متلازمة السيروتونين

متلازمة السيروتونين هي حالة حادة، حيث يُسبب فرط السيروتونين فرط تحفيز للجهازين العصبيين المركزي والطرفي. سريريًا، تتميز بمزيج من التغيرات العقلية/السلوكية، وفرط النشاط اللاإرادي، وفرط النشاط العصبي العضلي (الرعشة، وفرط المنعكسات، والارتعاشات الارتعاشية)، والتي يمكن أن تتطور بسرعة إلى ارتفاع الحرارة وفشل أعضاء متعددة. تُعتبر هذه المتلازمة سمية، وليست حساسية، وغالبًا ما تُحفزها الأدوية وتفاعلاتها. [1]

من المهم التمييز بين "سمية السيروتونين" والأسباب الأخرى للهياج والحمى (مثل متلازمة الذهان الخبيثة، والسمية المضادة للكولين، وضربة الشمس). وقد اعتُمدت معايير هنتر، وهي مجموعة قواعد بسيطة ومعتمدة لمجموعات الأعراض لدى المرضى الذين يتلقون عوامل السيروتونين، في الممارسة العملية؛ وبالمقارنة مع معايير ستيرنباخ القديمة، فهي أكثر دقة وحساسية. [2]

تتراوح شدة الحالة بين الخفيفة (الرعشة، وزيادة ردود الفعل، والتعرق، والقلق) والمهددة للحياة (التصلب، وارتفاع درجة الحرارة إلى ما يزيد عن 38.5-40 درجة مئوية، والحماض الأيضي، وانحلال الربيدات). غالبًا ما يؤدي الاكتشاف السريع والتوقف المبكر عن تناول الأدوية المسببة إلى تحسن سريع - ساعات، ونادرًا ما يستغرق يومًا واحدًا. [3]

السيروتونين بحد ذاته ناقل عصبي طبيعي يُنظّم المزاج والنوم والألم وحركة الجهاز الهضمي. تكمن المشكلة في التحفيز المفرط للمستقبلات (وخاصةً 5-HT1A/5-HT2A) بواسطة الأدوية و/أو تركيباتهما، وهذا ما يُشكّل أساس هذه المتلازمة. [4]

لماذا يحدث ذلك: "المحفزات" النموذجية

السيناريوهات الأكثر شيوعًا هي: ١) بدء أو زيادة حادة في جرعة عامل سيروتونين (مثل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين)، ٢) توليفات من عاملين أو أكثر من هذه العوامل، ٣) تثبيط الأيض (مثبطات السيتوكروم بي، مثبطات أكسيداز أحادي الأمين)، ٤) استبدالات خاطئة دون "غسل" الدواء السابق (مثلًا، بعد تناول فلوكستين بفترة زمنية طويلة (T½). نادرًا ما تحدث هذه المتلازمة بسبب جرعات زائدة. [٥]

تشمل الأدوية المُسببة للصداع النصفي مضادات الاكتئاب (مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدريين، والأدوية ثلاثية الحلقات - وخاصةً كلوميبرامين)، ومثبطات أكسيداز أحادي الأمين (فينيلزين، ترانيلسيبرومين، موكلوبميد)، والترامادول، والبيثيدين/ميبيريدين، والميثادون، والفنتانيل، والديكستروميثورفان. وتُعدّ أدوية التريبتان المضادة للصداع النصفي خطيرةً نظريًا عند استخدامها مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين. ومن بين العوامل المضادة للبكتيريا، يبرز لينزوليد (الذي يُثبط أكسيداز أحادي الأمين) والميثيلين الأزرق (مثبط أكسيداز أحادي الأمين قوي وقابل للعكس)؛ وقد تسببا بالفعل في ردود فعل شديدة عند استخدامهما مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدريين. [6]

ليست جميع المواد الأفيونية متساوية الخطورة: فالمواد الأفيونية الشبيهة بالمورفين (المورفين، الكودايين، الأوكسيكودون، البوبرينورفين) ليست مثبطات لاسترجاع السيروتونين، ونادرًا ما تُسبب السمية، بينما يمكن للترامادول، والبيثيدين/الميبيريدين، والميثادون، والفنتانيل، والديكستروميثورفان أن تُعزز انتقال السيروتونين. وهذا مهم لتسكين الألم لدى المرضى الذين يتناولون مضادات الاكتئاب. [7]

