أسباب السمنة ومسبباتها المرضية

وفقًا للمفاهيم الحديثة، يُعد اختلال توازن الطاقة، المتمثل في وجود تباين بين كمية السعرات الحرارية الواردة من الطعام واستهلاك الجسم للطاقة، من أهم الآليات المسببة لهذا المرض. يحدث هذا غالبًا نتيجةً لاضطرابات التغذية: كزيادة استهلاك الطاقة من الطعام مقارنةً باستهلاك الطاقة، أو انحرافات نوعية في نسبة العناصر الغذائية عن المعايير المقبولة للتغذية السليمة (الإفراط في تناول الأطعمة الدهنية)، أو انتهاك النظام الغذائي - أي تحويل الحصة الرئيسية من السعرات الحرارية اليومية إلى ساعات المساء. يُعد النسيج الدهني المصدر الرئيسي لاحتياطيات الطاقة. تتراكم الطاقة الزائدة من الطعام، على شكل دهون ثلاثية، في الخلايا الدهنية، مما يؤدي إلى زيادة حجمها وزيادة وزن الجسم.

لا يقتصر الأمر على أن الإفراط في التغذية أو سوء التغذية قد يؤدي إلى الإصابة بالسمنة، بل غالبًا ما يكون الوزن الزائد نتيجةً لاضطرابات في استهلاك الطاقة في الجسم، ناجمة عن عيوب إنزيمية واستقلابية مختلفة، واضطرابات في عمليات الأكسدة، وحالة من التعصيب الودي. على سبيل المثال، لدى الأفراد الأصحاء ذوي الوزن الطبيعي، ومع الإفراط في التغذية، تحدث زيادة تكيفية في معدل الأيض، وتحديدًا زيادة ملحوظة في معدل الأيض الأساسي، وهو ما يبدو أنه نوع من العازل الذي يحافظ على توازن الطاقة ويساعد في الحفاظ على استقرار وزن الجسم عند تغير كمية الطعام المستهلكة. أما لدى المرضى الذين يعانون من السمنة التدريجية، فلا يحدث هذا التكيف.

أظهرت دراسة سلوك التغذية لدى حيوانات التجارب أن الإفراط في التغذية لا يؤدي دائمًا إلى الإصابة بالسمنة، ففي الحيوانات المصابة بالسمنة الوراثية، لا تقتصر زيادة وزن الجسم على فرط الأكل والإفراط في تناول الطعام. إن خصائص التعصيب الأدرينالي للخلايا الدهنية، وخاصةً حالة مستقبلات بيتا ₃ وألفا الأدرينالية على أغشية الخلايا، يمكن أن تؤثر على معدل تحلل الدهون وتكوينها، وفي النهاية، تحدد إلى حد ما كمية الدهون الثلاثية المترسبة في الخلايا الدهنية. ولا شك في أهمية نشاط ليباز البروتين الدهني في الخلايا الدهنية في آليات الإصابة بالسمنة.

قد يكون للنسيج الدهني البني، الذي سُمي بهذا الاسم نسبةً إلى لونه البني الناتج عن ارتفاع نسبة السيتوكروم والأصباغ المؤكسدة الأخرى في الخلايا الدهنية الغنية بالميتوكوندريا، دورٌ مهمٌ في التسبب بالسمنة الوراثية والغذائية، وذلك وفقًا لدراساتٍ تجريبيةٍ بشكلٍ رئيسي. وهو أحد المواقع الرئيسية للتوليد الحراري التكيفي والناجم عن النظام الغذائي. لدى حديثي الولادة، يلعب النسيج الدهني البني دورًا هامًا في الحفاظ على درجة حرارة الجسم والاستجابة المناسبة للبرد. ووفقًا لـ NV Rothwell وآخرين، فإن الإفراط في التغذية يؤدي إلى تضخم النسيج الدهني البني، محولًا الطاقة الزائدة من الطعام إلى حرارة، وبالتالي منع ترسبها في مخازن الدهون.

كما يتضح من ملاحظات العديد من الباحثين، يعاني الأفراد المصابون بالسمنة من اضطراب في التأثير الديناميكي للطعام، ويعزى ذلك على الأرجح إلى انخفاض عمليات توليد الحرارة في النسيج الدهني البني. كما أن قلة النشاط البدني أو عدم ممارسة التمارين الرياضية الكافية، مما يُسبب فائضًا في الطاقة في الجسم، يُسهمان في زيادة الوزن. ولا شك في أن دور الاستعداد الوراثي الدستوري لا يُنكر: إذ تشير البيانات الإحصائية إلى أن السمنة لدى الأطفال ذوي الآباء النحيفين تتطور بنسبة 14% تقريبًا، مقارنةً بنسبة 80% لدى كلا الوالدين اللذين يُعانيان من زيادة الوزن. علاوة على ذلك، لا تنشأ السمنة بالضرورة في مرحلة الطفولة؛ إذ يظل احتمال تطورها قائمًا طوال الحياة.

