثبتت الاختبارات السريرية المسبقة وجود الخصائص التالية:

• في الجسم الحي: إبطاء عمليات انحلال العظم، مما يؤدي إلى تغيير بيئات نخاع العظم الدقيقة، مما يُضعف قابلية الخلايا السرطانية للهجوم. كما يُحدث تأثيرًا مسكنًا للألم ومضادًا لتكوين الأوعية الدموية.
• في المختبر: تثبيط تكاثر الخلايا العظمية، بالإضافة إلى التأثيرات المباشرة المؤيدة للموت الخلوي والتثبيط الخلوي على الخلايا السرطانية، والتأثير التآزري التثبيطي الخلوي مع عوامل مضادة للأورام الأخرى، والتأثيرات الغازية/المضادة للالتصاق.

[ 4 ]

الدوائية

بعد استخدام إجراءات التسريب الفردية والمتعددة لمدة 5 و15 دقيقة مع إدخال 2 و4 و8 و16 ملغ من الدواء في 64 مريضًا مصابًا بنقائل العظام، كان من الممكن الحصول على المعايير الدوائية الحركية الموضحة أدناه (بغض النظر عن حجم الحصة).

في بداية الإجراء، ارتفع مستوى الدواء في بلازما الدم بسرعة، ليصل إلى ذروته بنهاية التسريب. ثم انخفض تركيز الدواء بسرعة إلى أقل من 10% من أقصى تركيز (Cmax) (بعد 4 ساعات) وأقل من 1% (بعد 24 ساعة). بعد ذلك، استمرت فترة طويلة من انخفاض التركيز بشكل حاد، حيث لم يتجاوز 0.1% من أقصى تركيز، حتى استخدام التسريب الثاني من الدواء في اليوم الثامن والعشرين.

بعد التسريب الوريدي، يتم إخراج المادة في 3 مراحل: أولاً، إخراج سريع على مرحلتين من الدورة الدموية الجهازية مع نصف عمر ألفا 0.24 ساعة ونصف عمر بيتا 1.87 ساعة؛ ثم تحدث مرحلة إخراج مطولة مع نصف عمر غاما نهائي 146 ساعة.

لا يتراكم الدواء في بلازما الدم عند استخدامه عدة مرات على فترات 28 يومًا.

لا يخضع حمض الزوليدرونيك لعمليات أيضية، إذ يُطرح دون تغيير عن طريق الكلى. خلال الأربع والعشرين ساعة الأولى، يُسجل حوالي 39 ± 16% من الكمية المُستخدمة في البول، ويُصنع معظم الكمية المتبقية في أنسجة العظام، والتي يُطلق منها الدواء مرة أخرى بمعدل منخفض جدًا في الجهاز الدوري ويُطرح عن طريق الكلى.

تبلغ قيم تصفية الدواء الكلية 5.04±2.5 لتر/ساعة، بغض النظر عن حجم الجرعة. كما أن هذا المؤشر لا يتأثر بالوزن أو الجنس أو العرق أو العمر. يؤدي تمديد فترة التسريب من 5 إلى 15 دقيقة إلى خفض مستوى المادة بنسبة 30% بنهاية الإجراء، ولكنه لا يؤثر على قيم المساحة تحت المنحنى (AUC).

كان التباين في الخصائص الدوائية الحركية للدواء في المرضى المختلفين مرتفعًا للغاية، وهو ما يتوافق مع خصائص البايفوسفونيت الأخرى.

يتناسب معدل التصفية داخل الكلى مع قيم إنزيم CK. في الكلى، يصل إلى 75±33% من مستوى إنزيم CK، مما يُظهر قيمة متوسطة قدرها 84±29 مل/دقيقة (في نطاق 22-143 مل/دقيقة) لدى 64 شخصًا مصابًا بالسرطان ممن شاركوا في الاختبار.

وأظهر تحليل السكان أن معدل تصفية الدواء المتوقع لدى المرضى الذين لديهم مستوى تجلط الدم 20 مل/دقيقة (قصور كلوي حاد) أو 50 مل/دقيقة (مرض متوسط) كان 37% أو 72% على التوالي.

