تشخيص التليف الكيسي

في الوقت الحالي، يعتمد تشخيص التليف الكيسي على المعايير التالية التي اقترحها دي سانلاغنيسي.

• العملية القصبية الرئوية المزمنة؛
• متلازمة الأمعاء المميزة؛
• زيادة محتوى الإلكتروليت في العرق؛
• التاريخ العائلي (وجود إخوة وأخوات مصابين بالتليف الكيسي).

يكفي الجمع بين أي علامتين. وُضعت معايير جديدة لتشخيص التليف الكيسي، واقتُرحت للتنفيذ، تتضمن معيارين:

• أحد الأعراض السريرية المميزة، أو حالة من التليف الكيسي في العائلة، أو نتيجة إيجابية لفحص حديثي الولادة للتربسين المناعي التفاعلي؛
• تركيز مرتفع من كلوريد العرق (>60 ملي مول / لتر)، أو 2 طفرة محددة، أو قيمة فرق الجهد الأنفي في نطاق -40 إلى -90 مللي فولت.

ويعتبر التشخيص مؤكدا إذا تم استيفاء معيار واحد على الأقل من كل كتلة.

تُستخدم عدة طرق لتشخيص التليف الكيسي، تختلف في محتواها المعلوماتي وشدتها. وتشمل هذه الطرق تحديد تركيز الصوديوم والكلور في العرق، والفحص البرازي، وتشخيص الحمض النووي، وقياس فرق الجهد الأنفي، وتحديد نشاط الإيلاستاز-1 في البراز.

يعتمد تشخيص التليف الكيسي، كقاعدة عامة، على المظاهر السريرية النموذجية للمرض مع وجود نسبة عالية من كلوريد الصوديوم في إفراز الغدد العرقية.

سوابق المريض

يتم إعطاء أهمية كبيرة للتاريخ العائلي لتشخيص التليف الكيسي، وخلال جمعه من الضروري توضيح وجود:

• تشخيص أو أعراض مؤكدة للتليف الكيسي لدى الأشقاء؛
• المظاهر السريرية المماثلة لدى الأقارب المقربين؛
• وفيات الأطفال في السنة الأولى من حياتهم.

الفحص البدني

قد يكشف الفحص الدقيق للمرضى عن سرعة في التنفس، وزيادة في حجم الصدر الأمامي الخلفي، وانكماش خفيف ولكنه مستمر في عضلات الضلع السفلية. قد يكشف التسمع عن خشخشة جافة ورطبة، دقيقة وكبيرة، على شكل فقاعات. في كثير من الأحيان، لا يمكن الكشف عن التغيرات المرضية أثناء التسمع في الرئتين.

البحوث المختبرية

اختبار العرق

اختبار العرق هو الاختبار التشخيصي الأكثر دقة للتليف الكيسي. وفقًا للطريقة القياسية، تُؤخذ عينة من العرق بعد إجراء التأين الأولي باستخدام بيلوكاربين على منطقة الجلد المراد فحصها. عادةً، لا يتجاوز تركيز كلوريد الصوديوم في إفرازات الغدة العرقية 40 مليمول/لتر. تُعتبر نتيجة اختبار العرق إيجابية إذا تجاوز تركيز كلوريد الصوديوم في العينة 60 مليمول/لتر. يجب إعادة اختبار العرق إذا كان اختبار العرق الأول:

• إيجابي؛
• مشكوك فيه؛
• سلبية، ولكن المظاهر السريرية تسمح لنا بافتراض وجود التليف الكيسي بدرجة عالية من الاحتمال.

للتشخيص النهائي، من الضروري الحصول على نتائج إيجابية من اختبارين أو ثلاثة اختبارات عرق. غالبًا ما ترتبط النتائج السلبية الكاذبة لاختبار العرق بما يلي:

• إجراء اختبار العرق على الأطفال حديثي الولادة؛
• الأخطاء الفنية التي يرتكبها الطاقم الطبي أثناء الاختبار - الإهمال في جمع ونقل العرق، وتنظيف الجلد، ووزن وتحديد تركيز الإلكتروليتات (في أغلب الأحيان، تحدث مثل هذه الأخطاء في المختبرات التي نادراً ما تجري تحليل اختبار العرق)؛
• أخذ عينات العرق من المرضى الذين يعانون من الوذمة نقص بروتين الدم أو نقص بروتين الدم (في المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي، يصبح اختبار العرق إيجابيا بعد زوال الوذمة)؛
• إجراء اختبار أثناء علاج المريض بالكلوكساسيلين.