ثبت أن العمر والجنس والعوامل المهنية وبعض الحالات الفسيولوجية للجسم - كالحمل والرضاعة وانقطاع الطمث - عوامل تساهم في تطور السمنة. وتتطور السمنة غالبًا بعد سن الأربعين، وخاصةً لدى النساء.

وفقًا للمفاهيم الحديثة، ترتبط جميع أشكال السمنة باضطرابات في الآليات التنظيمية المركزية التي تُغيّر ردود الفعل السلوكية، وخاصةً سلوك الأكل، وتُسبب تحولات عصبية هرمونية في الجسم. في منطقة ما تحت المهاد، وخاصةً في منطقة النوى المجاورة للبطينات والجانبية المحيطة بالجذوع، تتكامل العديد من النبضات القادمة من القشرة المخية، والتكوينات تحت القشرية، عبر الجهاز العصبي الودي واللاودي، والهرموني، والأيضي. يمكن أن يؤدي أي اضطراب في أي رابط في هذه الآلية التنظيمية إلى تغيرات في استهلاك الطعام، وترسب الدهون وتعبئتها، وفي النهاية إلى الإصابة بالسمنة.

تُعد ببتيدات الجهاز الهضمي (الكوليسيسستوكينين، المادة P، المواد الأفيونية، السوماتوستاتين، الجلوكاجون) ذات أهمية بالغة في تشكيل سلوك الأكل، وهي وسطاء محيطية للشبع، بالإضافة إلى الببتيدات العصبية وأحاديات الأمين في الجهاز العصبي المركزي. تؤثر هذه الأخيرة على كمية الطعام المُستهلك، ومدة تناوله، وتُحدد الميول الغذائية. بعضها (الببتيدات الأفيونية، الببتيد العصبي Y، عامل إطلاق هرمون النمو، النورإبينفرين، حمض الأمينوبوتيريك Y، إلخ) يزيد من استهلاك الطعام، بينما يُقلل بعضها الآخر (الكوليسيسستوكينين، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين، الدوبامين، السيروتونين). ومع ذلك، فإن النتيجة النهائية لتأثيرها على سلوك الأكل تعتمد على تركيزها وتفاعلها وتأثيرها المتبادل في مناطق مُعينة من الجهاز العصبي المركزي.

يُعد النسيج الدهني بحد ذاته عنصرًا مهمًا في آليات التسبب بالسمنة ومضاعفاتها. وكما اتضح في السنوات الأخيرة، له وظائف داخلية، ذاتية، ونظيرة صماء. للمواد التي يفرزها النسيج الدهني (اللبتين، عامل نخر الورم أ، مولد الأنجيوتنسين، مثبط منشط البلازمينوجين 1، إلخ) تأثيرات بيولوجية متنوعة، ويمكن أن تؤثر على نشاط العمليات الأيضية في الأنسجة وأجهزة الجسم المختلفة، إما بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال الجهاز العصبي الصماوي، متفاعلًا مع هرمونات الغدة النخامية ، والكاتيكولامينات، والأنسولين. ويُعد هرمون اللبتين، وهو أحد منتجات الأوفوجين، ذا أهمية خاصة في تنظيم سلوك الأكل، واستهلاك الطاقة في الجسم، وتنظيم الجهاز العصبي الصماوي. ويُفترض أن التأثير الرئيسي لللبتين يهدف إلى الحفاظ على احتياطيات الدهون. وتتميز السمنة بفرط اللبتين في الدم، والذي يُعتقد أنه نتيجة لمقاومة تأثيره.

يلعب الجهاز الغدد الصماء دورًا رئيسيًا في تطور السمنة ومضاعفاتها.

