الركود الصفراوي - الأعراض

الأعراض الرئيسية للركود الصفراوي (الحاد والمزمن) هي حكة الجلد وسوء الامتصاص. يتميز الركود الصفراوي المزمن بتلف العظام (ضمور العظم الكبدي)، ورواسب الكوليسترول (الزانثوما، والزانثيلاسما)، وتصبغ الجلد بسبب تراكم الميلانين. على عكس مرضى أمراض الخلايا الكبدية، فإن الضعف والتعب نادران. عند الفحص السريري، عادةً ما يكون الكبد متضخمًا، أملس الحواف، مضغوطًا، وغير مؤلم. تضخم الطحال نادر ما يُلاحظ إلا في حالة تليف الكبد الصفراوي وارتفاع ضغط الدم البابي. البراز متغير اللون.

[ 1 ]، [ 2 ]، [ 3 ]، [ 4 ]، [ 5 ]

حكة الجلد واليرقان

تظهرالحكة الجلدية واليرقان مع خلل واضح في وظيفة الإخراج في الخلايا الكبدية.

تحدث حكة الجلد في متلازمة الركود الصفراوي بسبب مُسببات الحكة المُصنّعة في الكبد، بالإضافة إلى مركبات الأفيون الداخلية التي تؤثر على آليات النواقل العصبية المركزية. ويُحتمل أن يكون لتراكم الأحماض الصفراوية في الدم وتهيجها للنهايات العصبية للجلد دورٌ في ظهور حكة الجلد. ومع ذلك، لا توجد علاقة مباشرة بين شدة حكة الجلد ومستوى الأحماض الصفراوية في الدم. يمكن أن تكون حكة الجلد في متلازمة الركود الصفراوي شديدة، بل ومؤلمة، وتجعل المرضى سريعي الانفعال، وتُزعج النوم، وتُسبب حكة مستمرة. وتظهر خدوش وسحجات متعددة على الجلد، وقد تُصاب بالعدوى، وتُصبح أكثر سمكًا، وتُصبح جافة (وهو ما يُسهّله أيضًا نقص فيتامين أ القابل للذوبان في الدهون، والذي يضعف امتصاصه في حالة الركود الصفراوي).

يُفترض أن حكة الجلد في حالات الركود الصفراوي ناتجة عن مركبات تُفرز عادةً في الصفراء، وربما تُصنع في الكبد (ويدعم ذلك اختفاء الحكة في المرحلة النهائية من فشل الكبد). يُعد تناول الكولسترامين فعالاً، لكن الدواء لديه القدرة على ربط العديد من المركبات، مما يجعل من المستحيل عزل العامل المحدد المسؤول عن تطور الحكة.

حظيت المركبات التي قد تسبب الحكة من خلال التأثير على آليات الناقل العصبي المركزي باهتمام متزايد. تشير بيانات الدراسات على الحيوانات وتجارب الأدوية إلى دور للببتيدات الأفيونية الذاتية في تطور الحكة. تُصاب الحيوانات المصابة بالركود الصفراوي بحالة من التسكين نتيجة تراكم المواد الأفيونية الذاتية، والتي يمكن التخلص منها باستخدام النالوكسون. يُخفف العلاج بالنالوكسون من شدة الحكة لدى مرضى الركود الصفراوي. كما يُخفف أوندانسيترون، وهو مضاد لمستقبلات السيروتونين 5-HT3، من الحكة لدى مرضى الركود الصفراوي. هناك حاجة إلى مزيد من البحث في مسببات الحكة والبحث عن طرق فعالة وآمنة لمكافحة هذا العرض المؤلم، والذي قد يُضعف الجسم أحيانًا، من أعراض الركود الصفراوي.

قد يظهر اليرقان بالتزامن مع الركود الصفراوي، وقد يتزامن معه لاحقًا. السبب الرئيسي لليرقان هو اضطراب إفراز البيليروبين ودخوله إلى الدم. يؤدي فرط البيليروبين في الدم إلى تلون الجلد. مع استمرار متلازمة الركود الصفراوي، قد يتحول لون اليرقان إلى الأخضر أو الزيتوني الداكن. وكقاعدة عامة، يظهر اصفرار ملحوظ في الجلد والأغشية المخاطية عندما يكون مستوى البيليروبين في الدم 50 ميكرومول/لتر فأكثر.