الفحص البرازى

يُعد قصور وظيفة البنكرياس الخارجية، والذي يُعبر عنه بانخفاض شديد في نشاط إنزيمات البنكرياس (الليباز، الأميليز، والتربسين) في الاثني عشر، سمةً مميزةً للغالبية العظمى من مرضى التليف الكيسي. في هذه الحالة، يُمكن اكتشاف إسهال دهني واضح (قد يصل إلى اكتشاف قطرات من الدهون المحايدة في البراز) من خلال فحص بسيط للبراز.

يُعتبر تحديد تركيز الإيلاستاز-1 في البراز "المعيار الذهبي" لتحديد درجة قصور البنكرياس الإفرازي في مرضى التليف الكيسي، بغض النظر عن العلاج التعويضي بإنزيمات البنكرياس. عادةً، يتجاوز محتوى هذا الإنزيم 500 ميكروغرام/غرام من العينة. تبلغ دقة هذه الطريقة 100%، وحساسيتها لتحديد درجة قصور البنكرياس الإفرازي لدى مرضى التليف الكيسي 93%، و87% لتشخيص التليف الكيسي. يُعد انخفاض تركيز الإيلاستاز-1 مؤشرًا لوصف العلاج التعويضي بالإنزيمات لدى مرضى التليف الكيسي، ويمكن أن يساعد في تحديد جرعة الإنزيمات.

البحث الآلي

تصوير الصدر بالأشعة السينية

عند تحليل صور الصدر بالأشعة السينية، يُمكن الكشف عن انضغاط جدران الشعب الهوائية، بالإضافة إلى درجات متفاوتة من الانضغاط أو زيادة التهوية في أنسجة الرئة. كما يُمكن الكشف عن علامات انخماص الرئة في أجزاء وفصوص الرئة، ويُعدّ تلف الفص العلوي الأيمن أحد المعايير المهمة لتشخيص التليف الكيسي.

دراسة وظيفة الجهاز التنفسي الخارجي

يُعدّ اختبار FVD أحد المعايير الرئيسية لشدة تلف الجهاز التنفسي. كما يُستخدم لدى مرضى التليف الكيسي كمعيار موضوعي مبكر لتقييم فعالية العلاج. لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 5 و8 سنوات، يتمتع اختبار FVD بقيمة تشخيصية أعلى بكثير. يُمكّننا اختبار FVD من تحديد استجابة القصبات الهوائية لموسّعات الشعب الهوائية وتحديد المرضى الذين يُناسبهم إعطاء هذه الأدوية.

يُصاب الأطفال المصابون بالتليف الكيسي أحيانًا بفرط نشاط قصبي. مع تقدم العملية المعدية والالتهابية المزمنة في الجهاز القصبي الرئوي، ينخفض حجم الزفير القسري في ثانية واحدة، والسعة الحيوية للرئتين، وقدرتهما الحيوية القسرية. يؤدي تلف أنسجة الرئة وزيادة الاضطرابات التقييدية إلى انخفاض حاد في هذه المؤشرات في المراحل المتأخرة من المرض.

قياس فرق الجهد الأنفي

هذه طريقةٌ إعلاميةٌ لتشخيصاتٍ إضافيةٍ للتليف الكيسي لدى الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6-7 سنوات والبالغين. تهدف إلى تحديد الخلل الرئيسي المُسبب لتطور التليف الكيسي. جوهر هذه الطريقة هو قياس فرق الجهد الكهربائي الحيوي بين الغشاء المخاطي للأنف وجلد الساعد. تتراوح مؤشرات فرق الجهد لدى الأشخاص الأصحاء بين -5 و-40 ملي فولت، ولدى مرضى التليف الكيسي بين -40 و-90 ملي فولت.