تشمل المصادر "الخفية" المكملات الغذائية/الأدوية التي تُصرف دون وصفة طبية (مثل شراب السعال الذي يحتوي على ديكستروميثورفان، ومضادات الهيستامين مثل الكلورفينيرامين/البرومفينيرامين)، بالإضافة إلى الحالات الجراحية التي يُستخدم فيها الميثيلين الأزرق (مثل انخفاض ضغط الدم/ميثيموغلوبينية الدم) أو يُوصف فيها لينزوليد. غالبًا ما يُقلل من شأن المخاطر هنا، لذا يجب مناقشة إرشادات التوافق مع كل مريض يتناول مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين. [8]

كيف تظهر نفسها: "الركائز الثلاث" للأعراض

تتكون الصورة من ثلاثة مجالات. ١) الحالة النفسية/السلوكية: القلق، والانفعال، والأرق، ثم الارتباك والانفعالية؛ وفي الحالات الشديدة - الهذيان. ٢) الحالة الخضرية: التعرق، وفرط الحرارة، وتسارع دقات القلب، وارتفاع ضغط الدم، وتوسع حدقة العين، وفرط إفراز اللعاب، والإسهال. ٣) العلامات العصبية العضلية: الرعشة، وفرط المنعكسات، والارتعاش (المستحث/العفوي، وغالبًا ما يكون في الكاحل)، والتصلب، والارتعاش العضلي. وهذه الأخيرة هي "الدليل" الأهم للطبيب. [٩]

في الحالات الخفيفة، تسود الرعشة والتعرق والقلق والإسهال؛ وفي الحالات المتوسطة، تضاف فرط المنعكسات والارتعاشات المستحثة؛ وفي الحالات الشديدة، تظهر التصلبات والحمى الشديدة والحماض الأيضي وزيادة إنزيم كرياتينين كيناز (CPK) وانحلال الربيدات والفشل الكلوي. يمكن أن يكون تطور الحالة سريعًا (يستغرق ساعات)، خاصةً عند استخدام مثبط أكسيداز أحادي الأمين (MAOI) مع عامل سيروتونين آخر. [10]

تستخدم معايير هانتر وجود مُركّب سيروتونينيّ ومجموعات مُحدّدة من السمات (مثل: الرمع العفويّ؛ أو الرمع المُستحثّ + الهياج/التعرق؛ أو الرعشة + فرط المنعكسات؛ أو ارتفاع الحرارة >38 درجة مئوية + الصلابة + الرمع). يُعدّ هذا "مُرشّحًا" سريريًا؛ وتُعدّ معايير ستيرنباخ أقلّ استخدامًا اليوم. [11]

التفريقات: متلازمة خبيثة للذهان (بداية بطيئة، تصلب ملحوظ بدون ارتجاع، ارتفاع كبير في إنزيم CPK، واستخدام حديث لمضادات الذهان)، سمية مضادات الكولين (جفاف الجلد/الأغشية المخاطية، عدم تعرق)، هذيان/عدوى، ضربة شمس، وأعراض انسحاب. تاريخ الدواء، التعرق، وجود ارتجاع/فرط منعكس، ومعدل التقدم، كلها عوامل مفيدة في التمييز. [12]

التشخيص: ما يجب فعله في الموعد/في غرفة الطوارئ

لا يوجد "اختبار سيروتونين" محدد. التشخيص سريري: تحديد العوامل السيروتونينية ← ملاحظة العلامات المميزة ← استبعاد الحالات المشابهة. هناك حاجة إلى فحوصات أساسية لتقييم شدة الحالة والمضاعفات: تعداد دم كامل/كيمياء الدم، كرياتين فوسفوكيناز (CPK)، إلكتروليتات، تحليل غازات الدم، الكرياتينين، تحليل البول (الميوغلوبينية)، تخطيط كهربية القلب؛ في حالة ارتفاع الحرارة، مخطط تخثر الدم. مسطرة (تصوير مقطعي محوسب/تصوير بالرنين المغناطيسي) - حسب الحاجة. [13]

عند جمع تاريخ الأدوية، اسأل تحديدًا عن المكملات الغذائية والأدوية التي تُصرف دون وصفة طبية (مثل ديكستروميثورفان)، والمضادات الحيوية الحالية (مثل لينزوليد)، والأصباغ/المطهرات (مثل الميثيلين الأزرق)، ومسكنات الألم (مثل الترامادول/الفنتانيل/البيثيدين)، ومضادات القيء، ومضادات السعال. هذا غالبًا ما يوفر عليك ساعات من البحث. [14]