في حالات نادرة، في ما يسمى بالركود الصفراوي المنفصل، قد لا يتأثر إفراز البيليروبين ولا يحدث اليرقان.

زانثوماس الجلد

الأورام الزانثومية الجلدية هي علامة شائعة ومميزة لمرض ركود الصفراء. الأورام الزانثومية هي تكوينات صفراء ناعمة مسطحة أو مرتفعة قليلاً فوق الجلد. توجد عادةً حول العينين (في منطقة الجفن العلوي - زانثيلاسما)، وفي طيات راحة اليد، وتحت الغدد الثديية، وعلى الرقبة والصدر والظهر. يمكن أن توجد الأورام الزانثومية على شكل درنات على السطح الباسط للمفاصل الكبيرة، وفي الأرداف. من الممكن أيضًا أن تتلف الأعصاب وأغلفة الأوتار والعظام. تحدث الأورام الزانثومية بسبب احتباس الدهون في الجسم، وفرط شحميات الدم، وترسب الدهون في الجلد. تظهر الأورام الزانثومية عادةً مع ارتفاع الكوليسترول في الدم الذي يتجاوز 11 مليمول/لتر ويستمر لمدة 3 أشهر أو أكثر. عند التخلص من سبب ركود الصفراء وعودة مستويات الكوليسترول إلى طبيعتها، قد تختفي الأورام الزانثومية.

تتطور الزانثومات الجلدية بشكل متناسب مع مستوى الدهون في المصل. يسبق ظهور الزانثومات ارتفاع طويل الأمد (أكثر من 3 أشهر) في مستوى الكوليسترول في المصل بأكثر من 11.7 ميكرومول/لتر (450 ملغ%). تختفي الزانثومات مع شفاء الركود الصفراوي وعودة مستوى الكوليسترول إلى طبيعته أو في المرحلة النهائية من فشل الكبد.

براز الأكوليا والإسهال الدهني

في متلازمة ركود الصفراء، يصبح البراز متغير اللون، أبيض اللون (انعدام البراز)، ويحدث ذلك بسبب غياب ستيركوبيلينوجين، الذي لا يتكون في الأمعاء الغليظة بسبب نقص الصفراء التي تدخل الاثني عشر. في الوقت نفسه، يتعطل امتصاص الدهون في الأمعاء الدقيقة (بسبب نقص الأحماض الصفراوية)، مما يؤدي إلى إسهال دهني (براز دهني).

يحدث الإسهال الدهني نتيجةً لنقص أملاح الصفراء في تجويف الأمعاء، وهي ضرورية لامتصاص الدهون والفيتامينات الذائبة في الدهون (أ، د، ك، هـ)، ويتوافق مع شدة اليرقان. لا يحدث ذوبان ميسيلي كافٍ للدهون. يصبح البراز سائلاً، باهت اللون، كثيفاً، وذو رائحة كريهة. يمكن استخدام لون البراز لتقييم ديناميكيات انسداد القناة الصفراوية (كامل، متقطع، متحسن).

يساهم ضعف امتصاص الدهون الشديد وطويل الأمد في تطور فقدان الوزن.

[ 6 ]، [ 7 ]

نقص الفيتامينات التي تذوب في الدهون

في متلازمة ركود الصفراء، يتم تعطيل امتصاص الفيتامينات القابلة للذوبان في الدهون A، D، E، K وتظهر العلامات السريرية لنقص الفيتامين المقابل.

يؤدي نقص فيتامين د إلى الإصابة بما يُسمى اعتلال العظم الكبدي. ويزداد هذا الاعتلال أيضًا بسبب اضطراب امتصاص الكالسيوم في الأمعاء. يتجلى اعتلال العظم الكبدي في تلف العظام، وهشاشة العظام المنتشرة، والتي تتميز بألم في العظام والعمود الفقري، وكسور العظام سهلة الحدوث، وخاصةً في الأضلاع، وكسور انضغاط العمود الفقري.

