ريسفيراترول ضد الزهايمر: ما تُظهره التجارب السريرية حقًا

نشرت مجلة "نوترينتس" مراجعةً للبيانات السريرية حول ريسفيراترول ، وهو بوليفينول مستخلص من العنب والنبيذ الأحمر، في مرض الزهايمر. وتُظهر النتائج تفاؤلاً حذراً: ففي دراسات عشوائية صغيرة، غيّرت جرعات عالية من ريسفيراترول بعض مؤشرات المرض وعززت النشاط اليومي، ولكن لا يوجد دليل واضح على تحسن الذاكرة حتى الآن. وتتمثل العقبة الرئيسية في انخفاض التوافر الحيوي للجزيء (حيث يتحلل بسرعة ويُطرح من الجسم)، ولذلك اضطرت العيادة إلى إعطاء غرامات منه يومياً. ويقترح العلماء حل هذه المشكلة من خلال أساليب جديدة للتوصيل (مثل الجسيمات النانوية، و"الحقن من الأنف إلى الدماغ"، وغيرها).

خلفية

• سياق مرض الزهايمر: حتى مع ظهور الأجسام المضادة لبروتين بيتا أميلويد، لا يزال لدينا عدد قليل من العوامل القادرة على إبطاء تدهور الذاكرة والوظائف بشكل ملحوظ في بيئة مقبولة على نطاق واسع. نبحث عن علاجات إضافية آمنة ومتعددة الأهداف للعلاج التقليدي - أدوية تُخفف الالتهاب العصبي، وتُحسّن تصفية بروتين بيتا أميلويد، وتُؤثر في عملية الأيض العصبي في آن واحد.
• لماذا الريسفيراترول؟ إنه بوليفينول مستخلص من العنب/النبيذ الأحمر، وله تاريخ سريري غني: يُنشّط SIRT1/AMPK، ويُعزز الالتهام الذاتي ومعالجة البروتين، ويُحوّل توازن Aβ نحو الاستخدام، ويُقلّل التهاب الخلايا الدبقية الصغيرة (NF-κB/STAT)، ويُؤثّر على فسفرة تاو. أي أنه يُصيب عدة عُقد مرضية في آنٍ واحد - وهي خاصية نادرة في "الجزيئات الصغيرة".
• العائق الرئيسي هو الحركية الدوائية. يُمتص الريسفيراترول بشكل ضعيف ويرتبط بسرعة (غلوكورونيدات/كبريتات)، لذا كان من الضروري في العيادات استخدام جرعات عالية (بالغرامات الإجمالية يوميًا) للحصول على أثر في السائل النخاعي والدماغ. ومن هنا جاء الاهتمام بالأشكال النانوية، والبلورات المشتركة، والتوصيل الأنفي "من الأنف إلى الدماغ"، والجزيئات الأولية، والتركيبات مع مُحسِّنات الامتصاص.
• ما أظهرته التجارب السريرية بالفعل. أفادت دراسات عشوائية محكومة صغيرة أُجريت على مرضى الربو بما يلي:
  • التغيرات في المؤشرات الحيوية (على سبيل المثال مسارات Aβ40 في البلازما/CSF، ميتالوبروتيناز المصفوفة، والعلامات الالتهابية)،
  • دعم متواضع للأنشطة اليومية (ADL)،
  • ولكن دون تحسن مستدام في الذاكرة على المقاييس الإدراكية القياسية.
    يُعدّ ملف السلامة مقبولًا بشكل عام، ولكن الآثار الجانبية المعدية المعوية وفقدان الوزن شائعة عند الجرعات العالية.
• لماذا لا تزال المراجعات ضرورية ؟ تختلف الدراسات من حيث الجرعات والمدد والتركيبات ونقاط النهاية؛ وغالبًا ما تتفاوت التحليلات التلوية. يساعدنا تنظيم البيانات السريرية على فهم أين تكون الإشارة الأكثر منطقية (الجرعات، والمدد ≥6-12 شهرًا، والمراحل المبكرة، والجمع مع تحسين التوصيل) والخطوة التالية في تصميم التجربة.
• حدود التطبيق اليوم. ريسفيراترول ليس دواءً لعلاج الخرف، بل هو حاليًا مرشح للعلاج التكميلي، مع تأثيراته على المؤشرات الحيوية وإشاراته السريرية محدودة. يُشكل التطبيب الذاتي بالمكملات الغذائية خطرًا نظرًا لعدم تحديد الجرعات ونقاءها؛ لذا، يجب مناقشة أي مكملات غذائية مع الطبيب (للتفاعلات الدوائية والأمراض المصاحبة).