البنكرياس. يُعدّ تغيّر إفراز الأنسولين أحد أهمّ العوامل المُسبّبة للسمنة ومضاعفاتها. يُعدّ فرط الأنسولين في الدم سمةً مميزةً، مصحوبًا بمستويات سكر دم طبيعية أو أعلى من الطبيعي. حتى في المرحلة الأولى من السمنة، يكشف اختبار تحمّل الجلوكوز عن فرط ردّ فعل الأنسولين تجاه إعطاء الجلوكوز. مع ازدياد درجة السمنة، يرتفع مستواها الأساسي لدى معظم المرضى، وفي المرحلتين الثالثة والرابعة من السمنة، قد يتجاوز مستواها لدى الأصحاء بشكلٍ ملحوظ. ويُساعد إعطاء الجلوكوز أو غيره من مُحفّزات الأنسولين (الأرجينين والليوسين) على الكشف عن ردّ فعل غير كافٍ لخلايا بيتا البنكرياسية، والذي يتمثّل في زيادة مفرطة وانخفاض في إفراز الأنسولين استجابةً للتحفيز مقارنةً بالمستوى الطبيعي. يزداد احتمال الإصابة بداء السكري لدى المرضى الذين يُعانون من سمنة مفرطة طويلة الأمد. ومع ارتفاع مستوى الأنسولين في الدم، لا تنخفض مُؤشّرات سكر الدم فحسب، بل تبقى طبيعية أو ترتفع في كثير من الأحيان، مما يُشير إلى انخفاض في فعالية الأنسولين الداخلي.

لم تُوضَّح الأسباب المباشرة لزيادة إفراز الأنسولين ومقاومة تأثيره لدى مرضى السمنة بشكل كافٍ. وتُعَدُّ مقاومة الأنسولين، واضطرابات تنظيم الوطاء التي تحدث من خلال الجهازين العصبيين الودي واللاودي، والببتيدات الأفيونية، والهرمونات المعدية المعوية، وخاصةً البوليببتيد المثبط للمعدة، والخصائص الغذائية، عوامل مهمة في نشوء فرط الأنسولين لدى مرضى السمنة.

تعتمد مقاومة الأنسولين على انخفاض حساسية الأنسولين في جميع المسارات الأيضية المدروسة، بدءًا من ارتباطه بالمستقبلات. ويُفترض أن السمنة تُقلل عدد مستقبلات الأنسولين على سطح الخلايا المؤثرة، مما يؤدي إلى انخفاض ارتباطه، وبالتالي انخفاض التأثير النوعي لهذا الهرمون.

وفقاً لعدد من الباحثين، يتطور خللٌ في مستقبلات الأنسولين اللاحقة مع السمنة طويلة الأمد. تُسهم مقاومة الأنسولين في تطور فرط الأنسولين التعويضي، مما يؤدي إلى انخفاضٍ إضافي في حساسية الأنسجة الطرفية لتأثير الأنسولين.

لا يلعب الجلوكاجون دورًا هامًا في حدوث هذه الانحرافات. ووفقًا للبيانات المنشورة، لا يتأثر إفرازه لدى مرضى السمنة بدرجات ومدد متفاوتة.

تلعب وظيفة الغدة النخامية الجسدية دورًا رئيسيًا في السمنة. ولا شك أن اختلالها مهم في التسبب في ظهور الوزن الزائد في الجسم وتطوره والحفاظ عليه. وقد ثبت أنه في السمنة من الدرجة الأولى والثانية، لا يتغير الإفراز الأساسي للسوماتوتروبين، وتقل الاستجابة لنقص سكر الدم الناتج عن الأنسولين. مع زيادة وزن الجسم، يُلاحظ انخفاض في الإفراز الأساسي وعدم ارتفاع مستوى السوماتوتروبين ليلًا، وتكون الاستجابة لإدخال ليفودوبا وعامل إطلاق هرمون النمو أقل بكثير من المعدل الطبيعي. ويُفترض أن زيادة إفراز السوماتوستاتين واضطرابات تنظيم الدوبامين تُسهم في نشوء الاضطرابات المُكتشفة في تكوين السوماتوتروبين.

الجهاز الوطائي النخامي التناسلي. من المعروف أن السمنة تؤدي إلى اضطرابات في وظائف الدورة الشهرية والإنجاب لدى النساء، واضطرابات في الوظائف الجنسية لدى الرجال.