لا يشارك نقص فيتامين د وضعف امتصاص الكالسيوم في الأمعاء فقط في تطور هشاشة العظام، ولكن أيضًا عوامل مثل فرط إنتاج هرمون الغدة جار الدرقية، وإفراز غير كافٍ من الكالسيتونين، وانخفاض تكاثر الخلايا العظمية تحت تأثير البيليروبين الزائد.

يتجلى نقص فيتامين ك في انخفاض مستوى البروثرومبين في الدم ومتلازمة النزف.

يتجلى نقص فيتامين E في خلل في المخيخ (ترنح مخيخي)، اعتلال الأعصاب المحيطية (خدر، إحساس بالحرقان في الساقين، ضعف عضلات الساق، انخفاض الحساسية وردود الفعل الوترية)، وتنكس الشبكية.

تظهر العلامات السريرية لنقص فيتامين E في أغلب الأحيان عند الأطفال وبدرجة أقل عند البالغين.

يتجلى نقص فيتامين أ في جفاف الجلد وتقشره (خاصة على راحة اليدين) وضعف الرؤية في الظلام (انخفاض التكيف مع الظلام - "العمى الليلي").

[ 8 ]، [ 9 ]، [ 10 ]، [ 11 ]، [ 12 ]، [ 13 ]

تكوين الحصوات في القنوات الصفراوية

يمكن ملاحظة تكوّن حصوات في القنوات الصفراوية مع ركود صفراوي طويل الأمد. التشخيص السريري والتشخيص بالأجهزة. قد يتفاقم مرض حصوات المرارة بالتهاب القناة الصفراوية البكتيري، الذي تتمثل أعراضه الرئيسية في ألم في المراق الأيمن، وحمى مصحوبة بقشعريرة، وتضخم الكبد.

خلل تنسج العظم الكبدي

يُعد تلف العظام أحد مضاعفات أمراض الكبد المزمنة، وخاصةً الركود الصفراوي، والتي دُرست فيها هذه الحالة بتفصيل كبير. لوحظت آلام وكسور في العظام. يُعدّ لين العظام وهشاشة العظام من الأسباب المحتملة. أظهرت دراسات تليف الكبد الصفراوي الأولي والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي أن تلف العظام في معظم الحالات ناتج عن هشاشة العظام، مع أن لين العظام يلعب دورًا أيضًا.

تتجلى آفات العظام في آلام الظهر (عادةً في العمود الفقري الصدري أو القطني)، وانخفاض الطول، وضغط الفقرات، وكسور ذات صدمات طفيفة، وخاصةً في الأضلاع. تكشف الأشعة السينية للعمود الفقري عن انخفاض كثافة الفقرات وكسور ضغطها.

يمكن تحديد كثافة المعادن في العظام باستخدام قياس الامتصاص الضوئي المزدوج. في 31% من 123 امرأة مصابة بتليف الكبد الصفراوي الأولي، تم الكشف عن تلف شديد في العظام باستخدام هذه الطريقة. لاحقًا، لوحظت كسور لدى 7% منهن. كما تم الكشف عن انخفاض في كثافة المعادن في العظام لدى مريضات مصابات بالتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي المتقدم مع ارتفاع مستويات البيليروبين.