التحليل الجيني

إجراء اختبارات جينية لجميع الطفرات المعروفة (تم اكتشاف أكثر من ألف طفرة تُسبب التليف الكيسي) أمر غير عملي نظرًا لتكلفة كل اختبار باهظة. إضافةً إلى ذلك، فإن استبعاد الطفرات العشر الأكثر شيوعًا في منطقة معينة يُقلل بشكل كبير من احتمالية إصابة المريض بالتليف الكيسي.

التشخيص قبل الولادة

احتمالية إنجاب طفل مصاب بالتليف الكيسي مرة أخرى عالية جدًا - 25%. يسمح تشخيص الحمض النووي باكتشاف هذا المرض في مرحلة الحمل داخل الرحم. تتخذ الأسرة قرار مواصلة الحمل أو إنهائه، ولكن قبل الحمل، يجب إجراء تشخيص الحمض النووي لجميع أفرادها (الطفل المصاب بالتليف الكيسي، وكذلك كلا الوالدين) واستشارة أخصائي علم الوراثة. مع كل حمل جديد، يجب على الأسرة الاتصال بمركز تشخيص ما قبل الولادة في موعد أقصاه الأسبوع الثامن من الحمل. لتشخيص التليف الكيسي لدى الجنين، يمكن إجراء دراسة وراثية (في الأسبوع 8-12 من الحمل) أو دراسة كيميائية حيوية (في الأسبوع 18-20 من الحمل). تضمن نتائج الاختبارات السلبية ولادة طفل سليم في 96-100% من الحالات.

تشخيص حديثي الولادة

غالبًا ما تستمر الفترة الوليدية عند المرضى المصابين بالتليف الكيسي دون أعراض (حتى لو تطورت بشكل حاد لاحقًا) أو تكون الصورة السريرية غير واضحة لدرجة أنها لا تسمح للطبيب بالشك في هذا المرض.

في سبعينيات القرن الماضي، اكتشف العلماء ارتفاع تركيز التربسين المناعي في بلازما دم مرضى التليف الكيسي. مكّن هذا الاكتشاف من تطوير وتنفيذ برنامج لفحص حديثي الولادة بشكل شامل للكشف عن التليف الكيسي.

في المرحلة الأولى من الفحص، يُحدَّد تركيز التربسين المناعي في قطرة دم مجففة من المولود الجديد. يُجرى هذا الفحص خلال الأسبوع الأول من حياة الشخص، وهو فحص حساس للغاية (85-90%)، ولكنه غير محدد. لذلك، يُعاد الفحص في الأسبوع الثالث والرابع من حياة الشخص، مما يسمح باستبعاد أي نتيجة إيجابية خاطئة. ويُستخدَم اختبار العرق، وهو "المعيار الذهبي" لتشخيص التليف الكيسي مدى الحياة، كمرحلة رئيسية من فحص حديثي الولادة في الغالبية العظمى من البروتوكولات.

لسوء الحظ، وعلى الرغم من التقدم الكبير في علاج وتشخيص التليف الكيسي، فإنه عندما تتطور الصورة السريرية للمرض في السنة الأولى من العمر، فإن ثلث المرضى فقط يحصلون على التشخيص في الوقت المناسب.

يتضمن بروتوكول فحص التليف الكيسي أربع خطوات، حيث تعتبر الخطوات الثلاث الأولى فقط إلزامية:

• التحديد الأول لتركيز التربسين المناعي التفاعلي؛
• تكرار تحديد تركيز التربسين المناعي التفاعلي؛
• إجراء اختبار العرق؛
• تشخيص الحمض النووي.

يُستخدم نظامان لقياس التوصيل الكهربائي للعرق بنجاح لإجراء اختبار العرق. يتيح نظام جمع وتحليل عينة العرق "ماكروداكت"، بالاقتران مع جهاز تحليل العرق "سويت-تشيك" من شركة "فيسكور" الأمريكية، إجراء اختبار العرق خارج المختبر؛ يستغرق جمع العينة 30 دقيقة، ويُستخدم بنجاح لدى الأطفال من الأشهر الأولى من حياتهم. أما جهاز "نانوداكت" فقد طورته شركة "فيسكور" خصيصًا لفحص حديثي الولادة. ونظرًا لكمية السائل العرقي الضئيلة المطلوبة للاختبار، والتي تتراوح بين 3 و6 ميكرولتر فقط، يُعد هذا الجهاز ضروريًا للغاية عند فحص حديثي الولادة كجزء من الفحص الشامل.