تعتمد هذه العوامل على تغيرات في الآليات التنظيمية المركزية، وكذلك في استقلاب المنشطات الجنسية في الأطراف، وخاصةً في الأنسجة الدهنية. تؤثر السمنة على توقيت بدء الحيض وتطور وظيفة الدورة الشهرية. تُعد كتلة الأنسجة الدهنية في الجسم ذات أهمية كبيرة لشكلها ونشاطها الدوري الطبيعي للمبايض. ووفقًا لفرضية فريش-روفيل، يحدث بدء الحيض عندما يصل وزن الجسم إلى ما يُسمى الكتلة الحرجة، وهي 48 كجم (الأنسجة الدهنية - 22%). وبما أن الفتيات ذوات الوزن الزائد ينمون أسرع ويكتسبن الكتلة "الحرجة" في فترة مبكرة، فإن دورتهن الشهرية تبدأ مبكرًا، على الرغم من أنها غالبًا ما لا تستقر لفترة طويلة، وغالبًا ما تكون غير منتظمة في المستقبل. قد تكون السمنة مسؤولة عن زيادة معدل العقم، واحتمالية الإصابة بتكيس المبايض، وبداية مبكرة لانقطاع الطمث. لم تكشف نتائج دراسة إفراز هرمونات الغدد التناسلية خلال الدورة الشهرية لدى النساء المصابات بالسمنة عن أي خصائص مميزة. هناك تقارير عن انخفاض طفيف في إفراز هرمون FSH في الطور الجريبي من الدورة، وارتفاع طفيف في هرمون LH قبل التبويض. لا يختلف إفراز البرولاكتين الأساسي لدى المصابات بالسمنة عنه لدى النساء الأصحاء، ولكن لدى معظم المريضات، يكون رد فعل البرولاكتين تجاه مختلف المحفزات الدوائية (مثل نقص سكر الدم بالأنسولين، والثيروليبيرين، وحاصرات مستقبلات الدوبامين - سولبيريد) منخفضًا. وُجدت فروق فردية ملحوظة في ردود فعل الغدد التناسلية تجاه التحفيز بالهرمون الملوتن. تشير الاضطرابات المكتشفة إلى خلل في الجهاز الوطائي النخامي في هذه الحالة المرضية. يُعدّ الأيض المحيطي للإستروجينات والأندروجينات وارتباطها ببروتينات البلازما أمرًا بالغ الأهمية في تطور الاضطرابات الجنسية لدى المصابات بالسمنة. في الأنسجة الدهنية، وربما في عناصرها السدوية، يُلاحظ تسارع في تحويل الأندروجينات، وخاصةً التستوستيرون والأندروستينيون إلى إستراديول وإسترون على التوالي، مما يؤدي إلى فرط إنتاج الإستروجين، مما يُسهم في حدوث نزيف الرحم. قد يُصاب بعض المرضى بفرط الأندروجين نتيجةً لضعف إنتاج الستيرويدات في المبايض وزيادة إنتاج الأندروجينات من الغدد الكظرية. ومع ذلك، إذا عُوِّضَت زيادة إنتاج الأندروجينات بتسارع معدل الأيض، فقد لا تظهر أعراض فرط الأندروجين لدى النساء. يُلاحَظ تغير في نسبة الأندروجين/الإستروجين نحو انخفاضها. هناك مؤشرات على وجود علاقة بين طبيعة توزيع الدهون وهذا المؤشر. يُفترض وجود حساسية إقليمية للخلايا الدهنية للستيرويدات، حيث تترافق غلبة الأندروجينات مع زيادة في الخلايا الدهنية، خاصةً في النصف العلوي من الجسم. تعاني بعض النساء البدينات من نقص إنتاج البروجسترون في المرحلة الأصفرية من الدورة الشهرية، مما قد يُسبب انخفاض خصوبتهن.من المحتمل الإصابة بمتلازمة تكيس المبايض (متلازمة تكيس المبايض الثانوي) مع ظهور علامات سريرية لفرط الأندروجين. يلعب خلل وظائف الغدة النخامية تحت المهاد واضطراب التمثيل الغذائي المحيطي للستيرويدات الجنسية في الخلايا السدوية للأنسجة الدهنية دورًا رئيسيًا في حدوث هذه الاضطرابات.

لدى الرجال الذين يعانون من زيادة الوزن، تُلاحظ مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون في البلازما مع غياب العلامات السريرية لنقص الأندروجين، ويعود ذلك على ما يبدو إلى زيادة الجزء الحر من الهرمون. يزداد التحويل المحيطي للتستوستيرون إلى إستراديول والأندروستينيديون إلى إسترون، مما يُسهم غالبًا في تطور التثدي. في بعض الحالات، يُلاحظ انخفاض إفراز اللوتروبين، وبالتالي التستوستيرون، مع ظهور أعراض سريرية معتدلة لقصور الغدد التناسلية نتيجة تثبيط آلية التغذية الراجعة لإفراز الغدد التناسلية بسبب ارتفاع مستويات الإستروجين.