إذا كان المريض يتناول مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) (بما في ذلك الأدوية غير النفسية مثل لينزوليد وأزرق الميثيلين)، فيجب توخي أقصى درجات الحذر: فالجمع مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورإبينفرين/مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات/التريبتانات يُسبب أشد درجات السمية. لا تُجمع هذه الأدوية أثناء التدخلات المخطط لها؛ وفي حالات الطوارئ، يُقيّم الخطر ويُضمن المتابعة. [15]

تتضح العلاقة الزمنية: بالنسبة لمعظم العوامل السيروتونينية، تظهر الأعراض في غضون ساعات إلى أيام من تغيير العلاج؛ أما بعد تناول الفلوكسيتين (T½ طويل)، فقد تظهر المشاكل بعد أسابيع. يساعد هذا في التمييز بين المتلازمة والآثار الجانبية المزمنة. [16]

العلاج: تكتيكات خطوة بخطوة (ما يجب فعله فورًا وما يجب فعله بعد ذلك)

الخطوة الأولى: التوقف فورًا عن تناول جميع الأدوية السيروتونينية والبدء بالعلاج الداعم. في الحالات الخفيفة إلى المتوسطة، يكفي هذا العلاج: المراقبة، والترطيب الوريدي، والتحكم في درجة حرارة الجسم (التبريد الخارجي)، والأكسجين عند الحاجة. الحمى في متلازمة SS ناتجة عن فرط نشاط العضلات، لذا فإن الباراسيتامول لا يُجدي نفعًا؛ والأهم هو تخفيف التهيج الحركي. [17]

الخطوة الثانية - البنزوديازيبينات (ديازيبام/لورازيبام/ميدازولام) للسيطرة على القلق والرعشة والاستنساخ و"العاصفة" اللاإرادية. تُعد هذه الأدوية الخيار الأول في معظم الحالات؛ كما أنها تُقلل من الحمل الأيضي وخطر انحلال الربيدات. لم يُثبت تفوق أي بنزوديازيبين محدد على آخر؛ ويعتمد الاختيار على السياق. [18]

الخطوة الثالثة - سيبروهيبتادين (مضاد لمستقبلات 5-HT2A/1A) كترياق للحالات المتوسطة إلى الشديدة: الجرعة النموذجية هي 12 ملغ جرعة تحميل، ثم 2 ملغ كل ساعتين حتى تظهر استجابة سريرية (غالبًا ما يتراوح إجمالي الجرعة بين 16 و24 ملغ في الساعات الأولى)، ثم 8 ملغ كل 6 ساعات جرعة صيانة؛ وتصل الجرعات اليومية في المنشورات إلى 32 ملغ. يُؤخذ الدواء عن طريق الفم/عبر أنبوب (لا يوجد شكل حقن). تعتمد الأدلة على الملاحظات والدراسات المتسلسلة، ولكن الفائدة السريرية مؤكدة مرارًا وتكرارًا. [19]

الخطوة الرابعة - ارتفاع الحرارة الشديد: العناية المركزة، التنبيب، وإرخاء العضلات باستخدام عوامل غير مزيلة للاستقطاب (لإيقاف إنتاج الحرارة العضلية)، التبريد الخارجي المكثف، علاج المضاعفات (الحماض، انحلال الربيدات). تُستخدم عوامل قصيرة المفعول (نيتروبروسيد، نيتروجليسرين، إسمولول) للتحكم في ضغط الدم/معدل ضربات القلب؛ ولا يُنصح باستخدام حاصرات بيتا طويلة المفعول (مثل بروبرانولول) نظرًا لخطر الانهيار. [20]

ما لا ينبغي فعله (الأخطاء الشائعة)

لا تنتظر حتى يزول الألم، واستمر في تناول الدواء السيروتونيني "احتياطًا" - توقف عنه فورًا. هذه القاعدة صارمة بشكل خاص عند استخدامه مع مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAO) (بما في ذلك لينزوليد وأزرق الميثيلين). [21]

لا تُعالَج ارتفاع الحرارة بخافضات الحرارة وحدها، لأن مصدر الحرارة عضلي. تُساعد المهدئات، والتبريد، وفي الحالات الشديدة، الشلل والتهوية الميكانيكية. قد يؤدي عدم اتخاذ إجراءات استباقية إلى تفاقم انحلال الربيدات والفشل الكلوي. [22]