لم تُوضَّح مسببات آفات العظام بشكل كامل. ويُفترَض أن عدة عوامل متورطة. يُحافَظ على البنية الطبيعية لأنسجة العظام من خلال توازن عمليتين متعاكستين في الاتجاه: امتصاص العظم بواسطة الخلايا الناقضة للعظم وتكوين عظم جديد بواسطة الخلايا البانية للعظم. تبدأ عملية إعادة تشكيل أنسجة العظام بانخفاض عدد الخلايا في مناطق العظام غير النشطة. تُشكِّل الخلايا الناقضة للعظم، التي تُعيد امتصاص العظم، فجوات. تُستبدل هذه الخلايا لاحقًا بالخلايا البانية للعظم، التي تملأ الفجوات بعظم جديد (عظمي) وكولاجين وبروتينات مصفوفة أخرى. ثم تحدث عملية تمعدن عظمي تعتمد على الكالسيوم، وبالتالي على فيتامين د. تشمل اضطرابات العظام الأيضية شكلين رئيسيين: لين العظام وهشاشة العظام. في هشاشة العظام، يُلاحَظ فقدان أنسجة العظام (العناصر المصفوفة والمعدنية). في لين العظام، يضعف تمعدن العظم. تم التحقق من اضطرابات العظام في ركود الصفراء المزمن باستخدام خزعة وفحص أنسجة العظام باستخدام تقنيات خاصة.

أظهرت الدراسات أن هشاشة العظام، في معظم الحالات، تُمثل اعتلالات الكبد العظمية. في أمراض الركود الصفراوي المزمنة، لوحظ انخفاض في تكوين عظام جديدة وزيادة في امتصاصها. وقد أُشير إلى أنه في المرحلة المبكرة من الإصابة، أي مرحلة ما قبل التليف، يحدث خلل في عملية تكوين العظام، بينما في تليف الكبد، تزداد عملية امتصاصها. لدى النساء غير المصابات بأمراض الكبد، تزداد عمليات تكوين عظام جديدة وامتصاصها خلال فترة انقطاع الطمث، مع هيمنة هذه الفترة. وقد يلعب هذا دورًا في تلف العظام في تليف الكبد الصفراوي الأولي لدى النساء في سن اليأس.

لم يُحدد سبب هشاشة العظام في أمراض الكبد المزمنة المرتبطة بالركود الصفراوي بشكل قاطع. قد يكون للعديد من العوامل المؤثرة في استقلاب العظام أهمية ممرضة، مثل: فيتامين د، والكالسيتونين، وهرمون الغدة الدرقية، وهرمون النمو، والهرمونات الجنسية. تتأثر حالة العظام لدى مرضى الركود الصفراوي المزمن بعوامل خارجية، مثل محدودية الحركة، وسوء التغذية، وانخفاض كتلة العضلات. تنخفض مستويات فيتامين د بسبب ضعف الامتصاص، وعدم كفاية تناول الطعام، وقلة التعرض لأشعة الشمس. مع ذلك، لا يؤثر علاج فيتامين د على حالة أنسجة العظام. ولا تتأثر عمليات تنشيط فيتامين د في الكبد (إضافة هيدروكسيل 25) والكلى (إضافة هيدروكسيل 1).

أظهرت دراسات حديثة انخفاضًا في تكاثر الخلايا العظمية استجابةً لبلازما مرضى اليرقان؛ حيث أظهر البيليروبين غير المقترن، وليس الأحماض الصفراوية، تأثيرًا مثبطًا. قد تساعد هذه البيانات في تفسير اضطرابات تكوين العظام في حالات الركود الصفراوي المزمن، ولكنها تتطلب مزيدًا من التأكيد.

لا يُوقف العلاج بحمض أورسوديوكسيكوليك فقدان العظام لدى مرضى تليف الكبد الصفراوي الأولي. بعد زراعة الكبد، لا تزداد كثافة العظام إلا بعد مرور سنة إلى خمس سنوات. خلال السنة الأولى، تشيع الكسور التلقائية لدى 35% من مرضى التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي. قد يكون أحد أسباب ارتفاع معدل الكسور استخدام الكورتيكوستيرويدات لتثبيط المناعة. لا تعود مستويات فيتامين د إلى طبيعتها إلا بعد عدة أشهر من الزرع. لذلك، يُنصح بالعلاج التعويضي.