ماذا وجدوا بالضبط؟

• في تحليل تلوي لخمس تجارب سريرية (عددها 271) أُجريت على مرضى الزهايمر، حسّن الريسفيراترول من مقياس أنشطة الحياة اليومية (ADAS-ADL) وزاد مستويات بروتين بيتا 40 في البلازما والسائل الدماغي الشوكي، وهو تأثير يُفسر على أنه تحول محتمل في استقلاب الأميلويد. مع ذلك، لم يتغير مقياس الإدراك الإجمالي (MMSE) وبروتين بيتا 42 وحجم الدماغ في التصوير بالرنين المغناطيسي بشكل ملحوظ؛ ولم يختلف ملف السلامة عن الدواء الوهمي.
• في دراسةٍ عشوائيةٍ مُحكَمةٍ بارزةٍ من المرحلة الثانية (جورج تاون، 119 شخصًا، 52 أسبوعًا؛ بجرعةٍ تصل إلى 2 غرام/يوم)، اخترق الدواء الجهاز العصبي المركزي، وغَيَّر مسار بروتين بيتا 40 (انخفض مع الدواء الوهمي أكثر من مع ريسفيراترول)، وصاحبه انخفاضٌ أكبر في حجم الدماغ - فسَّره الباحثون على أنه إزالةٌ محتملةٌ للوذمة الالتهابية العصبية، وليس "انكماشًا" في الخلايا العصبية. تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والإسهال وفقدان الوزن. ولم يُلاحظ أيُّ تحسنٍ واضحٍ في الذاكرة.
• أظهر التحليل اللاحق للمشروع نفسه انخفاضًا في مستوى MMP-9 في السائل النخاعي وتغيرات في المؤشرات المناعية، وهو ما يتوافق مع التأثير المضاد للالتهابات للريسفيراترول وتنشيط SIRT1. سريريًا، هناك إشارة إلى انخفاض طفيف في الأداء اليومي وMMSE (القوة الإحصائية محدودة).

كيف "يعمل" وفقًا للبيانات الحديثة

الريسفيراترول جزيء متعدد الأهداف. في النماذج البشرية والمواد الحيوية، له وظيفة:

• يثبط التهاب الخلايا الدبقية الصغيرة (TLR4/NF-κB/STAT)،
• يغير توازن الأميلويد: فهو لا "يقطع" إنتاجه بقدر ما يعزز الاستخدام داخل الخلايا والالتهام الذاتي (بما في ذلك من خلال الرابط TyrRS → PARP1 → SIRT1)،
• يؤثر على تاو (عبر PP2A/GSK-3β)،
• يؤثر على مسارات PI3K/Akt وWnt وSIRT1، مما يدعم بقاء الخلايا العصبية وتكوينها. ولكن - ملاحظة مهمة - هذه الآليات أكثر وضوحًا في المختبر وفي الحيوانات منها في التأثيرات السريرية الكبيرة لدى البشر.

المشكلة الرئيسية هي "إلقاء" الجزيء إلى الدماغ

يُمتص الريسفيراترول بشكل ضعيف ويُستقلب بسرعة، لذا اضطرت الدراسات إلى استخدام جرعات بالغرام (على سبيل المثال، غرام واحد مرتين يوميًا يُعادل تقريبًا آلاف زجاجات النبيذ، بالطبع، وهو حساب نظري بحت). تناقش المراجعة طرقًا للتغلب على هذه المشكلة: التركيبات النانوية، والسيكلوديكسترينات، والتوصيل الأنفي "من الأنف إلى الدماغ"، والمركبات الهجينة مع جزيئات أخرى. يمكن أن يُقلل هذا الجرعات ويزيد من فرص تحقيق فائدة سريرية.

ماذا يعني هذا بالنسبة للمريض وأسرته؟

• ليس ريسفيراترول دواءً لعلاج الخرف. حتى الآن، أظهر ريسفيراترول تغيرات في المؤشرات الحيوية وتأثيرات وظيفية متواضعة في عينات صغيرة، دون تحسن مستمر في الذاكرة. هناك حاجة إلى تجارب واسعة النطاق ومصممة جيدًا باستخدام أساليب توصيل حديثة.
• السلامة مقبولة عمومًا، لكن الجرعات العالية تُسبب آثارًا جانبية معوية وفقدانًا للوزن. التطبيب الذاتي بالمكملات الغذائية "المتوفرة عبر الإنترنت" فكرة سيئة: تركيب وجرعة المكملات الغذائية غير مُوَحَّدَة. ناقش أي مكملات غذائية مع طبيبك.
• إذا تأكد ذلك، فإن التطبيق المنطقي هو إضافة العلاج الأساسي في المراحل المبكرة، مع التركيز على المؤشرات الحيوية (السائل الدماغي الشوكي/بلازما بيتا أميلويد، الالتهاب) ومدى تحمل الجسم. بالتوازي مع ذلك، تُبذل محاولات لتطوير ريسفيراترول نفسه - من مشتقاته إلى تركيبات (ريسفيراترول + كركمين + كيرسيتين، إلخ).

لماذا لا تدور القصة حول "تناول كأس من النبيذ الأحمر"

الجرعات المستخدمة في التجارب السريرية أعلى بكثير مما يمكن الحصول عليه من الطعام/النبيذ. وفي تفسير شائع، أشار الباحثون إلى أن الجرعة اليومية في التجربة العشوائية المُحكومة تُعادل محتويات حوالي 1000 زجاجة من النبيذ الأحمر - وهو تشبيه يُبرز الفجوة بين "الجرعة الغذائية" و"الجرعة الطبية". لا تُحاول علاج نفسك بالنبيذ - فهو ضار وغير مفيد للدماغ.

ماذا بعد؟

يتضمن جدول الأعمال تجارب عشوائية مُحسّنة التوصيل (أشكال أنفية، أنظمة نانوية)، وتصنيفًا دقيقًا للمرضى، وأهدافًا سريرية فعّالة (وليس مجرد مؤشرات). بالإضافة إلى ذلك، العمل على مشتقات الريسفيراترول التي تستفيد من خصائصه "متعددة الأهداف" المفيدة، مع تجنب "مخاطر" الحركية الدوائية.

المصدر: مراجعة الريسفيراترول كعامل علاجي في مرض الزهايمر: أدلة من الدراسات السريرية ( المغذيات ، 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557