بالنسبة للأشخاص الذين يعانون من الفشل الكلوي الحاد (مستوى CrCl أقل من 30 مل / دقيقة)، هناك معلومات محدودة فقط.

لا يمتلك حمض الزوليدرونيك أي انجذاب لعناصر الدم الخلوية، كما أن انجذابه لبروتينات بلازما الدم منخفض جدًا (حوالي 56%) ولا يرتبط بأداء الدواء.

[ 5 ]، [ 6 ]

الجرعات والإدارة

يتم إعطاء الدواء عن طريق الوريد - كحقنة واحدة، حيث يتم استخدام نظام حقن وريدي منفصل.

العلاج لفرط كالسيوم الدم الناتج عن الأورام الخبيثة.

يُعطى البالغون وكبار السن 4 ملغ من الدواء. يمكن تكرار الإجراء بناءً على توصية الطبيب، ولكن فقط إذا بقيت مستويات الكالسيوم في المصل ثابتة أو لم تعد إلى طبيعتها بعد العلاج الأولي. قبل بدء التسريب، من الضروري تقييم توازن الماء لدى المريض، والتأكد من عدم ظهور أي أعراض جفاف عليه.

الوقاية من ظهور العلامات الناتجة عن تلف أنسجة العظام لدى الأشخاص المصابين بالأورام الخبيثة.

الجرعة الموصوفة هي 4 ملغ من الدواء مرة كل 3-4 أسابيع.

ومن الضروري أيضًا تناول أدوية الكالسيوم عن طريق الفم يوميًا بنسبة 0.5 جرام، بالإضافة إلى ذلك، الفيتامينات المتعددة التي تحتوي على الكالسيفيرول (400 وحدة دولية).

الوقاية من فقدان العظام والكسور لدى النساء المصابات بسرطان الثدي في المرحلة المبكرة (بعد انقطاع الطمث) باستخدام مثبطات الأروماتاز.

يتم إعطاء المرضى المسنين والبالغين 4 ملغ من الدواء مرة واحدة كل 0.5 سنة.

بالإضافة إلى ذلك، يجب عليك تناول أدوية الكالسيوم (0.5 جرام) والفيتامينات المتعددة التي تحتوي على الكالسيفيرول (400 وحدة دولية) عن طريق الفم كل يوم.

طريقة التطبيق.

يجب إذابة مُركّز المادة في محلول مُعقّم من كلوريد الصوديوم بنسبة 0.9% أو محلول جلوكوز بنسبة 5% (0.1 لتر). ثم يُعطى كجرعة واحدة لمدة لا تقل عن 15 دقيقة.

الأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي.

يتعرض الأشخاص المصابون بهذه الحالة لخطر كبير للإصابة بأعراض سامة تؤثر على وظائف الكلى.

يمكن للمرضى الذين لديهم مستويات الكرياتينين في المصل <4.5 ملغ / ديسيلتر استخدام الدواء لعلاج فرط كالسيوم الدم الناجم عن السرطان فقط عندما يكون من المرجح أن تفوق فائدة العلاج خطر السمية الكلوية؛ ولا يلزم تعديل الجرعة.

يُمنع استخدام حمض الزوليدرونيك في المرضى الذين يعانون من الورم النقوي المتعدد أو الأورام الصلبة النقيلية داخل العظام (مع مستويات الكرياتينين في المصل داخل هذه الأورام >3 ملغ/ديسيلتر أو CrCl <30 مل/دقيقة).

عند استخدام زوليدرونات لعلاج الأمراض المذكورة أعلاه لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف كلوي متوسط أو خفيف (مستوى تصفية الكرياتينين في حدود 30-60 مل / دقيقة)، يجب إجراء تعديلات الجرعة التالية:

• قيمة تركيز السكر الأولية > 60 مل/دقيقة - 4 ملغ من المادة (5 مل). في هذه الحالة، لا حاجة لتعديل الجرعة، ويحتاج المريض فقط إلى ترطيب مثالي.
• مستوى CC في حدود 50-60 مل/الدقيقة – 3.5 ملجم (4.4 مل)؛
• قيم CC في حدود 40-49 مل/الدقيقة – 3.3 ملجم (4.1 مل)؛
• مستوى CC في حدود 30-39 مل/دقيقة – 3 ملجم (3.8 مل)؛
• مؤشر CC <30 مل/دقيقة - لا يتم استخدام الدواء.