الجهاز الوطائي النخامي الكظري. غالبًا ما يعاني المرضى الذين يعانون من السمنة من الدرجتين الثالثة والرابعة من اضطرابات في الإيقاع اليومي لإفراز الكورتيكوتروبين والكورتيزول. وكقاعدة عامة، تكون مستويات الكورتيكوتروبين والكورتيزول في البلازما طبيعية في الصباح، ومنخفضة أو أعلى من المعدل الطبيعي في المساء. وقد تكون استجابة الكورتيكوتروبين والكورتيزول لنقص سكر الدم الناتج عن الأنسولين طبيعية أو مرتفعة أو منخفضة. يتميز مرضى السمنة في مرحلة الطفولة باضطرابات في آليات التغذية الراجعة، والتي تتجلى عند دراسة حساسية الجهاز الوطائي النخامي للديكساميثازون المُعطى في أوقات مختلفة من اليوم (صباحًا ومساءً). ويعاني عدد كبير من المرضى (خاصةً المصابين بالسمنة من الدرجتين الثالثة والرابعة) من زيادة في معدل إنتاج الكورتيزول، وتسارع في عملية الأيض، وزيادة في إفراز 17-هيدروكسي كورتيكوستيرويد في البول. يبقى مستوى الكورتيزول في البلازما طبيعيًا، إذ إن زيادة معدل التصفية الأيضية للكورتيزول تؤدي إلى انخفاض محتواه في البلازما، ومن خلال آلية التغذية الراجعة، تُحفّز إفراز هرمون ACTH. وبدوره، تؤدي زيادة معدل إفراز ACTH إلى زيادة إنتاج الكورتيزول، وبالتالي يبقى مستواه في البلازما ضمن الحدود الطبيعية. كما أن زيادة إفراز الكورتيكوتروبين تُسرّع إنتاج الأندروجينات من الغدد الكظرية.

أظهرت الدراسات المختبرية لاستقلاب الكورتيزول في الأنسجة الدهنية أن هذه الأنسجة قادرة على أكسدة الكورتيزول وتحويله إلى كورتيزون. ولأن الأخير يُثبط إفراز الكورتيكوتروبين بدرجة أقل، فقد يُحفز إفرازه أيضًا.

الجهاز الوطائي-النخامي-الدرقي. كرّس العديد من الباحثين أبحاثهم لدراسة الحالة الوظيفية للغدة الدرقية، نظرًا لأهميتها الكبيرة في تنظيم استقلاب الدهون، وبالنظر إلى إمكانية استخدام هرمونات الغدة الدرقية لأغراض علاجية في حالات السمنة، وهي مسألة لا تزال محل جدل. وقد ثبت أنه في المراحل الأولى من المرض، يبقى إفراز هرمون الثيروتروبين، القاعدي والمحفز بواسطة هرمون تحرير الثيروتروبين، ضمن المعدل الطبيعي. ويُلاحظ انخفاض في استجابة الثيروتروبين لهرمون تحرير الثيروتروبين لدى عدد من المرضى فقط في حالات السمنة من الدرجتين الثالثة والرابعة. وفي بعض الحالات، ينخفض أيضًا المستوى القاعدي للهرمون المحفز للغدة الدرقية في البلازما.

كقاعدة عامة، لا يُظهر معظم المرضى الذين يعانون من زيادة الوزن في الجسم تغيرات في محتوى الكسور الكلية والحرة لهرمونات الغدة الدرقية. تحدد طبيعة التغذية إلى حد كبير محتوى هرمون الثيروكسين (T4) وثلاثي يودوثيرونين (T3) في البلازما ونسبتهما. يُعد إجمالي السعرات الحرارية في الطعام، بالإضافة إلى نسبة الكربوهيدرات والبروتينات والدهون، معايير مهمة تحدد مستويات T4 _و T3 _و RT3 _في الدم. يبدو أن التغيرات المكتشفة في محتوى هرمونات الغدة الدرقية في الدم اعتمادًا على كمية الطعام المستهلكة (خاصة الكربوهيدرات) تعويضية وتهدف إلى الحفاظ على استقرار وزن الجسم. على سبيل المثال، يؤدي الإفراط في تناول الطعام إلى تسريع التحويل المحيطي لـ T4 _إلى T3 _، وزيادة في T3 في الدم، وأثناء الصيام يُلاحظ انخفاض في مستوى T3 وزيادة في T4 في الدم.

لاحظ بعض الباحثين تغيرًا في حساسية الأنسجة الطرفية (وجود مقاومة) لهرمونات الغدة الدرقية نتيجةً لانخفاض مواقع المستقبلات. كما أُفيدَ في بعض الحالات _{بضعف ارتباط T4 بالغلوبيولين الرابط للثيروكسين، وأنT4} يُفكك بسهولة أكبر، مما يؤدي إلى انخفاض محتوى الثيروكسين، وبالتالي ثلاثي يودوثيرونين، في الأنسجة، وتطور قصور الغدة الدرقية النسبي، وظهور علامات سريرية لقصور الغدة الدرقية لدى هؤلاء المرضى.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]، [ 6 ]، [ 7 ]