يُعد تحديد مستويات فيتامين د لدى مرضى الركود الصفراوي المزمن أمرًا بالغ الأهمية، إذ يُمكن علاج لين العظام بسهولة، على الرغم من ندرته. عند دراسة نظائر إنزيم الفوسفاتيز القلوي في المصل، بالإضافة إلى نسبة الكبد، قد يرتفع مستوى نسبة الإنزيم في العظام. من المستحيل التنبؤ بتطور التغيرات العظمية من خلال مستوى الكالسيوم والفوسفور في المصل. يكشف التصوير الشعاعي عن تغيرات مميزة لتلين العظام: كسور كاذبة، ومناطق رخوة. يكشف تصوير اليدين بالأشعة السينية عن تخلخل في أنسجة العظام. تكشف خزعة العظام عن كتل عظمية واسعة غير متكلسة تحيط بالعوارض. هناك أسباب عديدة لانخفاض مستويات فيتامين د. لا يقضي مرضى الركود الصفراوي المزمن وقتًا كافيًا في الهواء الطلق تحت أشعة الشمس ويتبعون نظامًا غذائيًا غير كافٍ. قد يتفاقم الإسهال الدهني وسوء الامتصاص بسبب الاستخدام طويل الأمد للكولسترامين.

مظهر آخر من مظاهر أمراض العظام هو اعتلال العظام المؤلم في الكاحلين والمعصمين - وهو من المضاعفات غير المحددة لمرض الكبد المزمن.

اضطراب استقلاب النحاس

يُطرح حوالي 80% من النحاس الممتص عادةً في الصفراء ويُطرح مع البراز. في جميع أشكال ركود الصفراء، وخاصةً في الحالات المزمنة (مثل تليف الكبد الصفراوي الأولي، والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، ورتق القناة الصفراوية)، يتراكم النحاس في الكبد بتركيزات تُشبه داء ويلسون، أو حتى تتجاوزها. في حالات نادرة، قد تُكتشف حلقة قرنية مصطبغة تُشبه حلقة كايزر فلايشر.

تُكتشف رواسب النحاس في الكبد عن طريق الكيمياء النسيجية (صبغة الرودانين)، ويمكن تحديد كميتها عن طريق الخزعة. كما يُكتشف البروتين الرابط للنحاس عن طريق صبغة الأورسين. تؤكد هذه الطرق تشخيص الركود الصفراوي بشكل غير مباشر. لا يبدو أن النحاس المتراكم في الركود الصفراوي سام للكبد. يكشف المجهر الإلكتروني عن النحاس في الليزوزومات كثيفة الإلكترونات، ولكن لا تُلاحظ تغيرات العضيات المرتبطة بالنحاس السيتوبلازمي، وهي سمة مميزة لمرض ويلسون. في الركود الصفراوي، يتراكم النحاس داخل الخلايا الكبدية بشكل غير سام.

تطور قصور الخلايا الكبدية

يتطور قصور الخلايا الكبدية ببطء، وتبقى وظائف الكبد سليمة في حالة الركود الصفراوي لفترة طويلة. يحدث قصور الكبد عندما يستمر اليرقان لمدة تتراوح بين 3 و5 سنوات؛ ويتجلى ذلك في زيادة سريعة في اليرقان، وظهور استسقاء، ووذمة، وانخفاض مستوى الألبومين في المصل. تقل حكة الجلد، ولا يستجيب النزيف للعلاج بفيتامين ك عن طريق الحقن. في المرحلة النهائية، يتطور اعتلال دماغي كبدي.

الأكسدة الميكروسومية للأدوية. لدى مرضى الركود الصفراوي داخل الكبد، يُلاحظ انخفاض في مستويات السيتوكروم بي450 متناسبًا مع شدة الركود الصفراوي.

[ 14 ]، [ 15 ]، [ 16 ]، [ 17 ]، [ 18 ]، [ 19 ]