يتم إذابة الكمية المطلوبة من الدواء في محلول معقم من كلوريد الصوديوم بنسبة 0.9% أو محلول جلوكوز بنسبة 5% (0.1 لتر)، ثم يتم إعطاؤها كحقنة واحدة على مدى فترة زمنية لا تقل عن 15 دقيقة.

يجب تسخين المحلول الطبي المخزن في الثلاجة إلى درجة حرارة الغرفة قبل إجراء التسريب.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]

استخدم زوليدروناتا خلال فترة الحمل

لم تتم دراسة تأثير الدواء على جسم المرأة الحامل من قبل، ولذلك لا يمكن استخدامه خلال هذه الفترة.

لا توجد معلومات حول قدرة المادة الفعالة على النفاذ إلى حليب الأم. لذلك، إذا استخدمت المريضة زوليدرونات أثناء الرضاعة، فعليها التوقف عن الرضاعة طوال فترة العلاج.

موانع

موانع الاستعمال الرئيسية:

• وجود عدم تحمل لحمض الزوليدرونيك أو غيره من البايفوسفونيت، أو لمكونات إضافية من الدواء؛
• الفشل الكلوي الحاد؛
• الربو أو عدم تحمل الأسبرين؛
• أمراض القلب.

[ 7 ]، [ 8 ]، [ 9 ]

آثار جانبية زوليدروناتا

قد يؤدي استخدام الحقن الوريدي إلى ظهور بعض الآثار الجانبية:

• مشاكل في الدورة الدموية: فقر دم شائع. أحيانًا، يظهر نقص الكريات البيض أو قلة الصفيحات الدموية. نادرًا - قلة الكريات الشاملة.
• اضطرابات في الجهاز العصبي: غالبًا ما يُلاحظ الصداع. أحيانًا، قد تظهر اضطرابات في حاسة التذوق، أو رعشة، أو فرط أو نقص الإحساس، بالإضافة إلى تنمل ورعشة ودوار.
• اضطرابات نفسية: أحيانًا يظهر الأرق أو الشعور بالإثارة. قد تحدث تشنجات أحيانًا.
• خلل في وظائف الأعضاء البصرية: التهاب الملتحمة شائع. أحيانًا يُلاحظ غشاوة في الرؤية. التهاب الصلبة أو التهاب العنبية يتطوران بشكل متقطع.
• مشاكل تؤثر على نشاط الجهاز الهضمي: غالبًا ما يحدث غثيان، أو فقدان الشهية، أو قيء. أحيانًا يُلاحظ إمساك، أو التهاب في الفم، أو ألم في البطن، أو إسهال، أو جفاف في الفم، أو أعراض عسر الهضم.
• علامات من الجهاز التنفسي: في بعض الأحيان يحدث السعال أو ضيق التنفس؛
• آفات البشرة: تظهر أحيانًا الحكة والطفح الجلدي والتعرق المفرط؛
• خلل في الأنسجة الضامة والجهاز العضلي الهيكلي: غالبًا ما يُلاحظ ألم في منطقة العضلات والعظام والمفاصل، ونخر العظم، وألم عام. أحيانًا تظهر تشنجات في منطقة العضلات.
• اضطرابات في وظائف الجهاز القلبي الوعائي: يُلاحظ أحيانًا ارتفاع أو انخفاض في ضغط الدم. نادرًا ما يحدث بطء في القلب.
• مشاكل تؤثر على وظائف البول والكلى: غالبًا ما يحدث خلل في وظائف الكلى. أحيانًا، قد يحدث نزول دم في البول، أو فشل كلوي حاد، أو بروتين في البول.
• اضطرابات المناعة: في بعض الأحيان تحدث أعراض عدم التحمل؛ ونادرًا - وذمة كوينكه؛
• العلامات والأعراض الجهازية في موضع الحقن: غالبًا ما تظهر أعراض تشبه أعراض الإنفلونزا (بما في ذلك ضيق التنفس والقشعريرة والتوعك والتعب) أو الحمى. أحيانًا، تظهر وذمة محيطية ووهن وعلامات في موضع الحقن (بما في ذلك التهيج والألم والتورم)، بالإضافة إلى زيادة الوزن وألم في الصدر.
• بيانات الفحوصات المخبرية: يُبلّغ عن نقص فوسفات الدم بكثرة. كما يُعدّ نقص كالسيوم الدم وارتفاع مستويات اليوريا والكرياتينين في الدم شائعين جدًا. في بعض الأحيان، يحدث نقص بوتاسيوم الدم أو نقص مغنيسيوم الدم. ونادرًا ما يحدث فرط صوديوم الدم أو نقص بوتاسيوم الدم.
• أعراض أخرى: تطور السرطان والثعلبة وتضخم الأورام الخبيثة.

[ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

جرعة مفرطة

ولم يتم تسجيل أي حالة تسمم بالمخدرات حتى الآن.

يجب مراقبة الأشخاص الذين تلقوا جرعة أكبر من المعيار عن كثب وإعطائهم جلوكونات الكالسيوم عن طريق الحقن الوريدي إذا كانت أعراض نقص كالسيوم الدم شديدة.

[ 18 ]، [ 19 ]

التفاعلات مع أدوية أخرى

استُخدم الزوليدرونات مع الأدوية المضادة للأورام ومدرات البول، بالإضافة إلى المسكنات والمضادات الحيوية. ولم يُبلّغ عن أي تفاعلات أو ردود فعل علاجية.

لأن حمض الزوليدرونيك لا يمتلك قدرة قوية على تخليق بروتينات البلازما، ولا يُثبط نظام بروتين الدم P450، يُنصح بتوخي الحذر الشديد عند استخدام الدواء بالتزامن مع الأمينوغليكوزيدات. ويعود ذلك إلى خطر حدوث تأثير مُضاف على مستويات الكالسيوم في المصل، مما قد يُؤدي إلى انخفاضها لفترة أطول من اللازم.

بالإضافة إلى ذلك، يجب توخي الحذر عند الجمع بين الدواء ومواد يمكن أن تؤدي إلى تأثير سام للكلى.

قد يزيد خطر الإصابة بمشاكل الكلى لدى الأشخاص المصابين بالورم النقوي المتعدد بسبب الاستخدام المشترك للبيسفوسفونات الوريدية والثاليدوميد.

[ 20 ]

شروط التخزين

يجب حفظ الزوليدرونات في مكانٍ بعيدٍ عن متناول الأطفال. درجة الحرارة لا تتجاوز 30 درجة مئوية.

[ 21 ]

مدة الصلاحية

يمكن استخدام زوليدرونات خلال ٢٤ شهرًا من تاريخ تصنيع المنتج الطبي. يمكن تخزين المحلول المخفف في درجة حرارة تتراوح بين ٢ و٨ درجات مئوية (في الثلاجة) لمدة أقصاها ٢٤ ساعة. بعد التخفيف المعقم، يجب تناول المنتج النهائي فورًا.

[ 22 ]، [ 23 ]، [ 24 ]

تطبيق للأطفال

لا توجد بيانات حول سلامة وفعالية الدواء الطبية عند الأطفال، لذلك لا يتم استخدامه في طب الأطفال.

[ 25 ]، [ 26 ]، [ 27 ]، [ 28 ]، [ 29 ]، [ 30 ]، [ 31 ]

نظائرها

ومن الأدوية المماثلة للدواء الأدوية أكلاستا، ريسوربا، وريزوكلاستين مع زوميتا.

[ 32 ]، [ 33 ]، [ 34 ]، [ 35 ]، [ 36 ]