لا تُوصف حاصرات بيتا طويلة الأمد أو مضادات الذهان ذات حاصرات ألفا القوية للتحكم الذاتي: فهذا يُضعف تنظيم الحرارة وقد يُسبب الانهيار. في حالة الهياج، استخدم البنزوديازيبينات؛ وإذا لزم الأمر، استخدم السيبروهيبتادين كترياق. [23]

لا تنسَ المصادر "الخفية": شراب السعال الذي يحتوي على ديكستروميثورفان، و"الأشياء الصغيرة" مثل الكلورفينيرامين في أدوية البرد، والفنتانيل/الترامادول لتسكين الألم، والميثيلين الأزرق في غرفة العمليات. هذه المواد سبب شائع للانتكاسات. [24]

الوقاية والتركيبات الآمنة

إذا احتاج مريض يتناول أدويةً سيروتونينيةً إلى مضاد حيوي ذي نشاط أكسيداز أحادي الأمين (MAO) (لينيزوليد)، يُختار بديلٌ له كلما أمكن. في حال الضرورة القصوى، تُوقَف الأدوية السيروتونينية مؤقتًا مع متابعة المريض داخل المستشفى (يتم الاتفاق على الخطة مع الطبيب النفسي/طبيب الأعصاب المعالج). وينطبق الأمر نفسه على استخدام الميثيلين الأزرق (على سبيل المثال، لعلاج ميثيموغلوبينية الدم). [25]

عند اختيار مسكن للألم، يُتجنب استخدام الترامادول/البيثيدين/الميثادون/الفنتانيل لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية/مثبطات استرداد السيروتونين والنورأدرينالين/مثبطات أكسيداز أحادي الأمين؛ ويُفضل استخدام المورفين والأوكسيكودون والكودايين والبوبرينورفين (لأن خطر تسمم السيروتونين لديهم ضئيل). هذا التحذير مهم في فترة ما بعد الجراحة وفي الرعاية التلطيفية. [26]

درّب المرضى والزملاء على فحص الأدوية المتاحة دون وصفة طبية (وخاصةً أدوية البرد والسعال) بحثًا عن ديكستروميثورفان ومضادات الهيستامين "الخفية". قاعدة بسيطة "اسأل الصيدلي/الطبيب" تُقلل من عدد النوبات. [27]

عند التبديل بين مضادات الاكتئاب، لاحظ فترة "التخلص" (خاصةً بعد تناول الفلوكسيتين ذي عمر النصف الطويل) ولا تتسرع في زيادة الجرعة في الأسابيع الأولى. هذا إجراء وقائي أساسي. [28]

الحالات الخاصة: الأطفال، الحمل، كبار السن، الأدوية طويلة المفعول

لدى الأطفال والمراهقين، تكون هذه المتلازمة أقل شيوعًا، ولكنها تتبع أيضًا قوانين هنتر؛ وتشمل أسبابها الجرعات الزائدة، والأدوية المركبة مع مضادات السعال، وفي حالات أقل شيوعًا، الأدوية المركبة مع مضادات الاكتئاب. وتتشابه أساليب العلاج: الانسحاب، والعلاج الداعم، والبنزوديازيبينات، والسيبروهيبتادين فمويًا. [29]

بالنسبة للنساء الحوامل والمرضعات، إذا كان العلاج بالمضادات الحيوية ضروريًا، فيجب تجنب لينزوليد، وموازنة مخاطر وفوائد التركيبات السيروتونينية بعناية؛ ويجب اختيار المواد الأفيونية غير السيروتونينية لتسكين الألم. استشارة طبيب التوليد، وأخصائي الأمراض المعدية، والطبيب النفسي إلزامية. [30]

كبار السن أكثر عرضة لخطر الإفراط في تناول الأدوية والتفاعلات الدوائية (بما في ذلك التفاعلات غير الواضحة - مضادات الاكتئاب + المواد الأفيونية + مضادات السعال). وتُعدّ الجرعات الأولية المنخفضة، "خطوة بخطوة"، والمراجعة الدورية للأدوية أفضل وسيلة للوقاية. [31]

مع الأدوية طويلة المفعول (الفلوكستين)، قد تستمر الأعراض لفترة أطول؛ وتطول فترة المراقبة ويتم تأجيل إعادة إعطاء العوامل السيروتونينية حتى تختفي الأعراض تمامًا ويتم الوصول إلى فترة غسيل آمنة. [32]