الأعراض خارج الكبد لركود الصفراء

بالإضافة إلى الأعراض الواضحة كاليرقان والحكة، يصاحب الركود الصفراوي أعراض أخرى أقل وضوحًا، تُدرس بشكل رئيسي في حالات انسداد القناة الصفراوية. قد تحدث مضاعفات خطيرة في حال ضعف المريض (مثل الجفاف، فقدان الدم، العمليات الجراحية، التدخلات الطبية والتشخيصية). يتغير نشاط الجهاز القلبي الوعائي، وتضعف ردود الفعل الوعائية استجابةً لانخفاض ضغط الدم الشرياني (تضيق الأوعية). تزداد حساسية الكلى للآثار الضارة لانخفاض ضغط الدم الشرياني ونقص الأكسجين. تضعف دفاعات الجسم في حالات الإنتان والتئام الجروح. يُصحح زيادة زمن البروثرومبين بإدخال فيتامين ك، ولكن قد يكون خلل الصفائح الدموية سببًا لاضطرابات التخثر. يصبح الغشاء المخاطي في المعدة أكثر عرضة للتقرح. تتنوع أسباب هذه التغيرات. تُعطل الأحماض الصفراوية والبيليروبين عملية الأيض ووظائف الخلايا. تؤثر التغيرات في تركيب دهون المصل على بنية ووظيفة الأغشية. يمكن أن يكون لتسمم الدم الداخلي تأثير ضار. وهكذا، فإن الاضطرابات الأيضية والوظيفية في المرضى الذين يعانون من ركود الصفراء واليرقان الشديد في ظل ظروف معينة (الجراحات، والتلاعبات العلاجية والتشخيصية) يمكن أن تؤدي إلى تطور الفشل الكلوي الحاد، والنزيف، ويصاحبها ضعف التئام الجروح وارتفاع خطر الإصابة بتسمم الدم.

تشمل الأشكال الوراثية النادرة من ركود الصفراء متلازمة سامرسكيل ومتلازمة بايلر.

متلازمة سمرسكيل هي ركود صفراوي عائلي حميد متكرر يتميز بنوبات متكررة من اليرقان الركودي، تبدأ في مرحلة الطفولة المبكرة، ومسار مواتٍ (بدون تطور إلى تليف الكبد).

مرض بايلر (متلازمة) هو ركود صفراوي عائلي تقدمي داخل الكبد يحدث بسبب خلل في الجين الموجود على الكروموسوم الثامن عشر، ويتميز بمسار مميت مع تكوين مبكر لتليف الكبد الصفراوي ونتيجة مميتة.

ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل هو مرض حميد يتطور أثناء الحمل ويتجلى في متلازمة ركود الصفراء.

تعود أسباب هذا المرض إلى زيادة إفراز البروجسترون والإستروجينات وهرمونات المشيمة، بالإضافة إلى ارتفاع مستوى الكوليسترول في الكبد. ومن المحتمل أن يكون الحمل مُهيئًا لظهور عيوب وراثية سابقة في إفراز العصارة الصفراوية. ويتطور ركود الصفراء داخل الكبد أثناء الحمل في الأشهر الأخيرة من الحمل، ويتجلى في اليرقان وحكة الجلد وعلامات مخبرية للركود الصفراوي.

يكشف الفحص النسيجي للكبد عن ركود صفراوي مركزي دون نخر الخلايا الكبدية.

في السنوات الأخيرة، نوقشت متلازمة "تلاشي القنوات الصفراوية". وتشمل هذه المتلازمة أمراضًا تتميز بتقلص القنوات الصفراوية، مثل:

• تليف الكبد الصفراوي الأولي؛
• التهاب القناة الصفراوية المصلب الأولي؛
• التهاب القناة الصفراوية المناعي الذاتي (يتوافق مع تليف الكبد الصفراوي الأولي من حيث المظاهر السريرية والشكلية، لكنه يختلف عنه في غياب الأجسام المضادة للميتوكوندريا)؛
• التهاب القناة الصفراوية المعروف السبب (مع عدوى الفيروس المضخم للخلايا، داء الكريبتوسبوريديوس، على خلفية حالات نقص المناعة، بما في ذلك الإيدز)؛
• التهاب القناة الصفراوية البكتيري المتكرر بسبب عدوى أكياس القناة داخل الكبد (في مرض كارولي)؛
• تضيق خلقي أو نقص تنسج القناة الصفراوية؛
• ركود الصفراء والتليف الكيسي والساركويد.

[ 20 ]، [ 21 ]، [ 22 ]