إذا كانت نتيجة اختبار العرق إيجابية (أقل من 40 مليمول/لتر باستخدام طريقة جيبسون-كوك الكلاسيكية و/أو 60 مليمول/لتر باستخدام أجهزة تحليل العرق)، يُلاحظ الطفل في مكان إقامته خلال السنة الأولى من عمره مع تشخيص فرط تريبسين الدم عند حديثي الولادة لاستبعاد حالات نقص التشخيص. إذا كانت نتائج اختبار العرق على الحدود (40-60 مليمول/لتر باستخدام طريقة جيبسون-كوك و60-80 مليمول/لتر باستخدام أجهزة تحليل العرق)، فيجب تكرار اختبار العرق مرتين إلى ثلاث مرات. بالإضافة إلى ذلك، لتأكيد التشخيص في مثل هذه الحالات، يُنصح بإجراء تشخيص الحمض النووي. إذا كانت نتيجة اختبار العرق إيجابية، وكذلك إذا تم الكشف عن طفرات في جين منظم توصيل الغشاء للتليف الكيسي (مع نتيجة اختبار العرق على الحدود)، يتم تشخيص الطفل بالتليف الكيسي. في الحالات المشكوك فيها، يجب استخدام طرق فحص إضافية (تحليل البراز للكشف عن الإيلاستاز البنكرياسي -1، الفحص المجهري للبراز، التصوير المقطعي المحوسب أو الأشعة السينية للصدر، مزرعة مسحة الحلق).

لمراقبة حالة مرضى التليف الكيسي بشكل سليم، بمن فيهم من لا تظهر عليهم أعراض المرض، من الضروري إجراء مراقبة دورية من قِبل أخصائيي مركز التليف الكيسي. يُفحص حديثو الولادة دون سن 3 أشهر كل أسبوعين، ومرة واحدة شهريًا حتى بلوغ الطفل 6 أشهر، ومرة كل شهرين حتى نهاية مرحلة الرضاعة، وربع سنوي في الأعمار الأكبر. تتيح الفحوصات الدورية تقييمًا دقيقًا لزيادة الوزن ومراقبة معدل النمو البدني، مع الحرص على إجراء الفحوصات المخبرية بانتظام.

• - فحص البراز - مرة واحدة على الأقل شهريًا خلال السنة الأولى من حياة الطفل؛
• تحديد تركيز الإيلاستاز البنكرياسي-1 في البراز - مرة كل 6 أشهر مع نتائج طبيعية في البداية؛
• الفحص المجهري لعينات من البلعوم الفموي - مرة كل 3 أشهر؛
• فحص الدم السريري - مرة كل 3 أشهر.

إذا تطورت عملية معدية والتهابية مزمنة في الرئتين، فمن الضروري إجراء فحص أكثر تعمقًا (تصوير الصدر بالأشعة السينية أو التصوير المقطعي المحوسب، أو تصوير الدهون في البراز، أو اختبار الدم الكيميائي الحيوي، أو تحليل البروتين، وما إلى ذلك).

التشخيص التفريقي للتليف الكيسي

يجب التمييز بين التليف الكيسي والأمراض الأخرى التي قد يكون فيها اختبار العرق إيجابيا:

• نقص الألدوستيرونية الكاذب؛
• خلل خلقي في قشرة الغدة الكظرية؛
• قصور الغدة الكظرية؛
• قصور الغدة الدرقية؛
• قصور الغدة جار الدرقية؛
• مرض السكري الكلوي الكاذب؛
• متلازمة مورياك؛
• دنف.
• فقدان الشهية العصبي؛
• داء الجليكوجين من النوع الثاني؛
• نقص الجلوكوز-6-فوسفاتيز؛
• التهاب الجلد التأتبي؛
• خلل تنسج الأديم الظاهر؛
• الإيدز؛
• متلازمة داون؛
• متلازمة كلاينفيلتر؛
• متلازمة الركود الصفراوي العائلي؛
• داء الفوكوسيدوز؛
• داء عديد السكاريد المخاطي؛
• التهاب البنكرياس المزمن؛
• نقص غاما غلوبولين الدم؛
• مرض الاضطرابات الهضمية.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]